Теории действия общих анестетиков

Общей анестезией называют измененное физиологи­ческое состояние, характеризующееся обратимой утратой сознания, полной аналгезией, амнезией и не­которой степенью миорелаксации. Существует большое количество веществ, способных вызвать общую анестезию: инертные газы (ксенон), простые неорганические соединения (закись азота), галоге-нированные углеводороды (галотан), сложные орга­нические соединения (барбитураты). Единая теория действия анестетиков должна объяснять, каким об­разом такие разнообразные по химической структу­ре соединения вызывают достаточно стереотипное состояние общей анестезии. В действительности же анестетики реализуют свое действие скорее всего посредством различных механизмов (теория специ­фичности действия анестетиков). Например, опиои-ды взаимодействуют со стереоспецифическими ре­цепторами, в то время как для ингаляционных анестетиков не характерно точное соотношение между структурой и активностью (опиатные рецеп­торы могут опосредовать некоторые второстепен­ные эффекты ингаляционных анестетиков).

На макроскопическом уровне не существует единственной области мозга, где реализуют свое действие все ингаляционные анестетики. Анесте­тики влияют на ретикулярную активирующую систему, кору больших полушарий головного мозга, клиновидное ядро, обонятельную кору и гиппо-камп. Анестетики также подавляют передачу воз­буждения в спинном мозге, особенно на уровне вставочных нейронов задних рогов, вовлеченных в рецепцию боли. Различные компоненты анесте­зии опосредуются влиянием анестетиков на раз­ные уровни ЦНС. Например, утрата сознания и амнезия обусловлены действием анестетиков на кору больших полушарий, тогда как подавление целенаправленной реакции на боль — влиянием на ствол головного мозга и спинной мозг. В исследо­вании, проведенном на крысах, было установлено, что удаление коры головного мозга не влияет на мощность анестетика!

На микроскопическом уровне общие анестети-ки значительно сильнее подавляют синаптичес-кую передачу возбуждения по сравнению с аксо-нальным транспортом, хотя аксоны малого диаметра также подвержены их влиянию. Анесте­тики вызывают депрессию возбуждения как на пре-, так и на постсинаптическом уровне.

Согласно унитарной гипотезе механизм дей­ствия всех ингаляционных анестетиков на молеку­лярном уровне одинаков. Это положение подтверж­дается наблюдением, из которого следует, что мощность анестетика находится в прямой зависи­мости от его жирорастворимости (правило Мей-ера-Овертона), По этой гипотезе, анестезия возникает благодаря растворению молекул в спе­цифических гидрофобных структурах. Конечно, не все жирорастворимые молекулы являются анес-тетиками (некоторые из таких молекул, наоборот, вызывают судороги), и корреляция между мощно­стью и жирорастворимостыо анестетика носит только приблизительный характер (рис, 7-4).

Бимолекулярный слой фосфолипидов в кле­точных мембранах нейронов имеет в своем составе множество гидрофобных структур. Связываясь с этими структурами, анестетики расширяют фос-фолипидный бимолекулярный слой до критичес­кого объема, после чего функция мембраны пре­терпевает изменения (гипотеза критического объема). Несмотря на очевидную сверхупрощен­ность, эта гипотеза объясняет интересный фено­мен устранения анестезии под действием повы­шенного давления. Когда лабораторных животных подвергали действию повышенного гидростати­ческого давления, они приобретали резистент-ность к анестетикам. Возможно, повышенное дав­ление вытесняет часть молекул с мембраны, увеличивая потребность в анестетике.

Связывание анестетика с мембраной может значительно изменить ее структуру. Две теории (теория текучести и теория разобщения лате­ральной фазы) объясняют действие анестетика влиянием на форму мембраны, одна теория — сни­жением проводимости. То, каким образом измене­ние структуры мембраны вызывает общую анесте­зию, можно объяснить несколькими механизмами. Например, разрушение ионных каналов приводит к нарушению проницаемости мембраны для элект­ролитов. Могут возникать конформационные из­менения гидрофобных белков мембраны. Таким образом, вне зависимости от механизма действия развивается депрессия синаптической передачи. Общие анестетики могут влиять на ионные каналы, функцию вторичных мессенджеров, ре­цепторы нейротрансмиттеров. Например, многие анестетики усиливают опосредованную гамма-аминомасляной кислотой депрессию ЦНС. Более того, агонисты ГАМК-рецепторов углубляют анес­тезию, в то время как антагонисты — устраняют многие эффекты анестетиков. Влияние на функцию Г AMK может быть главным механизмом действия многих анестетиков. Антагонисты N-метил-D-ас-партат-рецепторов (NMDA-рецепторов) способны потенцировать анестезию.