Внутриклеточные рецепторы. Их участие в ответе клетки на лекарственное вещество. Внутриклеточный транспорт лекарственных веществ

Бóльшая часть ЛВ изменяет функционирование эфферентных клеток за счёт связывания со специфическими молекулами, рецепторами, расположенными на поверхности клеточной мембраны. После взаимодействия ЛВ с рецептором изменяется конформация последнего, что служит сигналом для активации целого ряда внутриклеточных молекул (т.н. вторичных мессенджеров), которые влияют на интенсивность различных внутриклеточных процессов. Однако некоторые ЛВ сами могут транспортироваться в клетку и сами непосредственно изменять функции клетки. Так, например, эстрогены, поступая в клеточное ядро, могут взаимодействовать с ДНК, влияя тем самым на интенсивность процессов считывания РНК. С формально-кинетической точки зрения, поступление ЛВ в клетки может описываться дополнительной камерой в фармакокинетической модели. Пути транспорта ЛВ в клетку рассмотрены в разделе Всасывание лекарственных веществ в организме. После поступления ЛВ в клетку наблюдается его распределение по клеточным компартментам. К сожалению, данный процесс практически не изучен. Говоря о внутриклеточном транспорте, придают большое значение Y- и Z-белкам. Данные белки обнаружены в цитоплазме клеток печени, почек, кишечника, миокарда, жировой ткани и поперечно-полосатых мышц. Y-белок, или, как его еще называют, лигандин, имеет молекулярную массу 46000, константу седиментации 3,5.S и, вероятно, состоит из двух субъединиц. Z-белок, в отличие от Y-белка, — кислый белок с молекулярной массой 12000. В то время как во вторичной структуре Y-белка в основном преобладает альфа-спираль, в Z-белок — бета-форма. Эти белки связывают большое количество различных соединений: билирубин, жирные кислоты, тироксин, стероиды, канцерогены, пенициллин, бромсульфталеин, индоциановый зелёный, холецистографические вещества.Дальнейшие исследования в этом направлении показали, что роль лигандина в процессах экскреции лекарственных веществ с жёлчью заключается в их связывании в печёночной клетке и в определении уровня их внутриклеточной аккумуляции. Внутриклеточные (ядерные) рецепторы, регулирующие экспрессию гена Специализированная система передачи сигнальной информации существует для липофильных лигандов, проникающих через клеточные мембраны. Для этих лигандов, включающих стероиды и другие полициклические соединения, обнаружены цитоплазматические, митохондриальные и ядерные рецепторы. В ряде случаев, например, при связывании глюкокортикоидов, происходит изменение локализации рецепторов - перемещение из цитоплазмы в ядро. В ядре активированные стероидом рецепторы стимулируют транскрипцию генов и затем биосинтез белков, которые и ответственны за реализацию биологической активности стероида. Такой механизм действия стероидов обуславливает наличие лаг-периода (~30 мин - несколько часов) развития фармакологического эффекта и его продолжительность в течение часов или дней (время жизни белка). Ядерные рецепторы находятся внутри клетки, и после активации, связываются с регуляторными областями ДНК, модулируя экспрессию гена. Ядерные рецепторы предназначены для опосредования влияния внутриклеточных эндогенных лигандов на экспрессию генов. Некоторые агонисты (ЛВ), связываясь с ядерными рецепторами, стимулируют развитие эффекта. Некоторые ЛВ (агонисты) повышают способность эндогенных лигандов активировать рецепторы (агонисты глюкокортикоидных рецепторов для лечения воспалений: гидрокортизон и дексаметазон; агонисты эстрогенных рецепторов для заместительной гормональной терапии у постменопаузальных женщин: эстрадиола валерат), а другие – действуют аналогично эндогенным агонистам. Антагонисты, связываясь с ядерными рецепторами, не активируют их, но предотвращают транслокацию рецепторов в ядро, их связывание с ДНК и изменение экспрессии генов. При связывании антагонистов с ядерными рецепторами эндогенные лиганды не связываются с рецепторами и не могут изменить экспрессию генов. Многие антагонисты связываются с участком рецептора для эндогенных агонистов и стерически предотвращают связывание агониста. В ряде случаев антагонисты могут связываться с аллостерическим участком рецептора, вызывая вытеснение эндогенного агониста из активного участка рецептора. Антагонисты минералокортикоидных рецепторов применяют для уменьшения отеков при циррозе печени и сердечной недостаточности (спиронолактон [Альдактон®]). Антагонисты эстрогенных рецепторов применяют для профилактики и лечения рака молочной железы (тамоксифен). Следует отметить, что для стероидов присутствует не только внутриклеточные, но и плазмомембранные рецепторы, которые сопряжены с системами образования вторичных посредников, регулирующих процессы фосфорилирования внутриклеточных структур, в том числе и самих цитозольных рецепторов (после этого у них появляется способность проникать в ядро). Таким образом, во всех сигнальных механизмах происходят процессы обратимого фосфорилирования, как универсальный этап регуляции биохимических реакций при участии рецепторов ЛВ. Заканчивая рассмотрение молекулярных механизмов действия ЛВ, подчеркнем, что их изучение важно как для клиницистов для правильного использования существующей номенклатуры ЛВ, так и для поиска ЛВ, взаимодействующих не только с узнающими частями рецепторов, но и с отдельными структурами, обеспечивающими этапы рецепторных механизмов. К последним относятся специфические G-белки, киназы, ионные каналы, фосфатазы или ферменты катализирующие деградацию вторичных посредников.