Імуномодулятори ендогенного походження

ІМ ендогенного (фізіологічного або біологічного) походження — це група олігопептидів, що можуть активувати імунну систему шляхом посилення проліферації та функції імунокомпетентних та акцесорних клітин. Мішенями для препаратів даної групи є:

— макрофаги і природні кілери, активація яких стимулює уроджений імунітет;

— Т- і В- лімфоцити, за допомогою яких стимулюється набутий імунітет;

— кістковий мозок, що продукує попередників лімфоцитів і мононуклеарних фагоцитів.

Ендогенні ІМ поділяють на імунорегуляторні пептиди (тимусного й кістково-мозкового походження) і цитокіни (табл. 1). Препарати тимічних пептидів та їх синтетичні аналоги відтворюють дію природних тимічних факторів, що виробляються в організмі і до яких належать родини тимозинів, тимопоетинів і сироватковий тимічний фактор (тимулін). Імуномодулююча дія пептидів тимусу виявляється в адекватній зміні функціонального стану клітин Т-системи імунітету (рис. 1). На фоні порушених функцій імунної системи організму введення поліпептидів тимусу характеризується тенденцією до відновлення балансу субпопуляцій Т-лімфоцитів і їх функціональної активності. При цьому знижені показники підвищуються, а гіперактивні процеси серед окремих субпопуляцій Т-лімфоцитів повертаються до значень, близьких до нормального рівня. Під впливом препаратів підсилюється продукція альфа- і гамма-інтерферонів. Крім стимуляції Т-системи імунітету, повторно стимулюється В-система і макрофагально-моноцитарна ланка імунітету, активність NК-клітин.

До препаратів 1-го покоління належать природні пептиди: тактивін (комплекс пептидів, екстрагованих із тимусу великої рогатої худоби), тималін, тимоптин, тимостимулін, вілозен та інші. Перевагою тактивіну є наявність у ньому тимічного гормона α₁-тимозину. Недоліками препаратів 1-го покоління є те, що ці лікарські засоби являють собою неподільну суміш біологічно активних пептидів і їх важко стандартизувати. Препарати 2-го і 3-го поколінь є синтетичними аналогами природних гормонів тимусу α₁-тимозину й тимопоетину або фрагментів цих біологічно активних гормонів. Так, препарат тимоген — дипептид, що складається з триптофану й глутаміну, які є складовою частиною препарату тималін і мають виражену імунотропну активність. Препарат бестим складається з таких же амінокислот і відрізняється від тимогену наявністю γ-пептидного зв’язку і присутністю не L-, а D-глутаміну. Ці зміни підвищили активність бестиму в тесті стимуляції диференціювання кістково-мозкових попередників лімфоцитів. Препарат імунофан (3-тє покоління) є синтетичним гексапептидом — аналог ділянки 32–36-го тимопоетин. На відміну від тимічних гормонів імунофан справляє простагландиннезалежну дію на відновлення напруженості Т-системи імунітету (через продукцію гормону тимусу — тимуліну). Регуляторний пептид реалізує свою дію на клітини імунної системи через різні механізми. З одного боку, препарат стимулює утворення ІЛ-2 імунокомпетентними клітинами. З іншого — підвищує чутливість лімфоїдних клітин до цього лімфокіну, що, мабуть, досягається за допомогою збільшення щільності відповідних рецепторів. Крім того, імунофан має імуномодулюючий ефект на синтез ФНП (-α і -β) та ІЛ-6: підвищення зниженого і зниження підвищеного їх утворення. Плейотропні ефекти ІЛ-2, і ФНП викликають в остаточному підсумку зміни функціональної активності всіх компонентів імунітету, імовірно, і клітин моноцитарно-макрофагальної системи. Крім імуномодулюючих ефектів, імунофан справляє детоксикаційну, гепатопротективну дію, інактивує вільнорадикальні та перекисні сполуки. Виокремлюють три фази дії імунофану: швидку, середню і повільну. Імунофан повністю всмоктується з місця ін’єкції і швидко руйнується до природних амінокислот, що складають його. Протягом швидкої фази (розвивається через 2–3 год після введення і триває до 2–3 діб) реалізується детоксикаційний ефект препарату — посилюється антиоксидантний захист організму за допомогою стимуляції синтезу церулоплазміну та лактоферину, активності каталази. Імунофан нормалізує перекисне окислення ліпідів, пригнічує розпад фосфоліпідів клітинних мембран і синтез арахідонової кислоти з подальшим зниженням рівня холестерину крові і продукції медіаторів запалення. При токсичному й інфекційному ураженні печінки препарат запобігає цитолізові, знижує активність трансаміназ і рівень білірубіну в сироватці крові. Протягом проміжної (середньої) фази (з 2–3-ї доби до 7–10-ї доби) відбувається підсилення реакцій фагоцитозу й загибелі внутрішньоклітинних бактерій і вірусів. У результаті активації фагоцитозу можливо незначне загострення вогнищ хронічного запалення, підтримуваних за рахунок персистенції вірусних або бактерійних агентів. Протягом повільної фази (з 7–10-ї доби до 4 міс.) виявляється імуномодулююча дія препарату — відновлення порушених показників клітинного і гуморального імунітету, збільшення продукції специфічних антитіл (рис. 1).

ІМУНОМОДУЛЯТОРИ КІСТКОВО-МОЗКОВОГО ПОХОДЖЕННЯ (МІЄЛОПЕПТИДИ)

Мієлопід є комплексом біорегуляторних пептидних медіаторів мієлопептидів (МП) із молекулярною масою 500–2000 Да. Його одержують за методом твердофазної екстракції з культури клітин кісткового мозку ссавців (свиней або телят). На сьогодні виділені окремі пептиди, кожний із яких має біологічну активність. Так, МП-1 підвищує функціональну активність Т-хелперів; МП-2 має здатність пригнічувати проліферацію злоякісних клітин та істотно знижує здатність пухлинних клітин продукувати токсичні субстанції; МП-3 стимулює фагоцитарну активність лейкоцитів; МП-4 впливає на диференціювання стовбурових клітин, сприяє їх більш швидкому дозріванню   .

При імунодефіцитних станах мієлопід відновлює показники В- і Т-систем імунітету, збільшує абсолютну і відносну кількість В-лімфоцитів у периферичній крові, нормалізує проліферацію ЕК-клітин і співвідношення CD4+/CD8+ лімфоцитів; стимулює продукцію антитіл на висоті імунної відповіді та функціональну активність імунокомпетентних клітин. Причому переважно впливає на В-систему імунітету.

ЦИТОКІНИ

Центральну роль у регуляції міжклітинних взаємодій при розвитку реакцій клітинного імунітету, а також у морфофункціональній інтеграції імунної системи з іншими системами організму виконують цитокіни — високоактивні пептиди з невеликою молекулярною вагою (до 80 кДа), що поділяються на декілька груп за функціональною активністю. Найбільш відомі цитокіни — інтерлейкіни, інтерферони, колонієстимулюючі фактори. Великі успіхи в їх отриманні досягнуті з упровадженням генно-інженерних технологій, що дозволяють напрацьовувати значну кількість цих ендогенних речовин.

Інтерлейкіни. Для цитокінових препаратів природного походження — лейкінферону та суперлімфу, що містять досить великий набір цитокінів запалення і першої фази імунної відповіді (табл. 1), характерною є багатогранна дія на організм людини. Ці препарати діють на клітини, що беруть участь у запаленні, процесах регенерації та імунній відповіді.

Суперлімф стимулює фагоцитоз, вироблення цитокінів (ІЛ-1, ФНП), індукує протипухлинну цитотоксичність макрофагів, викликає загибель внутрішньоклітинних паразитів, регулює міграцію макрофагів і лейкоцитів. Унаслідок стимуляції клітин макрофагально-моноцитарного ряду активуються механізми як клітинної, так і гуморальної імунної відповіді. Механізм дії суперлімфу на фагоцити пов’язаний із підвищенням внутрішньоклітинної концентрації іонів Са²⁺, з індукцією експресії NO-синтази, з активацією НАДФН-оксидази в лейкоцитах. Препарат регулює синтез колагену та проліферативну активність фібробластів шкіри та пародонту, стимулює регенерацію, попереджає утворення грубих рубців. Суперлімф має антиоксидантну активність, пряму противірусну й протибактеріальну дію, знижує розвиток запальних реакцій. Причому препарат надає як прямої антибактеріальної (протистафілококової), так і опосередкованої дії через активацію виходу лізосомальних ферментів (катепсину Д) із лізосом лейкоцитів.

До рекомбінантних цитокінових препаратів належать беталейкін і ронколейкін, що містять лише один цитокін (табл. 1). Ці препарати, як і природні інтерлейкіни, справляють плейотропну дію на організм людини.

Ронколейкін — лікарська форма рекомбінантного ІЛ-2, що отримана методами генної інженерії з клітин продуцента — рекомбінантного штаму непатогенних пекарських дріжджів виду Saccharomyces сеrevisiae, у генетичний апарат якого вбудований ген людського ІЛ-2. Препарат заповнює дефіцит ендогенного ІЛ-2 і відновлює його ефекти як одного з ключових компонентів цитокінової мережі. Основна дія ронколейкіну полягає в активації та індукції проліферації клітин-мішеней — Т-, В- і NK-клітин, що містять рецептор CD25. Основні клітинні мішені ІЛ-2: активовані Т- і В- лімфоцити, NK-клітини. На інші клітини імунної системи ронколейкін діє опосередковано через цитокіни, що синтезуються клітинами-мішенями.

Беталейкін є лікарською формою рекомбінантного ІЛ-1β, отриманого методом імунної біотехнології з клітин-продуцентів — рекомбінантного штаму кишкової палички, у генетичний апарат яких вбудований ген людського ІЛ-1β. Слід зазначити, що ІЛ-1β відіграє важливу роль в активації факторів уродженого імунітету, розвитку запалення упродовж перших етапів імунної відповіді. Головною фармакологічною властивістю беталейкіну є посилення лейкопоезу й відновлення кістково-мозкового кровотворення після застосування цитостатиків і рентгенівського опромінювання. Цей ефект препарату обумовлений його здатністю стимулювати синтез колонієстимулюючих факторів — головних індукторів лейкопоезу й стимуляторів імунітету. Беталейкін має виражену імуностимулюючу дію, оскільки ІЛ-1β є активатором усіх клітин уродженого імунітету та одночасно є ініціатором розвитку перших фаз набутого імунітету.

Інтерферони. Інтерферони (ІФН) є однією з груп цитокінів із безліччю біологічних властивостей, що виявляються у противірусній, протипухлинній та імуностимулюючій дії. Родина інтерферонів складається з 15 молекул, які відрізняються одна від одної структурою, молекулярною масою. Виокремлюють три типи інтерферонів за принципом клітин-джерел: ІФН-α, ІФН-β і ІФН-γ:

— ІФН-α синтезується макрофагами та лейкоцитами периферичної крові;

— ІФН-β — фібробластами та епітеліоцитами;

— ІФН-γ — в основному Т-лімфоцитами (Th1) і природними кілерами.

Інтерферони зв’язуються з мембранними рецепторами, що запускає низку внутрішньоклітинних процесів: індукуються деякі ферменти, пригнічується проліферація, активується фагоцитоз макрофагів, підвищується специфічна цитотоксичність Т-лімфоцитів.

За функціональною активністю інтерферони розподіляються на 2 типи: ІФН-α і ІФН-β (I тип) і ІФН-γ (II тип). ІНФ I типу мають більш сильну противірусну активність, ніж інтерферони II типу. ІФН-γ (II тип), крім прямого інгібування розмноження вірусу в клітинах організму, має більш виражену порівняно з ІФН I типу імуномодулюючу активність, залучаючи різні клітини імунної системи (природні кілери, макрофаги, гранулоцити) до регуляції гомеостазу організму як у нормі, так і при підвищеному функціональному навантаженні (захворювання, фізичне і психоемоційне напруження, зміна біоритмів). Ці відмінності обумовлені тим, що для противірусної дії ІФН I типу активують фермент олігоаденілатсинтетазу, яка сприяє деградації мРНК при реплікації вірусу. ІФН II типу не впливають на вказаний фермент, що пояснює зниження противірусної активності. Разом із тим ІФН-γ є могутнім імуностимулятором та індуктором неспецифічного захисту організму.

Оскільки інтерферони є важливою ланкою міжклітинної кооперації, вони здатні за допомогою взаємодії з різними цитокінами (ІЛ-2, ІЛ-10, ІЛ-12, ІЛ-18, ІЛ-15) впливати на перебіг багатьох захворювань, що вражають імунну систему (алергічних, онкологічних, аутоімунних).

Офіцинальні препарати включають α-, β-, і γ-ІФН та поділяються на природні, отримані з донорської крові, та рекомбінантні, створені за методами генної інженерії.   Препарати виявляють активність щодо широкого спектра захворювань вірусного генезу, а також при онкологічній та іншій патології.  

Таблиця Клінічне застосування препаратів ІФН

Вид	Препарати ІФН	Показання
ІФН-α	Альфатрон*, берофор, вірогель*, віферон, генферон, інтрон А, кіпферон, ліпоферон*, пегінтрон*,окоферон*реальдирон*,реафе- Рон, роферон А, шанферон*	Вірусні гепатити (гострі і хронічні форми гепатиту В. С і D), кератити та кератокон’юнктивіти герметичної та аденовірусної етіології, генітальний герпес, оперізуючий лишай, генітальні бородавки, папіломатоз гортані, менінгіти, менінгоенцефаліти, підгострий склерозуючий паненцефаліт, грип та інші гострі респіраторні вірусні інфекції, саркома Калоші, волосатоклітинна лейкемія, злоякісна меланома, ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак, атопічний дерматит, СНІД
ІФН-β	Авонекс, бетаферон, ребіф	Розсіяний склероз
ІФН-у	Гаммаферон, Інфлаген, інгарон*	Хронічний вірусний гепатит С і В, ВІЛ-інфекція та туберкульоз легенів; хронічна грануломатозна хвороба, онкологічні захворювання

Примітка: * - препарат зареєстрований в Україні.

Виявлено, що в основі будь-якої вірусної інфекції, що потребує корекції препаратами ІФН, лежить комплексний патогенетичний механізм, який включає зниження здатності лейкоцитів до продукції ІФН-α і ІФН-γ і спричинює розвиток вторинного імунодефіциту. Для прогнозу ефективності терапії препаратами ІФН рекомендується під час лікування контролювати параметри інтерферонового статусу. Під впливом ІФН підвищується ефективність імунного розпізнавання антигена, посилюються фагоцитарна й цитолітична функції, спрямовані на елімінацію збудника або антигенно змінених клітин, а також відбувається корекція інших вторинних імунодефіцитів, що розвиваються внаслідок патологічного процесу. Разом із тим під час використання препаратів ІФН можливий розвиток побічних ефектів із боку різних органів і систем:

— серцево-судинна система (набряки, гіпертонічні кризи, аритмії);

— шлунково-кишковий тракт (нудота, блювота, діарея, анорексія, болі в животі);

— центральна нервова система (головні болі, порушення сну, депресія, нейропатія, тремор м’язів);

— сечовидільна система (протеїнурія, альбумінурія);

— шкіра (свербіж, гіперемія, випадіння волосся);

— суглоби (артралгія).

У зв’язку з побічними явищами при призначенні ІФН необхідно використовувати симптоматичну терапію.

Назви препаратів природних і рекомбінантних інтерферонів подано в табл. 1.

Лейкінферон містить інтерлейкін ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, фактор, що інгібує міграцію фагоцитів (МІФ), ФНП-α, комплекс інтерферонів-α. Суперлімф містить ІЛ-1, ІЛ-2, ІЛ-6, ІЛ-8, ФНП-α, МІФ, трансформуючий фактор зростання β.

Методи генної інженерії дозволили отримати рекомбінантний ІФН-α2b. Цей препарат застосовують для лікування злоякісних новоутворень (меланоми, лімфоми з клітин центру фолікула та ін.), під час інфекційних захворювань (хронічний гепатит В, гострокінцеві кондиломи). Після введення інтерферону-α2b іноді виникає лихоманка, озноб і головний біль; рідше спостерігається дія на серцево-судинну систему (артеріальна гіпотонія та ін.) і ЦНС (депресія, сплутаність свідомості).

ІФН-β1а та ІФН-β1b мають противірусну та імуномодулюючу дію. Їх застосування схвалено FDA (Адміністрація США з лікарських засобів і харчових добавок) з метою зниження частоти загострень при ремітуючому перебігу розсіяного склерозу. Найбільш поширені побічні ефекти — грипоподібні симптоми (гарячка, озноб, міалгія) та реакція в місці ін’єкції.

Без сумніву, позитивні ефекти препаратів ІФН у клінічній практиці мають значну перевагу над небажаними симптомами, які іноді виникають при їх використанні. Тому спектр нових лікарських форм ІФН постійно розширюється, розробляються нові схеми їх клінічного застосування.

ІНДУКТОРИ ІНТЕРФЕРОНІВ

Виокремлююють синтетичні препарати (аміксин, циклоферон, полудан, неовір) і природні сполуки (мегосин, ридостин та ін.) (табл. 1). Найважливіша властивість цієї групи препаратів — їх універсально широкий діапазон противірусної активності. Індуктори ІФН мають неспецифічну дію, що полягає в інгібіції росту клітин, модуляції їх диференціювання та утворенні рецепторів мембран. Крім неспецифічних, індуктори ІФН можуть модулювати також специфічні імунні відповіді організму. Непряма дія індукторів ІНФ на клітини-мішені полягає в активації макрофагів, цитотоксичних Т-лімфоцитів, антитілоутворюючих В-клітин і натуральних кілерів. Так, тилорон стимулює утворення в організмі α-, β-, і γ-ІФН. Основними продуцентами ІФН у відповідь на введення тилорону є клітини епітелію кишечника, гепатоцити, T-лімфоцити, нейтрофіли та гранулоцити. Крім того, препарат стимулює стовбурові клітини кісткового мозку, залежно від дози посилює антитілоутворення, зменшує ступінь імунодепресії, відновлює співвідношення T-супресорів і T-хелперів. Терапевтична ефективність індукторів вироблення ІФН показана при вірусних захворюваннях.