Физико-химические основы взаимодействия лекарственных веществ с рецепторами. Теории рецепции фармакологических веществ. Молекулярные основы фармакодинамики

Большинство эффектов ЛВ формируется в результате их взаимодействия с клеточными участками связывания. Те участки, которые трансформируют это взаимодействие в наблюдаемый эффект, определяются как рецепторы ЛВ (активные рецепторы), а те участки связывания, которые его не опосредуют называют местами потерь или «спящими» рецепторами (например, большинство белков плазмы). Само по себе взаимодействие ЛВ с участками связывания представляет собой обычный физико-химический процесс между лигандом и биомолекулой. Взаимодействие ЛВ с биоструктурами может быть необратимым и обратимым. Необратимым оно будет в случае образования ковалентной связи (образуется парой электронов, распределенной между двумя или большим числом атомов, которые обобществляют эту электронную пару). Если в ковалентной связи участвуют два идентичных атома, распределение обобществленных электронов оказывается симметричным, поскольку они испытывают влияние двух одинаковых ядер. Такая связь называется неполярной, в этом случае центр распределения отрицательного заряда электронов совпадает с центром положительного заряда ядер. Химическая связь, при которой центр распределения отрицательного заряда электронов смещен вдоль оси связи относительно центра положительного заряда ядер, называется полярной ковалентной связью. Ковалентные связи образуются, в частности, фосфорорганическими и некоторыми химиотерапевтическими веществами при взаимодействии с биологическими субстратами. Действие таких веществ необратимо. Большое значение имеет образование координационных связей, имеющих место в живой природе. Характерная особенность образующихся комплексных соединений - это наличие группировок, в которых число связей, образуемых центральными атомами, превышает их формальную высшую валентность. Возникновение координационных связей обусловлено ередачей электронной пары с целиком заполненной орбитали лиганда (донора) на вакантную орбиталь центрального атома (акцептора) и образованием общей связывающей молекулярной орбитали. Следовательно, природа координационной связи не отличается от природы обычной полярной ковалентной связи. Различие состоит лишь в способе описания образования этих связей из составляющих фрагментов. В случае координационной связи электронная пара полностью поставляется одним фрагментом (лигандом), тогда как ковалентная связь формируется из неспаренных валентных электронов каждого фрагмента. В координационных связях живых организмов присутствуют комплексные соединения некоторых металлов, в частности, Fe, Cu, Mg, Mn, Mo, Co, с белками, витаминами и другими веществами, выполняющими специфические функции в обмене веществ. Образованные ЛВ и антидотами стабильные соединения называют хелатными комплексами (например, комплекс унитиола с мышьяком или тетацин -кальция со свинцом). В процессе узнавания и фиксации ЛВ на физиологически важных структурах чаще всего устанавливаются обратимые связи (водородные, ионные, Ван-дер-Ваальсовы и др.). Водородные связи образуются в результате диполь-дипольного взаимодействия. Это особый вид трехцентровой химической связи, в которой центральный атом водорода, соединенный ковалентной связью с электроотрицательным атомом, образует дополнительную связь с атомом, имеющим направленную вдоль линии этой связи неподеленную электронную пару. Немаловажную роль в механизме действия лекарственных препаратов играют ионные связи, в основе которых лежит электростатическое взаимодействие ионов. Между соседними молекулами действуют довольно слабые силы притяжения. Эти силы называют силами Ван-дер-Ваальса. Последние намного слабее электростатических сил, действующих между ионами. Ван-дер-Ваальсовые силы участвуют в гидрофобных взаи-модействиях и имеют отношение к стабилизации конформаций биополимеров и образованию биологических мембран. ЛВ, участвуя в гидрофобных взаимодействиях, изменяет структуру мембран и соответствующие биохимические и биофизические процессы. Взаимодействие ЛВ с рецепторами характеризуется большим сродством и специфичностью. Постулат Эрлиха Corpora non agunt nisi fixata (Лекарства не действуют, пока не свяжутся), вызвавшие столь бурные споры при жизни ученого, сейчас ни у кого не вызывает сомнения. Конечно, есть определенные ЛВ, действующие по другим механизмам, однако эффекты подавляющего большинства из них связаны с физико-химическими взаимодействиями между молекулами лекарственного вещества и специфическими молекулами, их частями или молекулярными комплексами живого организма, т.е. узнающими частями рецепторов. Взаимодействие между молекулами ЛВ и рецепторами следует рассматривать как приспособление их форм и распределение зарядов. Подобные изменения вызывают активацию комплекса лиганда с рецептором и имеют значение в первичной фармакологической реакции. Существуют следующие типы взаимодействия: при сопряжении молекул ЛВ и рецептора происходят изменения их пространственной ориентации, перераспределение электростатических сил и др., в результате чего происходит активация биологической молекулы, что ведет к изменениям в среде, окружающей рецептор (биофаза), и, в конце концов, приводит к эффекту. Понятием "биофаза" пользуются при обозначении биологических субстратов, находящихся в непосредственной близости с рецептором, его своеобразную "окружающую среду", играющую роль буфера между лекарственным агентом и рецептором и в значительной степени определяющую характер стимула, возникающего в нем. В состав рецепторов входит полимерная молекула как носитель биологической специфичности и как конформационно подвижная структура, способная за счет изменения конформации преобразовать молекулярный сигнал в биохимическую реакцию. Как правило, в рецепторных системах физиологически активных веществ можно выделить три части: 1) часть, ответственная за распознавание и связывание низкомолекулярного соединения (лиганда); 2) часть, ответственная за передачу молекулярного сигнала на эффекторную систему; ее называют трансдуктор; 3) часть, ответственная за возникновение биохимических изменений в клетке (фермент, катализирующий образование вторичного посредника, ионный канал), - ее называют эффектор. Выделяют несколько этапов взаимодействия ЛВ с рецепторами от момента введения до фармакологического эффекта: 1 этап. После введения лекарственного вещества в среде, окружающей рецепторы, т.е. в биофазе, создается его определенная концентрация, что зависит как от свойств фармакологического агента (растворимость, полярность, способность к диссоциации, пространственная ориентация и др.) и рецептора (количество, расположение, порог активации и др.), так и от свойств биофазы, от путей введения и избранной лекарственной формы. 2 этап. Собственно взаимодействие молекул ЛВ и рецептора, их взаимоизменение, степень которого зависит от внутренней акивности комплекса ЛВ с рецептором. Этот этап завершается формированием так называемого стимула. 3 этап. Появление стимула является пусковым механизмом в формировании конкретного фармакологического эффекта, который является как бы видимой, внешней стороной стимула. Отношения между стимулом и эффектом могут быть линейными, нелинейными, по закону "все или ничего" и др. Рецепторы обеспечивают передачу сигнала из внешней среды внутрь клетки и его трансформацию в ответную реакцию нужной клетки в нужное время Свойства рецепторов – сродство к лиганду, емкость, активность, специфичность, пластичность. Классификация взаимодействий ЛВ - рецептор В зависимости от того, активируют или блокируют ЛВ рецепторы выделяют три класса ЛВ.  Агонисты ЛВ, вызывающие характерный фармакомиметический ответ при связывании с рецептором и по своему действию сходные с действием с эндогенными медиаторами. Большинство агонистов ЛП присоединяются к связывающему агонистическому участку, стимулируя развитие эффекта. Некоторые агонисты ЛВ могут связываться с аллостерическим участком рецептора, увеличивая способность эндогенного агониста связываться с рецептором и стимулировать его. Примером агонистов могут быть лиганды альфа1-адренорецепторов для лечения ринита (оксиметазолин; фенилэфрин) илилигнады опиатных рецепторов для анальгезии (морфин; меперидин)  Антагонисты ЛВ, ингибирующие действие эндогенных медиаторов благодаря блокированию их связывания с рецепторами. Наиболее изучены антагонисты, которые взаимодействуют с рецепторами вегетативной нервной системы. Большинство антагонистов присоединяются к связывающему участку рецептора и стерически предотвращают связывание эндогенного агониста. Однако антагонисты могут связываться с аллостерическими участками, что также может приводить к вытеснению эндогенного агониста из его связи с рецептором. При связывании молекул антагонистов с рецепторами эндогенные лиганды не могут связаться с рецептором и не могут вызвать физиологический эффект. Многие антагонисты рецепторов представляют собой ЛВ, имеющие важное клиническое значение. К блокаторам ангиотензиновых рецепторов, эффективных для лечения повышенного артериального давления, сердечной недостаточности, хронической почечной недостаточности относятся лозартан; валзартан. Блокаторы бета-адренорецепторов применяют при лечении стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, повышенного артериального давления, профилактике мигрени (пропранолол; атенолол).  Частичные агонисты ЛВ, имеющие более низкую эффективность, чем агонисты, т.е., вызывающие меньший минимальный эффект и при связывании с рецепторами. На уровне вторичной фарм реакции агонисты называются миметиками, антагонистами называются литиками. Аллостерическое регулирование – неконкурентное взаимод-ие ЛВ с рецептором. (1)Отрицательное аллост рег – занятие 1 аллостерич центра-> уменьш сродства L к основному активному центру -> уменьш специфич акт L; (2)Положит аллостер рег – увелич сродства рец к своему медиатору, увелич миметического д-ия. Напр., стероид гормоны, гр бензодиазепина и барбитураты. Кинетика взаимодействия ЛВ - рецептор Используя математическое описание взаимодействия ЛВ с рецепторами, можно графически показать существующие различия в данных взаимодействиях. Обычно в интактных биологических системах постепенное увеличение концентрации ЛВ приводит к уменьшению приращения величины эффекта. В идеальном случае описание зависимости между эффектом и концентрацией ЛВ аналогично описанию ферментативной кинетики и подчиняется закону действия масс: Е=Еmax хC/(C+EC50), где Е-эффект ЛВ, наблюдаемый при его концентрации С;Еmax -максимальный эффект, который может быть вызван ЛВ, а ЕС50- концентрация ЛВ, при которой наблюдается половина (50%) эффекта от максимального. С помощью радиоактивных лигандов можно найти величину сродства ЛВ к рецептору (равновесная константа диссоциации - Кд), согласно уравнению: B=Bmax хC/(C+Кд), где Вmax -общая концентрация рецепторов. Если Кд мала, то сродство ЛВ к рецептору велико, и наоборот. Если откладывать по оси абсцисс логарифм концентрации ЛВ, а по оси ординат величину эффекта ЛВ или процент от величины максимального эффекта, то зависимость эффекта ЛВ и его концентрации имеет вид гиперболы или сигмовидной кривой соответственно. Проведение такого количественного и графического анализа позволяет сравнить действие между различными агонистами и антагонистами. Два агониста могут вызывать одинаковый максимальный эффект, т.е. быть равноэффективными, но отличаться по силе действия; агонист А, вызывающий максимальный эффект в более низкой концентрации, является более сложным ЛВ, по сравнению с агонистом В, который такой же эффект может вызвать только в более высокой концентрации. Антагонист S, действующий по обратимому конкурентному механизму, сдвигает кривую концентрация - эффект вправо. Частичный агонист Р снижает величину максимального эффекта, а антагонист R, действующий по необратимому или неконкурентному механизму сдвигает кривую вправо и уменьшает величину максимального эффекта ЛВ. Величина и продолжительность фармакологического эффекта обратимых антагонистов зависит от их концентрации, а необратимых антагонистов не только от концентрации, но и от времени жизни модифицированных рецепторов. Приведенные кривые концентрация-эффект свидетельствуют о важнейшей роли количества ЛВ в месте его действия для формирования фармакологического ответа организма. Поэтому процессы, определяющие уровень ЛВ в организме. всегда находятся в поле зрения фармаколога и относятся к специальной части фармакологии - фармакокинетике. Теории фармакологической рецепции 1.Теория Кларка. Эффект, вызванный каким-либо лекарственным веществом, пропорционален величине поверхности рецепторов, занятых этим веществом. Максимальный эффект достигается тогда, когда все рецепторы заняты лекарственным веществом. 2.Ариенс. Пытаясь восполнить неувязки теории Кларка, Ариенс выдвинул положение о том, что лекарственное вещество должно обладать двумя независимыми характеристиками, а именно, сродством к рецептору и внутренней или собственной активностью. Для некоторых фармакологических препаратов достаточно только сродства к рецептору, в то время как для других необходимо, чтобы они обладали внутренней активностью. Внутренняя активность, по терминологии Ариенса, является мерой способности такого комплекса вызывать положительную биологическую реакцию. 3.Дальнейшая разработка названных положений имела место в работах Стефансона. Он утверждал, что в ряде случаев активность фармакологических препаратов непропорциональна числу занятых рецепторов. Лекарственные вещества, которые вызывают максимальную для данного органа биологическую реакцию при очень малом числе рецепторов рассматриваются как высокоэффективные. 4.Концепция Пейтона, основным тезисом которой является скорость образования комплекса лекарственное вещество — рецептор. Степень насыщения рецептора лекарственными веществами при этом не имеет существенного значения. На основании своих исследований Пейтон считает, что если лекарственное вещество долго не задерживается на рецепторе, то оно является стимулятором функций, а если фармакологический препарат медленно диссоциирует из комплекса с рецептором, то он — антагонист. 5.В последующих работах Инг высказал предположение, что комплекс лекарственное вещество — рецептор может находиться в активированном переходном состоянии, которое и определяет фармакологическое действие (аллостерическая теория). Такие активированные комплексы, образующиеся в различных реакциях, характеризуются высоким уровнем энергии и, следовательно, недолговечны. Они либо быстро диссоциируют, либо превращаются в комплексы (устойчивые) с небольшим запасом энергии, которые ингибируют рецепторы. 6.Представляет большой интерес наблюдение об активации транспорта Са2+ при взаимодействии агонистов с рецепторами (Hurwitz et al., 1972). Авторы считают, что одной из реакций при взаимодействии агонистов с рецепторами является активация транспортной системы кальция в зависимости от числа занятых рецепторов.