Морфофункциональные взаимоотношения при патологии

Согласно распространенной точке зрения болезнь начинается с «чисто функциональных» изменений, еще не сопровождающихся морфологическими, которые развиваются только впоследствии и свидетельствуют о том, что патологический процесс уже далеко зашел в своем развитии. Представление о «первичных» функциональных изменениях и вторичных «морфологических», т.е. о несовпадении во времени тех и других, широко распространено еще и сейчас.

Между тем уже однозначно установлено, что никакие, даже самые ничтожные изменения функции не могут произойти без существующих структурных изменений.

Современные исследования все чаще убеждают нас в том, что действие патогенного фактора выражается, прежде всего, в молекулярных (биохимических) изменениях, «пока невидимых» морфологами. Речь при этом идет об уровне мембран и ядерного аппарата клетки как главного внутреннего регулятора ее жизнедеятельности. Далее эти изменения начинают проявляться на следующем, внутриорганоидном уровне, уже доступном морфологу. Нарастая, структурные изменения охватывают органоидный и клеточный уровень.

Следовательно, функциональные изменения идут не впереди морфологических, а рядом с ними. Более того, хотя оба этих вида изменений на самом деле развиваются синхронно, каждая фаза патологического процесса (материал практического занятия) проявляется в виде соответствующих клинико-функциональных признаков не по мере своего развития и завершения, а позже и нередко значительно позже,т.е. когда процесс в целом уже уходит вперед, в следующие фазы и периоды. Например, первые клинические симптомы так называемого истинного цирроза печени часто проявляются лишь в финале заболевания в виде асцита, все еще большой процент неоперабельных опухолей объясняется, главным образом, тем, что больные предъявляют свои первые жалобы только тогда, когда новообразование достигает значительного развития.

Эти примеры свидетельствуют о том, что отставание клинических проявлений болезни от ее действительного хода, их «запоздалость» по сравнению с развертыванием морфологических изменений, представляет собой не случайность, а одну из важнейших общих закономерностей развития патологического процесса. И в связи с этим, как ни парадоксально, клиницист обычно имеет дело не с традиционными «первичными» функциональными изменениями и «вторичными» морфологическими, а, наоборот, со «вторичными» функциональными изменениями.

Общая нозология

Нозологией называют учение о болезни. Патология — это тоже учение о болезни, однако данный термин является более широким, чем «нозология», поскольку патология изучает болезнь со всех сторон, в любых аспектах: анатомическом, патофизиологическом, биохимическом и т.д. Нозология же ставит перед собой несколько целей:

• цели научно обоснованных понятий, используемых в медицине (здоровье, болезнь, патологический процесс, состояние и др.);

• разработка номенклатуры болезней;

• разработка рациональных классификаций болезней;

• формулирование положений общего учения о болезни;

• формулирование теоретических концепций медицины.

Категория «норма» в биологии и медицине — это оптимум функционирования и развития организма или совокупность биохимических, функциональных и морфологических свойств организма, обеспечивающих оптимальную реализацию в данном индивиде видового генотипа.

Определений понятия «здоровье» очень много. Согласно ВОЗ, это состояние полного физического, душевного и социального благополучия организма, допускающего наиболее полноценное его участие в различных видах общественной трудовой деятельности. Однако представляется, что большинство определений можно свести по сути к следующему: здоровье — это нормальное состояние организма.

В медицине понятие «болезнь» обычно применяют в двух значениях. Более «узкий» вариант используют для обозначения конкретного заболевания (пневмонии, гастрита, анемии и др). В этом варианте термин «болезнь» свидетельствует о факте возникновения у конкретного человека определенной болезни, конкретной нозологической формы. Второй вариант понятия «болезнь» используется для обозначения состояния, качественно отличающегося от состояния здоровья, т.е. как своеобразной формы жизнедеятельности организма, особого биологического явления.

Предложено много различных определений термина «болезнь». Они знакомы вам еще со школы: «болезнь — это жизнь, стесненная в своей свободе»; «болезнь — это жизнь при ненормальных условиях»; «болезнь — это стесненная в своей адаптации жизнь».

Сейчас чаще используется следующее определение: болезнь — это нарушение нормальной жизнедеятельности организма, возникающее под влиянием вредных для него факторов внешней среды и характеризующееся ограничением приспособляемости и снижением трудоспособности человека при одновременной активации защитно-компенсаторных механизмов.

Должно быть ясно, что ключевое отличие «нормы» от «патологии» заключается в объеме возможностей организма к адаптации.

Возникновению болезни нередко предшествует состояние предболезни (преморбидное, «ни болезнь, ни здоровье»). Предболезнь — это жизнь организма, имеющего дефект, при котором либо заметно не снижается биологическая или социальная адаптация благодаря мобилизации приспособительных механизмов, либо снижение адаптации проявляется лишь при взаимодействии с отдельными факторами внешней среды, которых можно избежать. Это состояние характеризуется перенапряжением приспособительных — саногенетических — механизмов организма в связи с действием на него повреждающих факторов и/или проявлением (экспрессией) дефектов генетической программы.

Обычно (хотя не всегда) в процессе болезни можно выделить несколько периодов или стадий: латентную, продромальную, выраженной болезни, исходов заболевания.

Стадия латентного развития болезни, или инкубационная, — период скрытого, клинически не манифестирующего ее развития: от момента воздействия патогенного агента до первых признаков болезни. Стадия предвестников (продромы) болезни наблюдается от момента первых ее проявлений до развития типичной клинической картины.

Болезнь отличается от патологической реакции, патологического процесса и патологического состояния.

Патологическая реакция — неадекватный и биологически нецелесообразный ответ организма или его систем на воздействие обычных или чрезвычайных раздражителей. Это либо следствие, либо проявление нарушенной реактивности организма. Они могут носить качественный характер в виде извращенных, парадоксальных ответов на определенное воздействие или неадекватных по интенсивности и продолжительности реакций (аллергическая реакция, неадекватная психоэмоциональная и поведенческая реакция).

Патологический процесс — закономерно возникающая в организме последовательность реакций на повреждающее действие патогенного фактора. Один и тот же патологический процесс может быть вызван различными этиологическими факторами и являться компонентом различных заболеваний, сохраняя при этом свои существенные отличительные черты (воспаление может быть вызвано действием механических, физических, биологических, химических факторов).

Совокупность патологических процессов определяет патогенез заболеваний. Но болезнь не является простой суммой патологических процессов. Крупозная пневмония — это не сумма таких патологических процессов, как воспаление, лихорадка, гипоксия, ацидоз.

Некоторые болезни по существу представляют собой патологический процесс — горная болезнь, декомпрессионная болезнь.

Патологическое состояние — это стойкое отклонение структуры органа (ткани) от нормы, имеющее биологически отрицательное значение для организма; нарушения, мало меняющиеся во времени. Патологические состояния могут быть генетически детерминированы (полидактилия, дефект твердого неба) и могут быть следствием ранее перенесенных заболеваний или патологических процессов: последствия травм — рубцы, утрата конечности, анкилозы; туберкулез позвоночника — горб; рахит — деформация скелета.

Примерами патологических состояний являются также культя (после ампутации конечности), рубцовые изменения тканей после термического ожога, атрофия альвеолярных отростков челюсти в связи с удалением или выпадением зубов и др.

Патологическое состояние может привести к возникновению вторичных более или менее выраженных патологических процессов или болезней. Например, удаление или выпадение зубов вызывает атрофию альвеолярных отростков челюсти и приводит к нарушению пищеварения; стойкое рубцовое сужение пищевода вызывает значительные нарушения пищеварения.

Различают следующие формы течения заболеваний:

1) ациклическое или прямолинейное течение (интенсивное нарастание сдвигов);

2) циклическое, протекающее в несколько стадий (лучевая болезнь, инфекционные заболевания).

Течение болезни может быть типическим и атипическим. Последнее характеризуется отклонением от обычного течения и может проявляться в виде стертой формы (с невыраженной симптоматикой), абортивной (с укороченным течением). Молниеносные формы характеризуются быстро нарастающим и тяжелым течением заболевания.

Рецидив — возобновление или усугубление проявлений болезни после их временного исчезновения, ослабления или приостановки болезненного процесса (ремиссии). Рецидивирующее течение характерно для некоторых инфекционных заболеваний (брюшной и возвратный тиф, бруцеллез, малярия; при таких состояниях, как подагра, ревматизм и др.).

Если к основному заболеванию присоединяется другой патологический процесс или другое заболевание, не обязательные для данной болезни, но возникшие в связи с ним, то говорят об осложнении (корь — воспаление легких).

Обострение — стадия течения хронического заболевания, характеризующаяся усилением имеющихся симптомов или появлением новых.

По продолжительности течения различают острое заболевание (до 2 недель), подострое (от 2 до 6 недель), хроническое (свыше 6–8 недель).

Выздоровление — один из исходов болезни, заключающийся в восстановлении нормальной жизнедеятельности организма после болезни. О выздоровлении судят по морфологическим, функциональным и социальным критериям. Когда нет морфологического и функционального восстановления, то очень важна социальная реабилитация. Следует помнить о том, что выздоровление не является возвратом к исходному состоянию (аппендэктомия). Различают полное и неполное выздоровление. Последнее характеризуется неполным восстановлением нарушенных во время болезни функций, с ограничением приспособительных возможностей организма и трудоспособности.

Смерть — это самый неблагоприятный исход заболевания. Она может быть естественной (в результате старения) и преждевременной, которая бывает насильственной и от заболевания. Кроме того, выделяют смерть мозговую (внезапная гибель головного мозга на фоне всех здоровых органов, поддерживаемых ИВЛ) и соматическую, наступающую в результате необратимого, несовместимого с жизнью поражения какого-либо органа, органов или систем.

Глава 2
ПАТОФИЗИОЛОГИЯ КЛЕТКИ

При возникновении повреждений в организме формируются общие и местные реакции. К числу общих реакций организма относятся стресс, шок, кома, боль, лихорадка, активация протеолитических систем. Местные же проявления повреждения связаны с повреждением клетки и ее структур.

Первая научная теория о роли клеточных нарушений в патологии организма была сформулирована немецким патологом Рудольфом Вирховым, который главным в любой болезни человека считал повреждение клеток соответствующих органов.

Действительно, клетка является элементарной частицей живых систем любого уровня, но и сама представляет саморегулирующуюся систему. Вот почему повреждение клетки или группы клеток, нарушая естественную их интеграцию и кооперацию в органе и организме, служит материальной основой развивающейся патологии.

Однако, хотя роль клеточных повреждений является, по сути, базой любого забо­левания, все же мы рассматриваем болезнь как страдание целостного организма, поскольку с закономерной неизбежностью в патологию вовлекается весь организм, как единое целое.

Основные внешние и внутренние
причины повреждения клетки

К числу внешних этиологических факторов клеточных повреждений относятся следующие:

• физические факторы (механическое, термическое, лучевое и др.);

• химические факторы (соли тяжелых металлов, токсины, яды, канцерогены, пес­тициды, некоторые лекарственные препараты, ферменты (трипсин);

• биологические факторы. Это патогенные микроорганизмы и вирусы, внутриклеточные паразиты, насекомые, растения и продукты их жизнедеятельности, ан­титела;

• чрезмерно высокая или слишком низкая функциональная нагрузка.

Внутренними этиологическими факторами повреждения клеток выступают: мутации на уровне генов или хромосом, обычно проявляющиеся в процессе считывания и трансляции информации; старение клетки.

Подчеркнем, что патогенные факторы чаще всего действуют на клетки организма не изолированно, а сочетанно.

В первую очередь при повреждении клетки страдают ее специализированные функции: генерация потенциалов действия — в нервных клетках; сокращение — в мышечных; выделение различных веществ — в секреторных; образование дочерних клеток — в клетках красного костного мозга. При этом клетка перестает «работать на организм» сохраняя неспецифические функции, обеспечивающие ее собственную жизнедеятельность и самовоспроизведение.

Основные патогенетические механизмы повреждения клетки

Механизмы клеточных повреждений при действии различных этиологических факторов тесно взаимосвязаны. Любой причинный фактор обусловливает, как правило, несколько механизмов повреждения. Вот почему изолированное выделение отдельных патоге­нетических механизмов оправдано лишь с точки зрения удобства их рассмотрения и понимания.

Тем не менее принято выделять следующие механизмы повреждений: кальциевые механизмы повреждения клетки; мембранные; ацидотические; нуклеиновые; протеиновые; связанные с нарушением в системе вторичных клеточных посредников.

Все эти варианты клеточных повреждений могут проявляться в острой форме как результат однократных мощных патогенных воздействий или хронических, связанных с многократными малоинтенсивными патогенными влияниями.

Сущность кальциевого повреждения клетки

В норме внутри клетки концентрация Са2+ (ионизированного) составляет 2´10-7 моль/л, а вне ее — приблизительно в 5 000 раз больше. Причем концентрация Са2+ в митохондриальном пуле клетки в 500 раз выше, чем в цитоплазме, что свидетельствует о существовании механизмов внутриклеточной регуляции его содержания.

Избыточная концентрация кальция в клетке может быть обусловлена двумя факторами: увеличением поступления и/или нарушением работы кальциевых насосов, выталкивающих его наружу. Увеличенный приток кальция в клетку может происходить как через поврежденную, так и через неповрежденную мембрану. Причем при обширном повреждении мембраны концентрация Са2+ внутри клетки быстро нарастает, что является характерным признаком погибающей клетки.

В случае относительно небольших мембранных повреждений возможно формирование особых каналов, ионофоров, через которые ионы кальция могут поступать внутрь клетки, спо­собствуя ее гибели.

Если целостность мембраны не нарушена, то кальций попадает в клетку через три вида каналов:

• хемочувствительные кальциевые каналы, которые могут быть открыты специальными фармакологическими препаратами;

• быстрые потенциал-зависимые кальциевые каналы, которые открываются лишь на короткий срок перезарядки мембраны;

• медленные потенциал-зависимые Са2+ -каналы, которые открыты постоянно за счет подпороговой деполяризации клеточной мембраны. В условиях гиперкальциемии, а также при нарушении внутриклеточных процессов при воспалении, гипоксии поступление избыточного количества кальция в клетку связано именно с этим видом каналов.

Причины нарушения удаления кальция из клетки

В основе этих нарушений лежит повреждение энергозависимых мембранных насосов:

1. Повреждение Са++ -насосов, связанное с отсутствием фермента Са++-зависимой АТФ-азы и/или недостатком АТФ. Причем, если речь идет об отсутствии фермента, то чаще всего это наблюдается при наследственной патологии.

Дефицит же АТФ в клетке может возникать при различных ситуациях: при гипоксии; при голодании; при нарушении активности ферментов цикла Кребса и дыхательной цепи; при разобщении процессов окислительного фосфорилирования; при нарушении транспорта АТФ из митохондрий креатинфосфатной транспортной системой и др.

2. Нарушения в работе Na-Ca-обменного механизма. Дело в том, что для нормальной функции кальциевых насосов клетки необходим определенный градиент концентраций ионов Na+ по обе стороны мембраны. Работа же Na-K-насоса, обеспечивающая этот градиент концентраций, требует большого количества энергии (молекул АТФ). Уменьшение количества АТФ в клетке, помимо изложенных выше причин, может быть связано с действием целого ряда веществ, например, таких, как тетрадотоксин, сердечные гликозиды и др.

3. Нарушение Са-аккумулирующей функции митохондрий. Это сопровождается ограничением транспорта Са++-цитоплазмы в митохондриальный пул, что приводит к нарастанию количества ионов Са++ в клетке. Чаще всего к этому приводят следующие причинные факторы:

• гиперфункция клетки, сопровождающаяся повышенным расходом АТФ;

• тканевая гипоксия;

• уменьшение внутриклеточного осмотического давления, действие солей тяжелых металлов. Все это дает картину неспецифического набухания митохондрий.

Избыток кальция в клетке вызывает следующие нарушения ее структуры и функции:

1. Нарушаются специализированные функции клетки, так как осуществление рабочих циклов (например, генерация потенциалов действия, сокращение) требует своевременно­го выведения Са из клетки. В противном случае клетка не способна ответить на очередной стимул; она будет находиться в рефракторном состоянии.

2. Происходит активирование мембранных фосфолипаз, в частности фосфолипазы-A2. Она отщепляет от фосфолипидов мембран повышенное количество ненасыщенных жирных кислот. Оставшиеся фосфолипиды, обладающие детергентными свойствами, формируют отрицательно-заряженную мицеллу, нарушающую целостность мембран.

3. Может наблюдаться разобщение процессов окислительного фосфорилирования.

4. Могут изменяться свойства важнейших белковых комплексов клетки, в состав которых входят ионы Са2+ (кальмодуллин, тропонин-С, кальцийсвязывающий белок энтероцитов, парвальбумин и др.).

5. Накопление во внутриклеточном пространстве ионов Са приводит к запиранию хлорных каналов, что существенно нарушает мембранный электрогенез.

Назовем патогенетические подходы к терапии кальциевых повреждений клеток:

1. Снижение поступления ионов кальция в клетку и как следствие — устранение нервных и гормональных влияний на клетку, что ведет к уменьшению числа Са-каналов. Чаще это достигается:

• блокадой различных рецепторов (например, назначением бета-адреноблокаторов при патологии миокарда, блокаторов Н2 гистаминовых рецепторов при бронхиальной астме);

• блокадой медленных потенциал-зависимых Са++-каналов специфическими блокаторами (верапамил, нифедипин, дилтиазем).

2. Усиление выведения Са из клетки. Это может быть достигнуто функциональной тренировкой клеток; улучшением оксигенации тканей (гипербарическая оксигенация, аортокоронарное шунтирование); обеспечением функционального покоя поврежденным клеткам.

Сущность мембранных механизмов повреждения клетки

Действие различных этиологических факторов может приводить к повреждению клеточных мембран.

Выделяют несколько путей повреждения клеточных мембран, а именно за счет:

• активации перекисного окисления липидов (ПОЛ);

• действия эндогенных липаз, потенцируемое избытком внутриклеточного кальция;

• осмотического (механического) растяжения мембран;

• воздействия на мембранные клеточные рецепторы;

• адсорбции на липидном слое мембран чужеродных белков или полиэлектролитов, приводящих к формированию новых каналов в мембране (антибиотик полимиксин Б);

• воздействия на липидный бислой мембран липотропных веществ, высокой температуры. В ходе этих воздействий нарушается естественная ориентация фосфолипидов («плавление» мембраны), а следовательно, и ее проницаемость;

• действия протеолитических ферментов.

Повреждение клеточных мембран при активации ПОЛ является весьма распространенным. В его основе лежит окисление мембранных липидов свободными радикалами кислорода. К ним относятся: озон, атомарный кислород, гидроксильный радикал, пергидроксил, супероксид. Некоторые из этих соединений попадают в организм вместе с вдыхаемым воздухом, если он загрязнен значительным количеством полициклических углеводородов, выхлопными газами автомо­билей, табачным дымом, или образуются в клетке при обычном течении обменных процессов. Однако в норме свободные радикалы с помощью фермента супероксиддисмутазы (СОД) переводятся в перекись водорода, которая, в свою очередь, расщепляется каталазой.

Количество активных форм кислорода резко возрастает при многочисленных воздействиях на клетку — действии ионизирующей радиации, высокой температуры, гипоксии и др. Будучи сильными акцепторами электронов (окислителями), свободные радикалы в тысячи раз эффективнее, чем кислород, окисляют жирные, в результате чего нарушаются мембраны (в первую очередь — митохондриальные) и накапливаются продукты цепных реакций окисления липидов — перекиси, высокотоксичные для клетки. Имеющаяся в клетке пероксидаза, расщепляющая перекиси, при большом их количестве уже не справляется со своей функцией.

Повреждающему действию ПОЛ на мембраны клеток препятствует также ряд веществ — антиоксидантов. Прежде всего это: альфа-токоферол, женские половые гормоны, тироксин, тиоловые соединения, диметилсульфоксид, глютатион. Нередко патогенетическая роль ПОЛ проявляется на фоне первичной недостаточности антиоксидантных систем.

Пути повреждения клетки при действии на
ее мембранные рецепторы

Клеточная патология, связанная с рецепторами мембран, может быть первичной (врожденной) и вторичной (приобретенной).

При первичных повреждениях речь идет о врожденных количественных и качественных изменениях рецепторного аппарата клеток. Например, отсутствие рецепторов на клетках зон роста костей к соматотропному гормону приводит к задержке роста; нарушение рецепторного аппарата жировых клеток вызывает ожирение.

Вторичные рецепторные нарушения связаны с блокированием или активацией их различными патогенными факторами. Так, например, токсин холерных вибрионов (холераген) является мощным активатором аденилатциклазы, что приводит к избыточному накоплению в клетке цАМФ. В результате всасывающая функция кишечного эпителия трансформируется в секреторную, а это ведет к выраженной дегидратации организма при холере.

Ацидотические механизмы повреждения клетки

Среди многих причин повреждения клетки закисление клеточной среды — одна из самых распространенных. Наиболее часто имеет место при ишемии тканей, когда клетки не получают необходимого количества питательных веществ и кислорода, в случае избыточного поступления в клетку ионов водорода при декомпенсированном газовом и негазовом ацидозе. Образование АТФ при недостатке кислорода осуществляется за счет гликолиза, эффективность которого низка; накапливаются недоокисленные продукты; начинают страдать митохондрии клетки. Возникает порочный круг.

Развившийся энергодефицит снижает активность мембранных АТФ-аз, нарушаются ионообменные процессы на мембранах, что приводит к нарастанию внутриклеточного ацидоза. Ингибируется активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ), переводящей лактат в пировиноградную кислоту. При снижении рН до 5,0–4,5 резко активируются кислые лизосомальные гидролазы, которые начинают расщеплять жиры, белки, углеводы, нуклеиновые кислоты.

Такая последовательность событий характерна для острой гипоксии клетки. Чаще же ишемия тканей, гипоксия клеток и сопутствующий им ацидоз развиваются постепенно, в течение длительного времени. В подобной ситуации включается ряд приспособительных механизмов: снижается сродство гемоглобина к кислороду, увеличивается масса митохондрии на единицу массы клетки, активируется гликолиз и др.

Эти механизмы могут позволить клетке сохранять определенную функциональную активность и в условиях дефицита кислорода.

Крайним вариантом развития ацидотического повреждения клетки является так называемая шоковая клетка. Для данной ситуации характерно полное прекращение поступления питательных веществ и кислорода к клетке. Нарушение кровотока прекращает действие Na+ — Н+ -обменного механизма на цитоплазматической мембране, что приводит к нарушению концентрации ионов Н+ в клетке. При этом уже через 20–30 мин повреждаются (набухают) митохондрии, эндоплазматический ретикулум, затем ядро, рибосомы и, наконец, лизосомы с выходом лизосомальных гидролаз. Столь быстрое течение событий объясняется не столько аноксией, к ней клетка достаточно устойчива, сколько отсутствием кровотока в тканях, в результате чего не удаляются из ткани продукты жизнедеятельности клеток, действующие на них губительно.

Нуклеидовые механизмы повреждения клетки связаны с первичным повреждением структуры ДНК, наследственного аппарата клеток, что приводит к генным мутациям, следует выделить и роль вирусов в механизмах повреждения ядерного аппарата клетки. В одних случаях вирус может вызвать острое повреждение клеток (грипп, красну­ха), в других — хроническое (вирус иммунодефицита человека, канцерогены).

Особое место занимает действие на нуклеиновый аппарат клетки ультрафиолетового (УФЛ) и ионизирующего излучения (рассмотрим далее отдельно).

Сущность протеинового механизма повреждения клетки заключается в первичных нарушениях структуры нуклеиновых кислот. С другой стороны, изменение внутриклеточного синтеза белка может быть связано и с повреждением рибосом, эндоплазматической сети, комплекса Гольджи. Например, при действии дифтерийного токсина, токсина бледной поганки на эти органоиды существенно нарушаются процессы трансляции.

Конформационные изменения белков наблюдаются при снижении рН в клетке, что ведет к денатурации белков за счет изменения вторичной и третичной структуры.

Вследствие нарушенного синтеза белка в клетке могут образоваться качественно измененные вещества — амилоид, липофусцин.

С другой стороны, торможение процессов распада белка может приводить к так называемой белковой дистрофии клеток.

В настоящее время можно с уверенностью утверждать, что большинство болезней человека начинаются с нарушения регуляции функции и обмена веществ в клетках. Наиболее изучены повреждения, связанные с нарушениями в системе вторичных клеточных посредников (Са++, цАМФ, цГМФ, диацилглицерин, инозитолтрифосфат), изменением их концентрации или соотношения.

Так, в механизмах развития атеросклероза определенную роль отводят длительным стрессорным воздействиям на организм, при которых в крови увеличивается содержание адреналина и норадреналина, действие которых на клетки сосудов ведет к повышению концентрации цАМФ и диацилглицерина. Это, в свою очередь, приводит к изменению мембран эндотелиоцитов, приобретающих тромбогенные свойства, на них фиксируются тромбоциты, подлежащие мышечные клетки начинают интенсивно делиться, что имеет значение в формировании атеросклеротической бляшки.

Гибель клетки при ее необратимом повреждении

Смерть клетки может наступить мгновенно при температурном, грубом механическом или токсическом воздействии, под влиянием электрического тока, химических веществ.

Менее интенсивное продолжительное действие вызывает постепенное умирание клеток, в течении которого выделяют ряд периодов:

1. Преддепрессионная гиперактивность, которая характеризуется всплеском всех защитно-приспособительных механизмов, не приводящих, однако, к сохранению клетки.

2. Агония, которая характеризуется прогрессирующим нарушением всех энергозависимых процессов, приводящим к гиперосмии, отеку, внутриклеточному ацидозу.

3. Смерть клетки. Морфологическим выражением смерти клетки является ее некроз. В этом периоде исчезает градиент концентраций основных ионов по обе стороны цитоплазматической мембраны, происходит денатурация внутриклеточных белков.

4. Некролиз — растворение погибшей клетки, может быть трех видов: аутолитическим, гетеролитическим и смешанным.

Аутолиз связан с разрушением структур погибшей клетки собственными ферментами, главным образом лизосомальными. В норме этот процесс лежит в основе физиоло­гической регенерации.

Гетеролитический механизм основан на действии чужеродных для погибшей клетки ферментов. Их источником чаще всего являются фагоциты и микроорганизмы. Как правило, в целостном организме оба вида некролитических процессов протекают сочетанно, но в разных соотношениях в зависимости от типа клетки и характера повреж­дающего фактора.

5. Элиминация. После некролиза запускаются механизмы образования хемотоксических веществ, целой группы БАВ, включая лейкокинины, тромбоксаны; активируется система комплемента, благодаря которым происходит возбуждение микро- и макрофагов, в конце концов уничтожающих погибшую и разрушенную клетку.

На гибель клетки ткань реагирует компенсацией путем замещения (чаще — соединительнотканными клетками или гиперплазией).

Наиболее общие компенсаторные и защитные механизмы при повреждении клетки:

• активация гликолиза и тканевого дыхания;

• усиление работы мембранных АТФ-аз (Са++; Na+; К+; Мg++ и др);

• активация репаративных ферментов;

• усиление синтетических процессов в клетке;

• снижение функциональной активности клетки;

• гипертрофия клетки или ее отдельных органоидов.

В последние десятилетия была показана важная роль так называемых белков теплового шока в реализации защитных механизмов при воздействии на клетку повреждающих факторов. Появление защитных белков впервые было обнаружено в ответ на действие гипертермии. В дальнейшем было показано, что их синтез активируется при действии целого ряда экстремальных факторов (ишемии и гипоксии, при воспалении, при бактериальной и гельминтной инфекции, при воздействии различных ксенобиотиков и активных форм кислорода, при воздействии УФЛ и др). БТШ сейчас разделяют на шесть семейств (в зависимости от молекулярной массы). Важнейшей особенностью БТШ является исключительная быстрота, с которой осуществляется индукция их синтеза при действии на клетку экстремального фактора. Спустя 1–2 мин после стрессорного воздействия запускается транскрипция генов, кодирующих БТШ. Спустя 10–15 мин после начала воздействия повреждающего фактора можно зарегистрировать в клетках появление первых молекул новосинтезированных БТШ. Функциональная роль БТШ сводится, главным образом, к энергозависимой защите и регуляции формирования нативной пространственной структуры разнообразных клеточных белков, в том числе ферментов. Предполагают, что внутри ядра БТШ участвуют в регуляции созревания мРНК и предохранении предшественников РНК от деградации.

Основным целевым принципом функционирования всех систем организма является поддержание его биологической целостности. На клеточном уровне этот процесс реализуется за счет регуляторного влияния эфферентных сигналов, поддерживающих сложное равновесное состояние между интегративными физиологическими процессами: пролиферацией, дифференцировкой и физиологической клеточной гибелью, или апоптозом. Важность и место каждого из этих процессов определяется их ролью в функционировании различных систем в каждый конкретный момент развития и жизни организма. В этом плане исследование процессов апоптоза представляет новый этап развития биологии и медицины, хотя его отдельные проявления были известны и описаны еще в начале двадцатого столетия.

В клетках взрослого организма апоптоз является повсеместным и постоянно происходящим процессом.

Первое гистологическое описание смерти клеток было сделано Рудольфом Вирховым в 1859 г. В настоящее время принято выделять два типа гибели клеток: некроз и апоптоз. В итоге оба процесса имеют один результат — смерть клетки, но по своей природе эти два процесса различны. Некроз — это патологический процесс, возникающий в результате воздействия на организм патогенного агента, а апоптоз в нормальных условиях является физиологическим процессом, в основе которого лежит генетически запрограммированная гибель клетки. В связи с этим апоптоз имеет и второе название — программированная клеточная гибель (ПКГ).

Физиологическую смерть клеток у эмбрионов в 1950 г. детально описал Л. Глусман, назвав ее ПКГ. Этот исследователь отчетливо понимал, что имеет дело с особым видом клеточной смерти, но посчитал, что данное явление присуще только эмбриогенезу и принципиально отличается от клеточной гибели, характерной для взрослого организма. В связи с этим возникли две концепции физиологической гибели клеток — ПКГ, свойственная эмбриогенезу, и апоптоз, свойственный взрослому организму. Большинство авторов считают эти два понятия синонимами, однако некоторые исследователи полагают, что между двумя процессами есть различия.

Между апоптозом и некрозом имеется ряд существенных различий, результирующим эффектом которых является то, что при апоптозе возможна фармакологическая коррекция, т. е. терапевтическое вмешательство, а при некрозе попытки такой коррекций неэффективны, даже если она проводится на самых ранних стадиях повреждения клетки. При апоптозе наблюдаются следующие, идущие друг за другом изменения:

1) исходно интактная клетка;

2) уплотнение и сегрегация хроматина в ядре;

3) распад ядра на фрагменты и образование апоптозных телец;

4) фагоцитоз апоптозных телец соседней клеткой.

Таким образом, самый ранний признак апоптоза, выявляемый на электронно-микроскопическом уровне, — это резко очерченные уплотнения ядерного хроматина в виде гомогенной массы. Кроме того, наблюдается некоторая конденсация (уплотнение) цитоплазмы. Затем ядро и цитоплазма распадаются на фрагменты, причем цитоплазматические фрагменты разделяются цитоплазматической мембраной, т. е. сохранность мембраны является одним из признаков апоптоза. В результате апоптоза клетка превращается в совокупность окруженных мембраной апоптозных тел, в которых плотно упакованные органеллы могут выглядеть интактными.

Апоптозные тельца быстро поглощаются соседними клетками, где утилизируются с помощью лизосом. Окружающие клетки при этом сближаются, так что изменений цитоархитектоники тканей не происходит. Также полностью отсутствуют признакивоспаления. Некоторые апоптозные тельца (например, в поверхностном эпителии) слущиваются.

Было установлено, что в культуре тканей процесс конденсации цитоплазмы и ее распада на апоптозные тельца происходит в течение нескольких минут. В организме процесс апоптоза также происходит достаточно быстро: фагоцитоз и утилизация апоптозных телец протекают в течение нескольких часов, в связи с чем процесс апоптоза исследователи часто не могут уловить.

Ультраструктурные проявления некроза значительно отличаются от характерной для апоптоза картины. Главным образом они сводятся к сморщиванию органелл и дезинтеграции цитоплазмы. Хотя хроматин в некротизирующихся клетках так же, как и при апоптозе, конденсируется у ядерной мембраны, его компактные массы менее однородны и значительно менее четко очерчены по краям ядра. После образования таких масс (или даже параллельно с этим процессом) происходит разрушение клеточных и внутриклеточных мембран, в том числе и мембран лизосом, что приводит к высвобождению лизосомальных энзимов, протеолизу и распаду клетки. На более поздней стадии некроза хроматин из ядра исчезает, т. е. развивается кариолизис. Некроз обычно сопровождается экссудативным воспалением и, если в процесс вовлечено большое количество клеток, заканчивается образованием рубца.

Другими словами, в отличие от апоптоза, при некрозе восстановления цитоархитектоники ткани не происходит.

Между ПКГ и апоптозом есть некоторые различия, но по главным морфологическим и биохимическим признакам эти состояния однотипны. В соответствии с этим обычно под термином «апоптоз» понимают и сам процесс (у взрослых организмов), и ПКГ (в процессе эмбриогенеза).

Проявления апоптоза можно разделить на пять основных типов:

1. Смерть клетки в процессе онтогенеза.

Апоптоз играет жизненно важную роль в процессе эмбриогенеза высших позвоночных животных, поскольку он включен в реализацию многих морфогенетических процессов. Однако гибель клетки в процессе онтогенеза не является жестко детерминированной: клетки должны заблаговременно получить сигнал к включению программы гибели.

2. Смерть клеток в интактных тканях взрослых особей.

Апоптоз характерен как для медленно пролиферирующих клеточных популяций (гепатоцитов, клеток эпителия, коры надпочечников), так и для быстро пролиферирующих (клеток кишечного эпителия, сперматогоний в период дифференцировки). В первом случае апоптоз уравновешивает процессы митоза, а во втором — большая часть митозов компенсируется, вероятно, потерей клеток за счет миграции, а не только в связи с апоптозом.

Гомеостатическая регуляция нормального объема клеток осуществляется циклической продукцией факторов роста, стимулирующих митоз, и «факторов смерти», запрограммированных в генах и индуцирующих апоптоз.

Очень важной функцией иммунной системы является разрушение лимфоцитов путем апоптоза. Мегакариоциты, распадающиеся на кровяные пластинки, претерпевают апоптоз.

Значительное количество инволюционных процессов в норме, включая разрушение овариального фолликула, инволюцию волосяного фолликула и др., осуществляется путем апоптоза. Триггером этого процесса во многих тканях являются гормоны.

3. Смерть клеток в процессе патологической атрофии при гиперплазии.

Апоптоз включен в процесс патологической атрофии в так называемых эндокринно зависимых тканях, как, например, в процессы атрофии простаты после кастрации и коры надпочечников после супрессии секреции АКТГ с помощью глюкокортикоидов. Патологическое разрастание или гиперплазия тканей вызывается путем стимуляции митозов, а возвращение ее к нормальному объему — путем стимуляции апоптоза.

4. Альтруистический суицид клеток.

Смерть клеток может играть биологически полезную роль в элиминации тех клеток, выживание которых вредно для организма в целом: например, клеток-мутантов, клеток, пораженных вирусом. Проникающая радиация вызывает апоптоз в популяции пролиферирующих клеток эпителия крипт кишечника, в непролиферирующих клетках лимфоидных органов, где лимфатические клетки, превратившиеся после облучения в мутанты, могут стать причиной аутоиммунных заболеваний.

Апоптоз стимулируется химическими препаратами, применяемыми при лечении опухолевых заболеваний; уничтожение пораженных вирусами клеток путем апоптоза обеспечивает минимальное повреждение тканей по сравнению с гибелью клеток некротическим путем.

5. Клеточная смерть, вызванная минимальным повреждением.

Этот тип клеточной смерти возникает при слабом воздействии на клетки тех агентов, которые могут вызвать некроз. Данный тип апоптоза определяется силой воздействия, а не его природой. Так, нагревание клеток в культуре тканей до температуры +43... +44 °С в течение тридцати минут вызывает апоптоз отдельных клеток, а гипертермия до +46°... +47 °С приводит к массированному некрозу.