Оценка качества таблеток (бракераж)

К таблеткам, выпускаемым фармацевтической промышленностью, предъявляется ряд требований, изложенных в ГФ XI (табл. 9.3).

 

Таблица 9.3. Оценка качества таблеток

Показатель	Метод контроля	Требования и нормы ГФ XI
Внешний вид таблеток	Таблетки осматривают визуально	Таблетки должны иметь круглую или иную форму, с плоскими или двояковыпуклыми поверхностями, цельными краями. Поверхность должна быть гладкой и однородной, цвет - равномерным, если в частных статьях нет других указаний
Средняя масса и отклонения в массе отдельных таблеток	Взвешивают 20 таблеток с точностью до 0,001 г и полученный результат делят на 20. Взвешивают 20 таблеток порознь и сравнивают их массу со средней массой	Колебания в массе отдельных таблеток допускаются в следующих пределах: ±10% (масса 0,1 г и меньше); ±7% (масса более 0,1г и менее 0,3г); ±5% (масса 0,3г и более). Масса отдельных таблеток, покрытых оболочкой методом наращивания, не должна отличаться от средней массы более чем на ± 15%
Прочность на истирание	Взвешивают 10 таблеток с точностью до 0,001 г и определяют истираемость в барабанном истирателе	Прочность таблеток на истирание должна быть не менее 97%
Распадаемость	Помещают 6 таблеток по одной в каждую трубку прибора «качающаяся корзинка» и определяют время их распадаемости	Время распадаемости таблеток: не покрытых оболочкой - не более 15 мин, покрытых оболочкой - не более 30 мин. Таблетки, растворимые в кишечнике, не должны разрушаться в течение 1 ч в 0,1 н. растворе кислоты хлороводородном, а после промывки водой должны распадаться в 1,5% растворе натрия гидрокарбоната (значение рН 7,5- 8,0) в течение 1 ч
Растворение	Таблетку помешают в прибор «вращающаяся корзинка». Корзинку опускают в среду растворения и приводят ее во вращение. Через 45 мин или время, указанное в частных статьях, определяют и рассчитывают количество вещества, перешедшего в раствор. Для каждой серии определяют растворение 5 таблеток индивидуально и вычисляют среднее значение	Серия считается удовлетворительной при растворении в воде в течение 45 мин (при режиме перемешивания- 100 об/мин) п среднем не менее 75% действующего вещества от его содержания в таблетке, если нет других указании в частных статьях
Точность дозирования лекарственного вещества	Количественное содержание лекарственного вещества в таблетках определяют в навеске растертых таблеток (не менее 20 штук). Количество таблеток, покрытых оболочкой, для испытания указано в частных статьях	Колебания в содержании лекарственных веществ допускаются в следующих пределах: ±15% (содержание до 0,001г); ±10% (содержание от 0,001г до 0,01г); ±7,5% (содержание от 0,01 г до 0,1 г); ±5% (содержание 0,1г и более), если в частных статьях нет других указаний
Однородность дозирования	От испытуемой серии таблеток без оболочки, содержащих 0,005г и менее лекарственного вещества, и таблеток, покрытых оболочкой, с содержанием лекарственного вещества 0,01г и менее отбирают 30 таблеток. В каждой из 10 таблеток в. отдельности определяют содержание лекарственного вещества	Допустимые отклонения в содержании лекарственного вещества - ±15% от среднего содержания, но ни в одной таблетке,не должно превышать 25%. Если у 2 таблеток из 10 отклонения составляют 15%, то определяют содержание лекарственного вещества в каждой из оставшихся 20 таблеток. Ни в одной таблетке отклонения не должны превышать 15%

 

ГФ XI наряду с традиционными требованиями, определяющими качество таблеток (внешний вид, средняя масса и отклонения в массе отдельных таблеток, точность дозирования, распадаемость и др.), предъявляет новые, в том числе соблюдение однородности дозирования лекарственного вещества. Это связано с тем, что высокая биологическая активность многих лекарственных веществ обусловливает применение их в чрезвычайно малых терапевтических дозах (0,005 г и менее). Даже незначительные отклонения в применяемых дозах могут привести к заметному изменению терапевтической эффективности. Поэтому при получении точно дозируемой лекарственной формы важным становится вопрос об однородности (равномерности) распределения действующего вещества в каждой отдельной дозировке -в пределах серии. Введение показателя однородности дозирования является следствием дальнейшего развития фармацевтической науки, направленного на улучшение качества готовых лекарственных средств, повышения терапевтической эффективности и безопасности лекарственных препаратов.

Прочность таблеток. Твердость, ломкость, хрупкость характеризуют качество таблеток. От таблеточной машины до потребителя таблетка проходит сложный путь: производственные процессы контроля, обеспыливание, транспортные операции внутри цеха, покрытие оболочками (для таблеток с покрытиями), фасовочные и упаковочные операции и, наконец, транспортирование, хранение и сбыт. В современных упаковочных машинах все большее применение находят различные вибробункеры, питатели, специальные передающие и транспортные системы, в которых таблетка под действием вибрации, трения и падения может быть повреждена. Возникающие повреждения таблеток приводят к ухудшению товарного вида, частичной потере заданной дозировки. Поэтому таблетки должны обладать достаточной прочностью, чтобы оставаться неповрежденными при механических воздействиях в процессе упаковки, транспортировки и хранения.

В ГФ XI в качестве показателя принята прочность на истирание, определяемая в приборе - барабанном истирателе (фриабиляторе). Он представляет собой цилиндрический барабан из органического стекла, закрытый съемной крышкой, на внутренней поверхности которого расположены лопасти, а в центре втулка с отверстием для установки барабана на вале редуктора. Барабан в приборах 545 Р-АК-8 МНПО «Минмедбиоспецтехоборудование» (рис. 9.27) и фирмы «Эрвека» (ФРГ) имеет 12 лопастей и вращается со скоростью 20 об/мин. При вращении барабана лопасти забирают таблетки так, что они трутся о его стенки и при каждом обороте барабана падают с высоты нескольких сантиметров. Реле времени, которым снабжены приборы, обеспечивает полуавтоматическую их работу. Для определения прочности на истирание 10 таблеток обеспыливают, взвешивают с точностью до 0,001 г и помещают в барабан, прикручивают крышку и поворотом ручки реле времени включают прибор на 5 мин, что соответствует 100 оборотам барабана. По истечении установленного времени автоматически отключается привод и барабан останавливается. Целые и слегка истертые таблетки высылают из барабана, отсеивают пыль и сколы и определяют массу оставшихся после отсева таблеток с точностью до 0,001 г. Геометрическая форма таблеток не должна изменяться в процессе испытания.

Рис. 9.27. Барабанный истиратель.	Рис. 9.28. Прибор модели ТВТ фирмы «Зрвека».

 

Прочность таблеток на истирание в процентах определяют по формуле:

 

П = 100 – (m_нач – m_кон) / m_нач • 100%,

 

где П - прочность таблеток на истирание,%, m_нач - масса таблеток до истирания, кг; m_кон - масса таблеток после истирания, кг.

 

Известны приборы, определяющие прочность таблеток па сжатие, изгиб, удар и др. Наиболее распространены приборы на сжатие таблетки, преимущество которых заключается в простоте укладки таблетки, универсальности, т. е. пригодности для таблеток различного диаметра и формы, относительно малых разрушающих усилиях.

В приборе модели ТВТ фирмы «Эрвека» (рис. 9.28) нагрузка передается на таблетку рычажно-весовым способом, обеспечивающим минимальную погрешность измерений. Прибор работает полуавтоматически. Испытуемую таблетку (1) помещают в специальную вставку (2) на наковальне, регулируемой по высоте, и подводят к конусовидному поршню (3), который оказывает давление на таблетку до ее разрушения. Величина давления, вызвавшая разрушение таблетки, фиксируется на шкале прибора с делениями от 0 до 15 кг. Механическая прочность таблетки рассчитывается по формуле:

 

q_m = P_r / (K_фhd),

 

где q_m - механическая прочность таблетки на радиальное сжатие, мПа; P_r - разрушающее усилие, Н;   K_ф - коэффициент формы; h - высота таблетки, мм; d - диаметр таблетки, мм.

 

Коэффициент формы (К) для плоских таблеток равен 1, для сферических таблеток К_ф < I. Его значение нетрудно определить.

Распадаемость таблеток. Эффективность лечебного действия лекарственных форм, как было установлено многочисленными исследованиями, зависит не только от содержания в них действующих веществ, но и от биологической доступности последних (степени всасывания и периода действия). На биологическую доступность действующих веществ в таблетках оказывает влияние ряд фармацевтических факторов: физико-химические свойства действующих и вспомогательных веществ, количество последних, способ гранулирования, величина давления прессования, применяемые покрытия и др. Вообще сложный многостадийный процесс таблетирования, включающий различные технологические операции, на уровне каждой из них способен изменить скорость и полноту высвобождения действующих веществ из таблеток, а в конечном итоге и их терапевтическую эффективность.

Наиболее полные данные о биологической доступности лекарственных веществ можно получить в опытах in vivo. Однако совершенно ясно, что исследования in vivo не могут быть использованы для массовой оценки качества лекарственных форм. Для подобной оценки необходим надежный тест in vitro, с помощью которого можно было бы судить о доступности лекарственных веществ.

Такими контрольными тестами являются распадаемость и растворение.

Распадаемость в течение времени, не превышающего регламентируемого НТД, является одной из основных характеристик таблеток. В соответствии с требованиями ГФ XI определение распадаемости проводят на приборе «качающаяся корзинка». Такой прибор 545-АК-1 выпускается М.НПО «Минмедбиоспецтехобо-рудование». Прибор (рис. 9.29) устроен и работает следующим образом: на корпусе основания (1) установлены термостат (2) и полая колонка (3). В термостат помещается стеклянный сосуд (5) для жидкости вместимостью I л, внутри которого на тяге (6) подвешивается сборная корзинка с трубками (7) для испытуемых образцов. Корзинке сообщается возвратно-поступательное движение в вертикальной плоскости при помощи кривошипно-шатунного механизма от электропривода (8). Число качаний корзинки состав-тяет 28-32 цикла (двойных ходов) в 1 мин, величина лода корзинки - 55,0±5,0 мм.

Сборная корзинка состоит из двух пластмассовых дисков диаметром 90 мм с шестью концентрически расположенными отверстиями диаметром 24 мм, находящимися на равном расстоянии друг от друга и от центра диска. В отверстия дисков вставлены шесть стеклянных трубок длиной по 77,5±0,025 мм с внутренним диаметром 21,5 мм и толщиной стенок 2 мм. К нижней поверхности нижнего диска прикрепляют проволочную сетку из нержавеющей стали с размером отверстий 2 мм, за исключением случаев, указанных в частных статьях. Корзинка снабжена шестью направляющими пластмассовыми дисками, которые вставляются в стеклянные трубки. Общая масса диска составляет 1,8-2,1 г, диаметр - 20 мм, высота - 10 мм. Применение дисков оговаривается в частных статьях.

 

Рис. 9.29. Устройство прибора «качающаяся корзинка» типа 545-АК-1.

Объяснение в тексте.

 

Термостат представляет собой емкость, в нижней части которой расположен электронагреватель (4). Над нагревателем устанавливается стеклянный сосуд (химический стакан), в котором проводится испытание распадаемости таблеток. Перед началом исследований камеру термостата на ²/₃ заполняют водой дистиллированной. В химический стакан наливают воду дистиллированную (0,1 н. раствор кислоты хлороводородной или раствор натрия гидрокарбоната, имеющий значение рН 7,5-8,0) с температурой 30-°С и включают нагрев. Желаемую температуру - 37±2°С устанавливают и поддерживают постоянной в течение опыта и контролируют контактным термометром (9), помещенным в термостат. При достижении температуры, установленной на контактном термометре, начинают определение распадаемости. Для проведения испытаний отбирают 18 единиц исследуемой лекарственной формы. В каждую трубку сборной корзинки помещают 1 таблетку, что позволяет проводить определение распадаемости 6 таблеток одновременно. Корзинку опускают в стакан, заполненный жидкостью, размещают так, чтобы при движении она не касалась его стенок и включают прибор. За процессом распадаемости наблюдают визуально. Таблетка считается распавшейся, если все частицы разрушившейся таблетки, за исключением остатков пленочного покрытия, прошли через сетку нижнего диска корзинки.

Определение проводят в течение времени, указанного в общей статье «Таблетки» ГФ XI (см. табл. 9.4). Все 6 таблеток должны полностью распасться. Если I или 2 таблетки не распались, испытания повторяют на оставшихся 12 таблетках. Не менее 16 из 18 таблеток должны полностью распасться. Испытание таблеток, растворимых в кишечнике, проводят в течение 1 ч в 0,1 н. растворе кислоты хлороводородной, затем корзинку с таблетками извлекают, промывают водой и помещают в сосуд, содержащий раствор натрия гидрокарбоната, имеющего значение рН 7,5-8,0. Таблетки должны выдерживать требования, оговоренные в общей статье «Таблетки», если в частных статьях нет других указаний.

Ряд приборов для определения времени распадаемости предложен фирмой «Эрвека» (ФРГ), в частности, наибольший интерес заслуживает ZT-6, состоящий из собственно прибора для определения времени распадаемости и электронного блока для автоматической регистрации времени распада индивидуально каждой таблетки, помешенной в трубки сборной корзинки. Каждая таблетка, находящаяся в отдельной трубке, прижата сверху грузиком, связанным с контактной системой датчика. После распада грузик опускается, действуя на датчик, который останавливает соответствующий счетчик времени в электронном блоке. Благодаря автоматическому определению времени распадаемости таблетки отпадает необходимость визуального контроля процесса. Это особенно важно при длительности времени испытаний и определении распадаемости таблеток, дающих помутнение дезинтегрирующей жидкости и затрудняющих визуальное наблюдение за процессом.

Скорость растворения действующих веществ. Определение распадаемости таблеток не дает информации о высвобождении лекарственных веществ из распавшейся лекарственной формы и не позволяет сделать заключение об их доступности.

Более надежным контролирующим методом является «тест-растворение». Он проводится в обычной автоматической аппаратуре для определения распадаемости лекарственных форм, но при этом анализируют количество лекарственного вещества (в интервалах времени), диффундирующего из целых или распавшихся таблеток в растворяющую жидкость (вода, 0,1 н. кислота хлороводородная, 0,1 н. раствор натрия гидроксида, буферные растворы, искусственные пищеварительные соки и др.).

Для определения скорости растворения предложены разнообразные приборы. Основной частью их является сосуд, в котором происходит растворение. Он может быть плоско- и круглодонной колбой, специальным сосудом, диализирующей кюветой, пробиркой и др. Объем их разный - от нескольких миллилитров до 20 литров (при исследовании плохо растворимых веществ).

Перемешивание в аппаратах достигается за счет вращения самого сосуда, специальными мешалками (лопастные, цилиндрические) или движением исследуемых образцов в растворяющей жидкости. Последнее достигается размещением образцов в движущейся части аппарата, которая представляет собой или сетчатый цилиндр, так называемую корзинку, или трубку с сетчатым дном, которые совершают вращательное или возвратно-поступательное движение. Скорость перемешивания оказывает существенное влияние на скорость растворения. Поэтому необходим контроль числа оборотов мешалки. Оптимальным считается то число оборотов, при котором достигается самая тесная корреляция in vitro и in vivo.

Скорость растворения лекарственных веществ определяют при температуре 37°С. Это, вероятно, единственный in vivo параметр, который может быть с легкостью воспроизведен в лаборатории. Сосуд для растворения почти во всех аппаратах погружают в водяную баню, где с помощью различных типов термостатирующих устройств избегают изменения температуры н поддерживают ее при 37±1,0°С.

Существенным недостатком, который имеет «тест-растворение», является длительность. Время, необходимое для выполнения определений этого типа, конечно, зависит от растворимости лекарственного вещества и от метода анализа, используемого для количественного определения вещества в растворе. Обычно на определение скорости растворения одной таблетки требуется не более часа. В каждой серии проводят испытания не менее 5 таблеток индивидуально (ВФС 42-1500-85). По фармакопее США XX исследуют 6 таблеток. Если все 6 таблеток имеют величину растворения, соответствующую требованиям, то партия принимается. Если 1 или 2 из 6 образцов не удовлетворяют требованиям, то 6 таблеток дополнительно должны быть проверены па «тест-растворение». Из 12 полученных величин 10 должны удовлетворять требованиям.

Приборы для определения скорости растворения. Используют отечественный прибор «вращающаяся корзинка» 545-АК-7 или прибор фирмы «Эрвека».

Прибор 545-АК-7 (рис. 9.30) устроен и работает следующим образом: на основании (1) установлен термостатированный сосуд (2), в который помещается химический стакан (3) для растворителя (объем до 1 л). Требуемая температура (37±1,0°С) обеспечивается с помощью контактного термометра (4). Основной рабочей частью прибора является цилиндрической формы сетчатая корзинка (5) с определенным диаметром отверстий, в которую помещается испытуемый образец. Вращение корзинки осуществляется от электромотора (6) через ступенчатые шкивы (7) ременной передачей. Привод укреплен на колонке (8), стоящей на основании (1). Привод прибора обеспечивает частоту вращения корзинки в пределах 50, 100, 150 и 200 мин^-1 и поддерживает ее с точностью ±5%. Перед началом работы термостат наполняют водой дистиллированной. Сосуд заполняют водой дистиллированной или другим растворителем, указанным в частных статьях (0,1 н. кислота хлороводородная, 0,1 н. раствор натрия гидроксида, буферные следы с различными значениями рН и др.). Испытуемый образец - таблетку помещают в сухую корзинку, которую опускают в среду растворения так, чтобы расстояние от дна сосуда было 20 ± 2 мм, сосуд закрывают крышкой, затем приводят корзинку во вращение, режим которого обусловлен в частной статье или составляет 100 мин^-1.

Через 45 мин или время, указанное в частных статьях, пипеткой отбирают пробу раствора, который затем фильтруют через фильтр «Владипор» марки МФА-2А-№2 (ТУ6-05-221 -483-79) или «Миллипор» с диаметром пор 0,45 мкм. В фильтрате определяют содержание вещества, перешедшего в раствор. Для каждой серии (из 5 таблеток) рассчитывают количество вещества, перешедшего в раствор (в процентах от содержания в таблетке).

 

Рис. 9.30. Устройство прибора «вращающаяся корзинка» типа 545-АК-7. Объяснение в тексте.	Рис. 9.31. Устройство прибора «вращающаяся корзинка» фирмы «Эрвека». Объяснение в тексте.

 

Прибор фирмы «Эрвека» (рис. 9.31) для определения скорости растворения имеет специальный сосуд (1) для среды растворения. Сосуд сделан из нейтрального стекла, его высота составляет 16 см, внутренний диаметр - 10 см, номинальный объем

1000 мл. Сосуд покрыт крышкой (2), имеющей четыре отверстия: через центральное проходит ось мотора с корзинкой (3), в одно помещают термометр (7), а два других используются для взятия пробы на анализ и восполнения адекватного количества растворяющей среды. Сосуд помещают в термостат (4), снабженный электронагревателем воды (5), мешалкой и контактным термометром (6).

Фирма «Эрвека» выпускает прибор, в котором производится растворение одновременно 6 образцов. Прибор состоит из б колб по 1000 мл для растворения, помещенных в общую водяную баню. Платформа поддерживает 6 корзинок и их моторчики. Общий мотор приводит в движение корзинки (постоянная скорость их вращения обеспечивается тахиметрическим генератором).

Предложены приборы с автоматическим отбором проб для анализа. В этих приборах в определенные интервалы времени пробы среды растворения переносятся в проточную кювету спектрофотометра, где автоматически анализируются и регистрируются, а затем возвращаются в сосуд растворения или переносятся в собирающий сосуд (приемник). В последнем случае в сосуд среды растворения вносится адекватное количество растворителя. Автоматизация позволяет снизить погрешность анализа, повысить производительность исследований и контрольно-аналитических служб предприятий.