Вода для инъекционных препаратов

По ГФ «Вода для инъекций» должна удовлетворять всем требованиям, предъявляемым к воде дистиллированной и быть апирогенной. Пирогенные вещества представляют собой липополисахаридные или липо-полисахаридно-протеиновые комплексы наружных мембран микроорганизмов и могут иметь разные размеры и форму: агрегаты с кальцием или магнием в виде пузырьков диаметром около 0,1 мкм; мицеллы, не проходящие через фильтр, комплексы малых размеров (молекулярные массы соответственно 1000000 и 2000000). Фосфолипидная часть сообщает комплексам отрицательный заряд, поэтому они адсорбируются на положительно заряженных поверхностях фильтрующих перегородок. Введение их в организм в дозе 1 мкг вызывает лихорадку через 30-60 мин, что объясняется стимулированием лейкоцитов к выделению эндогенных пирогенов и повышением синтеза простагландинов. Липополисахариды термостойки и разрушаются только при температуре 250-300°С в течение 1-2 ч.

Получение воды для инъекционных препаратов. Вода для инъекционных растворов получается методом перегонки питьевой или обессоленной воды в специальных аквадистилляторах. Фармакопея США XX разрешает, кроме этого, использовать обратный осмос. Основными узлами аквадистилляторов являются испаритель, конденсатор и сборник. Пирогенные свойства дистиллят приобретает в результате переброса капельной фазы, содержащей пирогенные вещества из испарителя в конденсатор и сборник. При кипении воды в испарителе происходит пузырьковое и поверхностное парообразование. В первом случае в пристенном слое зоны нагревания испарителя при кипении образуются пузырьки пара, которые вырываясь из жидкости, увлекают ее за собой в виде тончайшей пленки и превращаются в мельчайшие капельки. Поверхностное парообразование не дает выброса капель. Поэтому конструктивным решением вопроса повышения качества дистиллята является применение пленочных испарителей. В установках, где это возможно, следует уменьшать толщину кипящего слоя. Целесообразно регулировать обогрев, обеспечить равномерное кипение и оптимальную скорость парообразования. Неравномерный и интенсивный нагрев ведет к бурному кипению и перебросу капельной фазы. Удаление из воды солей, ПАВ и других соединений также уменьшает пенообразование и, следовательно, выделение капель воды в паровую фазу. Кроме того, снижается образование накипи и увеличивается срок службы дистиллятора. Очистка воды способствует удалению многих микроорганизмов и пирогенных веществ.

Подготовка воды включает осаждение кальция и магния гидрокарбонатов с помощью кальция гидро-ксида и осаждение кальция и магния сульфатов и хлоридов - натрия карбонатом. Для коагуляции коллоидных примесей используют алюминия сульфат или квасцы алюмокалиевые. Эти соединения связывают и аммиак. Многие органические вещества и микроорганизмы разрушаются обработкой калия перманга-натом в концентрации 25 мг на I л воды (см. том 1). Наиболее полное удаление примесей в воде достигается с помощью ионного обмена катионитами КУ-1, КУ-2, КУ-23 и анионитами ЭДЭ-ЮП, АВ-171.

В аквадистилляторах предусматривается удаление капельной фазы разными способами. Так, например, в верхней части испарителя и в месте его соединения с паропроводом укрепляются отбойники (брызгоулав-ливатели), которые меняют направление движения капель и они, ударяясь о влажную поверхность отбойников, стекают вниз. На пути от испарителя в конденсатор многократно меняется направление, скорость движения и давление пара в результате его перехода из цилиндрической части малого диаметра в емкость большого диаметра. Капли воды теряют скорость и при этом выводятся из парового потока. Большое внимание уделяется созданию достаточной высоты парового пространства, чтобы основная масса капель, не преодолев большого расстояния, укрупнялась и оседала в Испарителе. Эффективно отделение капельной фазы в центробежном поле в дистилляторах «Финн-аква». С этой целью с помощью специальных направляющих создается спиралеобразное вращательное движение потока пара с большой скоростью. Возникающая центробежная сила прижимает капли к влажным стенкам аппарата и они стекают в нижнюю часть испарителя. В термокомпрессионных установках испарение производится внутри тонких обогреваемых трубок. Капли, продвигаясь вверх, соприкасаются с нагретой стенкой трубок и испаряются. В дистилляторах «Вапоникс» США эффективно сочетается несколько способов: резкое изменение скорости потока пара, его фильтрование через специальный фильтр с диаметром отверстий 40 мкм и отделение капель в центробежном поле. В трехступенчатом горизонтальном дистилляторе Мариупольского завода технологического оборудования сочетается большая высота парового пространства и прохождение пара через слой проточной воды апирогенной в барботажной ситчатой тарелке.

Рис. 13.11. Принцип работы трехступенчатого горизонтального аквадистиллятора.

Объяснение в тексте.

Традиционные конструкции конденсаторов-холодильников имеют существенные недостатки, так как в них происходит смешивание и растворение газов и летучих компонентов, выделяющихся из воды при перегонке, и в зоне охлаждения конденсата возможно размножение микроорганизмов. Для устранения этих недостатков в конденсаторах новой конструкции пар подается не сверху, а снизу, при этом он конденсируется в нижней части, а газы и другие примеси поднимаются в верхнюю часть и удаляются. В этих конденсаторах дистиллят охлаждается до температуры 80-95°С, что предотвращает рост микроорганизмов.

Наиболее часто в промышленном производстве применяют аквадистилляторы - многоступенчатые; они имеют три и более корпусов, расположенных вертикально или горизонтально (рис. 13.11). Каждый корпус (1) представляет собой испаритель с трубчатым паровым нагревателем (5). Технический греющий пар подается в его верхнюю часть, а отработанный выводится в нижней части в парозапорное устройство линии конденсата технического пара. Внутрь испарителя заливается нагретая в конденсаторе-холодильнике (2) вода деминерализованная до постоянного уровня и нагревается до кипения. Вторичный пар в верхней части каждого корпуса проходит через ситчатую тарелку с постоянным слоем проточной воды апирогенной (4). Барботаж способствует эффективному задерживанию капель из пара. Очищенный пар поступает в нагреватель второго корпуса и нагревает воду, находящуюся в нем, до кипения. Вторичный пар второго корпуса барботирует через слой воды апирогенной в ситчатой тарелке и поступает в нагреватель третьего. Очищенный вторичный пар третьего корпуса поступает в конденсатор-холодильник (2), являющийся общим для всех корпусов. Вторичный пар первого и второго корпусов из соответствующих нагревателей, проходя подпорные шайбы, подается вместе с образовавшимся дистиллятом в конденсатор-холодильник. Дистиллят собирается в сборнике с воздушным фильтром. Восполнение воды в испарителях всех корпусов происходит нагретой водой из конденсатора-холодильника. Для последовательного нагревания воды до кипения в нагревателях корпусов автоматически с помощью подпорных шайб поддерживается соответствующее давление и температура пара. В испарителях первого корпуса - 120-140°С, второго - 110-120°С и третьего- 103-ПО°С. Качество дистиллята хорошее, так как в корпусах достаточная высота парового пространства и предусмотрено эффективное удаление капельной фазы из пара.

Рис. 13.12. Принцип работы термокомпрессионного а кв а дистиллятора.

Объяснение в тексте.

Термокомпрессионный аквадистиллятор отличается тем, что питание аппарата осуществляется водой деминерализованной (рис. 13.12), которая подается в регулятор давления (4) и через регулятор уровня поступает в нижнюю часть конденеаторз-холодильника (1), заполняет его межтрубное пространство, направляется в камеру предварительного нагрева (5), а из нее - в трубки испарителя (6). Здесь предварительно нагретая вода доводится до кипения и образующийся пар откачивается из парового пространства (2) компрессором (3). В камере испарения создается небольшое разрежение 0,88 атм и закипание воды в трубках - при температуре 96°С. Вторичный пар в компрессоре сжимается, его температура повышается до 103-120°С. Как греющий, он проходит в межтрубное пространство испарителя и нагревает воду в трубках до кипения. В межтрубном пространстве образуется конденсат, который направляется в верхнюю часть конденсатора-холодильника, охлаждается и собирается в сборнике дистиллята. Качество воды апирогенной, получаемой в этом аппарате, высокое, так как капельная фаза испаряется на стенках трубок. Нагревание и кипение в трубках испарителя происходит в тонком слое, равномерно и без перебросов. Задерживанию капель из пара способствует также высота парового пространства. Недостатками являются сложность устройства и эксплуатации.

Аквадистиллятор «Финн-аква» (Финляндия) - трехкорпусной (рис. 13.13). Исходная вода деминерализованная подается через регулятор давления (1) в конденсатор-холодильник (2), проходит теплообменники камер предварительного нагрева (3) - III, II и I корпусов, нагревается и поступает в зону испарения (5), в которой размещены системы трубок, обогреваемых изнутри греющим паром. Нагретая вода с помощью распределительного устройства направляется на наружную поверхность обогреваемых трубок в виде пленки, стекает по ним вниз и нагревается до кипения.

Поверхность кипящих пленок воды очень большая, поэтому в испарителе создается интенсивный поток пара, специальными направляющими ему задается спиралеобразное вращательное движение снизу вверх с большой скоростью - 20-60 м/с. Центробежная сила, возникающая при этом, прижимает капли к стенкам и они стекают в нижнюю часть корпуса. Очищенный вторичный пар направляется в камеру предварительного нагрева и трубки нагревателя II корпуса. I корпус обогревается техническим паром, который поступает в камеру предварительного нагрева, затем в трубки испарителя и выводится через парозапорное устройство в линию технического конденсата (4). Избыток питающей воды через трубу (6) из нижней части I и II корпусов подается в испарители, где вода также в виде пленки стекает по наружной поверхности (обогреваемых внутри трубок) по трубе (7) в конденсатор-холодильник в качестве целевого дистиллята. В III корпус питающая вода поступает из нижней части корпуса II. Конденсат внутри трубок III корпуса также передается по трубе (7) в конденсатор-холодильник. Обогрев зоны предварительного нагрева и трубчатых испарителей II и III корпусов осуществляется соответственно вторичным паром I и II корпусов. Вторичный очищенный пар из III корпуса по трубе (8) поступает непосредственно в холодильник и конденсируется. Объединенный конденсат из холодильника проходит специальный теплообменник (9), где поддерживается температура от 80 до 95°С. На выходе из него в дистилляте постоянно замеряется удельная электропроводность и, если вода оказывается недостаточного качества по этому показателю, она тотчас отбрасывается в канализационный слив. Основной поток получаемой воды апирогенной поступает в специальную систему сбора и хранения.

Хранение воды для инъекционных растворов. Наиболее предпочтительным является использование свежеприготовленной воды. При хранении вода поглощает из воздуха углерода диоксид и кислород, может взаимодействовать с материалом емкости, вызывая переход ионов тяжелых металлов и является средой для размножения микроорганизмов.

Рис. 13.13. Принцип работы аквадистиллятора «Финн-аква».

Объяснение в тексте.

Надежное хранение гарантируется в специальных системах из инертного материала, где вода находится при высокой температуре и постоянном движении. Система состоит из двух емкостей с паровой рубашкой и стерилизующим воздушным фильтром и насоса, который перекачивает воду из одной емкости в другую с постоянной скоростью 1-3 м/с. Температура циркулирующей воды поддерживается теплообменниками в пределах 80-95°С. Соединяющие трубы должны иметь наклон 2-3°, чтобы при промывании системы можно было полностью слить воду. Резервуары, трубопроводы и арматуру изготавливают из стойких к химическим воздействиям материалов специальных марок нержавеющей стали, титана или стекла. Максимальный срок хранения воды для инъекций - 24 ч (в асептических условиях).

Оценка качества. Основным показателем качества является апирогенность. По фармакопейной методике она определяется на трех кроликах введением 0,9% изотонического раствора натрия хлорида, приготовленного на испытуемой воде, в ушную вену 10 мл на 1 кг массы. Три раза с интервалом в 1 ч у каждого кролика замеряют температуру. Вода считается апирогенной, если ни у одного из трех кроликов в каждом из трех измерений температура не повышалась более чем на 0,6^й по сравнению с исходной, а в сумме не превышала 1,4°. Относительная чувствительность обнаружения пирогенных веществ составляет 1 - 10 нг/мл.

Недостатки методики: зависимость результатов от индивидуальной чувствительности животного; большее восприятие пирогенной реакции человеком по сравнению с кроликом; высокие затраты на содержание и уход за животными.

Фармакопея США XX (1980 г.) включила наряду с испытанием на кроликах определение пирогенных веществ с помощью реакции гелирования лизата амебоцитов (РГЛА) крови (гемолимфы) подковообразных крабов Limulus polyphemus. В настоящее время установлены такие же свойства лизата амебоцитов краба Tachypleus tridentatis, мечехвостов и омаров. Для проведения реакции получают препарат лизата амебоцитов краба. Их отделяют от плазмы гемолимфы центрифугированием, промывают 3% стерильным апирогенным раствором натрия хлорида и разбавляют водой апирогенной в соотношении 2:1, вызывая лизис. Лизат центрифугируют и получают препарат для анализа, имеющий все компоненты энзимной системы, которая обеспечивает переход свертывающего белка (коагулогена) в гель (коагулин) под действием пирогена. Он стабилен в течение 9 мес при температуре 4°С. Анализ на пирогенность проводят в пробирке, помещая в нее 0,1 мл препарата лизата амебоцитов и 0,1 мл пробы исследуемой воды и инкубируют при температуре 36-38°С в течение 1 ч. Значение рН должно быть 6,0-8,0. Наличие геля проверяется поворотом пробирки на 180° относительно вертикальной рси_т что не должно разрушать его. Обычное время РГЛА 10-15 мин, при пороговой концентрации эндотоксина - 20-25 мин, чувствительность- до 0,05 нг/мл. По стандартным препаратам липополисахаридов проверяют чувствительность лизата и наличие в исследуемом образце ингибиторов РГЛА.

Для непрерывной оценки качества получаемой воды используется измерение удельной электропроводности. Метод недостаточно объективен, так как результат зависит от степени ионизации молекул воды и примесей. Обязательно проверяют значение рН (5,0-6,8), наличие восстанавливающих веществ угольного ангидрида, нитритов, нитратов, хлоридов, сульфатов, кальция и тяжелых металлов. Аммиака допускается не более 0,00002%, сухого остатка - не более 0,001%.