Фармакология нового времени.

Введение в фармакологию.

Фармакология – учение о лекарствах.

Общая фармакология – основные закономерности действия лекарств и организма на друг друга (фармакодинамика и фармакокинетика).

Частная фармакология – действие отдельных лекарств на отдельные органы

Фармакология древности:

1. Гиппократ – систематизация существующих в то время лекарственных средств.
2. Диоскарид – автор первого трактата о лекарственых растениях.
3. Гален – очистка лекарственного средства от балласта, разработал принципы применения лекарственных средств (галеновы препараты – очищенные).
4. Парацельс – основоположник ятрохимии.
5. Авиценна – описал способы и показания к применению различных лекарственных средств.

Фармакология нового времени.

Фармакопеи – руководства по фармакологии. Первая создана в Америке в 1820 г. В настоящее время состоит из 4-х частей:

1 том – рецептурные препараты.

2 том – безрецептурные препараты.

3 том – стандарты лекарственных средств.

4 том – основные фармакопейные статьи.

1765 г. – первая российская военная фармакопея (на латинском языке).

1778 г. – первая гражданская фармакопея (на латинском языке).

1847 г. – первая экспериментальная лаборатория в России (Юрьев).

Отечественная фармакология:

1. С.П.Боткин – изучение препаратов, действующих на сердце (экспериментальная лаборатория, где заведовал И.П.Павлов)
2. И.П.Павлов – основатель психофармакологии.
3. Н.П.Кравков – автор первого средства для внутривенного наркоза (гедонал) и идеи комбинированного наркоза (гедонал+хлороформ).
4. С.В.Аничков – работы по фармакологии ВНС, каротидного синуса, нервных дистрофий.
5. В.В.Закусов – влияние веществ на синаптическую передачу, возбуждение в ЦНС; основатель и первый директор института фармакологии АМН СССР.
6. М.П. Николаев – работы по патологической фармакологии сердечно-сосудистой системы.
7. А.А.Лихачев – фармакология теплообмена и газообмена, токсикология БОВ.
8. В.И.Скворцов.
9. М.Д.Машковский – новые лекарственные средства, руководство для врачей.
10. З.В.Ермольева – автор первого советского пенициллина (открыт А. Флемингом).
11. Дж. Вейн – механизм действия ненаркотических анальгетиков, метаболизм арахидоновой кислоты, открытие простациклина, двух видов циклооксигеназы – нормальной и патологической).

Принципы создания и исследования лекарственных препаратов:

1) Получение из натурального сырья (растения, животные) – сердечные гликозиды, свиной инсулин.

2) Синтез:

a) скрининг – выбор максимально активного препарата из целого ряда созданных

b) направленный синтез веществ

i) близких по строению к природным веществам

ii) противоположных по действию БАВ

iii) модифицированных БАВ, получение соединений с заданными свойствами

iv) пролекарства, превращаемые с помощью ферментов организма в БАВ.

3) Биотехнология, генная инженерия. Так были получены:

a) рекомбинантный инсулин

b) интерлейкины

c) интерфероны

Клинические исследования:

I фаза – на здоровых добровольцах (оценка переносимости) 20-25 лет.

II фаза – на больных (по их согласию) <100 чел., страдающих определенным заболеванием.

III фаза – на различных по составу группах (до 1000 чел), мультицентровые клинические исследования.

IV фаза – 5 лет после официального разрешения препарата с контролем госаппарата.

 

 

Лекция 2.

Общая фармакология.

Фармакодинамика – действие лекарственных веществ на организм.

Фармакокинетика – действие организма на лекарство.

1. всасывание

2. распределение

3. депонирование

4. биотрансформация

5. выведение

Всасывание – поступление веществ от места введения в кровь.

Транспорт через мембрану:

1. пассивная диффузия (липофильные вещества)

2. фильтрация

3. активный транспорт

Пассивная диффузия зависит от:

1. липофильности фазы

2. площади поверхности

3. диаметра пор мембраны

4. степени ионизации слабых электролитов (проникает неионизированная форма)

Степень ионизации слабых электролитов зависит от:

1. pH среды (повышается у кислот в щелочной среде, у оснований в кислой среде); на этом принципе функционирует ионная ловушка – незаряженная молекула попадает в среду, где ионизируется и в силу этого остается там

2. свойств вещества (способности к ионизации)

Характеристикой способности к ионизации является константа ионизации - К_{ионизации}. Эта константа численно равна концентрация H⁺ при которой ионизировано ½ молекул вещества.

Сходным является показатель pK_a. В отличие от К_{ионизации}, он численно равен pH (а не концентрации H⁺, как в случае К_{ионизации}) при котором ионизировано ½ молекул вещества.

pK_a = -lgK_a (К_{ионизации}=K_a для кислот и K_b для оснований).

Формула Гендельсона-Гассельбаха связывает показатели pH и pK_a.

pH-pK_a=lg[A^-]/[HA] (для кислот)

pH-pK_a=lg[B]/[BH⁺] (для оснований)

Липофильные неполярные соединения проникают через мембрану после диффузии в липидной фазе (легко проникают внутрь клетки).

Гидрофильные вещества проникают в клетки:

1. фильтрацией (с водой через водные поры) или пассивной диффузией в водной фазе (только маленькие по размеру молекулы). Это означает, что гидрофильные вещества (вводимые, например, внутривенно) могут проникать через межклеточное промежутки в эндотелии почечных клубочков, капилляров. Замечания:
• В капиллярах мозга нет промежутков, т.е. формируется ГЭБ – гематоэнцефалический барьер. Но есть одно место в мозгу, где гидрофильные вещества всё-таки могут проникать в вещество мозга – пусковая зона рвотного центра.
• Малы промежутки между эпителиоцитами ЖКТ, следовательно всасывание полярных продуктов затруднено.
• Между эпителиоцитами почечного канальца (но не клубочка) отсутствуют межклеточные промежутки, следовательно полярные соединения не реабсорбируются.
2. путем активного транспорта и облегченной диффузии

Свойства активного транспорта:

· специфичность

· насыщаемость.

Отличия облегченной диффузии и активного транспорта:

1. Облегченная диффузия осуществляется по градиенту концентрации, без затрат энергии.

2. Активный транспорт осуществляется против градиента концентрации, с затратами энергии.

Вещества, транспортирующиеся активно:

1. нутриенты: сахара, нуклеиновае кислоты, аминокислоты
2. некоторые лекарственные вещества (структурные аналоги нутриентов), например, леводопа (ДОФА), превращается организмом в дофамин, используется для лечение паркинсонизма, при всасывании транспортируется активно.

Пример:

1. Пентамин (ганглиоблокатор) - бисчетвертичное соединение => плохо всасывается, вводится внутримышечно.

2. Мекамиламин (?) (ганглиоблокатор) (вторичное аммониевое соединение, производное никотина) => легко всасывается.

3. Тубокурарин (курареподобное соединение) – гидрофильное соединение, плохо всасывается, проникает в кровь при внутримышечном введении.

4. Прозерин ("неостигмин", блокатор АХЭ) - повышает концентрацию ацетилхолина в синаптической щели => облегчает нервно-мышечную передачу (лечение миастении). Вводится 4 раза в день (под кожу – 0,5 мг, внутрь – 15 мг, такая разница между внутривенной и энтеральной дозах из-за того, что это вещество плохо всасывается в кишечнике)

5. Действующие вещества многих растений – алкалоиды (слабые основания)

Распределение.

Зависит от гидрофильных, гидрофобных свойств.

Биотрансформация.

Липофильные вещества метаболизируются системой микросомального окисления печени (ферменты эндоплазматического ретикулума) в гидрофильные вещества, которые легко выводятся из организма.

Выведение:

1. фильтрация

2. секреция в проксимальных канальцах

3. реабсорбция в дистальных канальцах (липофильные вещества)

Для лучшего выведения лекарственных средств иногда используют свойство заряженных молекул плохо диффундировать через биологические мембраны. Например, для выведение фенобарбитала (слабая кислота) защелачивают почечный фильтрат с помощью введения гидрокарбоната (при форсированном диурезе).