Подробнее остановлюсь на сахарном диабете.

В основе болезни - нарушение регуляции обмена углеводов инсулином. Существует две формы диабета.

Диабет I типа – инсулинозависимый, недостаток выработки инсулина.

Диабет II типа – инсулиннезависимый, считают, что в этих случаях происходит не снижение синтеза инсулина, а других звеньев инсулиновой регуляции. Например – патология рецепторов инсулина не способных воспринимать глюкозу и она накапливается в крови.

Но обе формы проявляются как недостаточность инсулина.

Рассмотрим основные симптомы диабета и биохимические механизмы их возникновения:

1) Гиперглюкоземия и глюкозурия (в норме 5,5 - 6,5 млмоль/л). Вследствие недостаточности инсулина ослаблены все процессы использования глюкозы тканями. Глюкоза всасывается из кишечника, накапливается в крови в больших количествах и надолго задерживается в ней. Адреналин, кортизол, глюкагонявляются антагонистами инсулина. Сахарный диабет обнаруживается методом сахарной нагрузки.

 

Таблица 3. Изменения обмена, вызываемые инсулином и глюкагоном (стрелка направленная вверх, означает увеличение скорости метаболического процесса, вниз – уменьшение).

 

2) Кетонемия и кетонурия. Вследствие недостаточности инсулина уменьшается отношение инсулин / глюкоген. При этом окисляются жирные кислоты, продуцируя кетоновые тела (ацетоуксусная кислота, ацетон,

 

β-гидроксимасляная кислота). Поскольку глюкоза при недостаточности инсулина усваивается плохо, потребность в организме в энергии обеспечивается за счет

кетоновых тел. А они снижают буферную емкость крови и при высоком содержании их снижена и рН крови до 7, в норме 7,4. При высоком содержании кетоновых тел рН до 7 наступает ацидоз, нарушает функции мозга вплоть до потери сознания.

3) Азотемия и азотурия. При недостаточности инсулина снижается синтез белков и увеличивается катаболизм аминокислот. В связи с этим у больных повышена концентрация мочевины в крови и увеличено ее выведение с мочой.

4) Полиурия и полидипсия. Концентрационная способность почек ограничена, поэтому для выведения больших количеств глюкозы, кетоновых тел и мочевины при диабете требуется выделение больших количеств воды. Больные выделяют мочи в 2-3 раза больше, чем в норме (полиурия). Соответственно и потребление воды у них увеличивается (полидипсия). При тяжелых формах диабета может наступить обезвоживание организма: в результате выделения больших количеств мочи уменьшается объем крови; в нее поступает вода из межклеточной жидкости; межклеточная жидкость становиться гиперосмоляльной и «всасывает» воду из клеток. Быстро развиваются внешние признаки дегидратации – сухие слизистые оболочки, дряблая и морщинистая кожа, запавшие глаза. Кровяное давление при этом падает, и поэтому ухудшается снабжение тканей кислородом.

Ацидоз, вызванный накоплением кетоновых тел и дегидратация – наиболее грозные симптомы диабета. Они являются предшественниками диабетической комы – резкого нарушения всех функций организма с потерей сознания. Больного, находящегося в предкоматозном или коматозном состоянии, можно спасти введением в кровь инсулина и больших количеств физиологического раствора.

Основным методом лечения диабета является заместительная терапия, т.е. систематическое введение недостающего гормона.

Лечение продолжается всю жизнь. Заместительная терапия применима только в формах диабета I типа, когда понижена концентрация инсулина в крови. Эти формы лечат и стимуляторами секреции инсулина – производными сульфанилмочевины. Известны случаи, когда больные при таком лечении доживали до 100 лет. Но все же в среднем продолжительность жизни больных диабетом примерно на 1/3 меньше средней продолжительности жизни в популяции: это обусловлено главным образом осложнениями диабета.

 

 

Биохимия осложнений сахарного диабет.

Наиболее частые осложнения диабета – поражения почек, сетчатки и хрусталика глаза, нервов, артерий. Осложнения развиваются медленно, в течение многих лет. Их причиной является, прежде всего, гиперглюкоземия. Об этом свидетельствуют следующие наблюдения. Во- первых, вероятность появления осложнений и скорость их развития тем выше, чем больше средняя (например, среднегодовая) гиперглюкоземия у больного. Во-вторых, поражаемые ткани обладают общим свойством: проникновение глюкозы в их клетки не зависит от инсулина. Следовательно, в них всегда такая же концентрация глюкозы, как в крови.

1) Известны некоторые механизмы токсического действия глюкозы. Белки при инкубации в растворе глюкозы могут неферментативно глюкозилироваться: остатки глюкозы присоединяются к свободным аминогруппам белков. Эта реакция происходит и в организме. При нормальной концентрации глюкозы ее скорость невелика, а поскольку белки постоянно обновляются, глюкозилированные белки не накапливаются. При диабете вследствие гиперглюкоземии скорость глюкозилирования увеличивается. Например, у здоровых людей глюкозилировано 5-10% всего гемоглобина, а у больных диабетом в 2-3 раза больше. Доля глюкозилированных белков в тканях с медленно обменивающимися белками будет больше, чем в тканях с быстро обменивающимися белками. Глюкозилирование изменяет свойства белков и нарушает их функции.

2) Другой механизм связан с ферментативным гликозилированием. При высокой концентрации глюкозы в клетках увеличивается скорость ее превращения в другие моносахариды, а вследствие этого увеличивается и скорость синтеза гликолипидов, гликопротеинов и протеогликанов. И если даже превышение скорости синтеза над скоростью распада совсем невелико, за большое время (годы) может образоваться избыток этих веществ в клетке, нарушающий ее функции.

3) Еще один механизм неблагоприятного влияния высокой концентрации глюкозы на метаболизм связан с наличием в некоторых клетках специального пути превращения глюкозы, в котором образуется шестиатомный спирт сорбитол:

Сорбитол затем дегидрируется по второму углеродному атому и превращается во фруктозу. Этот путь функционирует в клетках артериальных стенок, клетках Шванна, в эритроцитах, в хрусталике и сетчатке глаза, в семенниках. При диабете в них обнаруживаются более высокие, чем в норме, концентрации сорбитола и фруктозы. Сорбитол плохо проникает через клеточные мембраны, его накопление приводит к осмотическому набуханию клеток и нарушению их функций.

 

 

Для поражения почек при диабете характерно утолщение базальных мембран окклюзия капилляров в клубочках. Это может быть связано с накоплением гликопротеинов и протеогликанов, а также с гликозилированием коллагена. В результате нарушается фильтрация в клубочках.

Аналогичные изменения капилляров происходят в сетчатке глаза; обусловленные ими отек сетчатки и кровоизлияния являются частой причиной слепоты у больных диабетом.

Хрусталик построен из белков кристаллинов, которые обмениваются очень медленно, а может быть и совсем не обмениваются. Поэтому при диабете с годами все большая часть кристаллинов оказывается гликозилированной. Такие кристаллины склонны образовывать крупные многомолекулярные агрегаты, рассеивающие свет, и, следовательно, уменьшающие прозрачность хрусталика – возникает помутнение хрусталика, или катаракта.

Поражение нервов проявляется в уменьшении толщины миелиновой оболочки, что ведет к нарушению проводимости аксона. При этом возникают ощущение онемения в разных частях тела и нарушения осязания. В развитии этих симптомов основная роль принадлежит повышению концентрации сорбитола в шванновских клетках, а также изменениям капилляров, подобным тем, которые происходят в сетчатке глаза и почечных клубочках.

Биохимические механизмы осложнений диабета изучены еще недостаточно, и наверняка не исчерпываются рассмотренными здесь.

Поскольку первое звено в цепи событий, ведущих к осложнениям, - высокая концентрация глюкозы в крови, при лечении диабета стремятся поддерживать ее настолько близкой к норме, насколько это возможно. Современные методы лечения не всегда удовлетворяют этому требованию. По результатам исследований, у больных диабетом с продолжительностью болезни 20 лет и больше частота осложнений в группе больных, наблюдение за которыми было систематическим, примерно в три раза меньше, чем в группе лечившихся без постоянного контроля. Перспективны исследования, направленные на разработку новых методов лечения, таких, как пересадка поджелудочной железы или суспензии В-клеток, а также создание портативного прибора, который непрерывно измеряет концентрацию глюкозы в крови и при ее повышении автоматически вводит рассчитанную им дозу инсулина. В настоящее время их применяют в детском возрасте у больных диабетом.

 

Таблица 4. Характеристика форм сахарного диабета.

 

К другим нарушениям углеводного обмена относятся некоторые наследственные заболевания, в основе которых лежат наследственные нарушения синтеза ферментов. К таким заболеваниям, например, относятся галактоземия, гликогенозы и др.

1). При галактоземии у ребенка отсутствует фермент (глюкозо-1-фосфат уридилтрансфераза), обеспечивающий превращение галактозы в глюкозу. Это приводит к накоплению в организме больших количеств галактозы, при избытке которых отмечается сильное токсическое действие. У больного ребенка поражаются печень и почки, развивается желтуха, катаракта, в тяжелых случаях – умственная отсталость, замедление роста. При нераспознанном заболевании дети погибают в возрасте до года. Основными мероприятиями при этом являются ранняя диагностика заболевания и перевод ребенка на синтетическую диету, в которой отсутствует галактоза.

2). Гликогеновыми болезнями называют наследственные нарушения обмена гликогена, обусловленные недостаточностью какого-либо из ферментов, участвующих в этом процессе. Недостаточность выражается в снижении активности фермента или в его полном отсутствии; она возникает в случае наследования мутантного аллеля соответствующего фермента в гомозиготном состоянии.

Гликогенозы. Если нарушена мобилизация гликогена, то гликоген накапливается в клетках в больших количествах, что может привести к разрушению клеток. Такие гликогеновые болезни называют гликогенозами. Известно несколько типов гликогенозов, связанных с недостаточностью разных ферментов или одного и того же фермента в разных органах. Клинические симптомы гликогенозов характерны для каждого типа болезни. Наиболее часто наблюдаются увеличение печени, мышечная слабость, гипоглюкоземия натощак. Продолжительность жизни больных, как правило, уменьшена, нередко смерть наступает в раннем детстве.

 

Таблица 5. Некоторые формы гликогенозов.

 

Агликогенозы. Если нарушен синтез гликогена (например, вследствие дефекта гликогенсинтазы), то содержание гликогена в клетках понижено: эти формы гликогеновых болезней называют агликогенозами. Самый характерный симптом агликогенозов – резкая гипоглюкоземия натощак (поскольку нет запасов гликогена), особенно после ночного перерыва в кормлении. В результате гипоглюкоземии могут возникать рвота, судороги, потеря сознания. Постоянное голодание мозга приводит к отставанию умственного развития. Обычно эти больные погибают в раннем детстве; частые кормления могут существенно ослабить проявления болезни.

Частота гликогеновых болезней невелика – примерно 1: 40 000.

3). Из других наследственных заболеваний следует указать на непереносимостьлактозы и сахарозы. Эта патология встречается среди детей грудного возраста и возникает при отсутствии в кишечнике соответственно лактазы и сахаразы, что приводит к накоплению лактозы и сахарозы в кишечнике с последующим разложением их микроорганизмами до молочной, масляной и других кислот. У детей развиваются сильные поносы и тяжелое состояние.

 

Исследование углеводного обмена в клинике.

Диагностика нарушений обмена углеводов в клинике осуществляется различными способами, основным из которых является определение глюкозы в крови. Из методов определения глюкозы чаще других пользуются методом Хагедорна-Йенсена, являющимся неспецифическим. С его помощью определяют не только глюкозу, но и сумму всех восстанавливающихся веществ в крови, называемую «сахар крови». Распространенным методом является ортотолидиновый, или глюкозоксидазный метод, служащий для определения истинной глюкозы. Он основан на специфическом окислении глюкозы ферментом глюкозоксидазой.

Для оценки состояния обмена углеводов, в частности способности поджелудочной железы вырабатывать инсулин, используют метод сахарных нагрузок и построение сахарных кривых. Метод заключается в том, что у исследуемого пациента натощак берут кровь, в которой определяют уровень сахара, после чего дают сахарную нагрузку, состоящую из 50 г глюкозы (детям 25 г), и последовательно через 30, 45, 60, 120 и 180 мин определяют сахар в крови. На основании полученных данных строят график, отражающий зависимость между временем и содержанием сахара. У здорового человека при этом развивается умеренная гипергликемия, снижающаяся к 3-му часу до нормы. У больного сахарным диабетом натощак содержание сахара в крови превышает нормальные величины – примерно 160 мг% (1,6 г/л) или выше. После сахарной нагрузки развивается стойкая гипергликемия, отличающаяся высокими цифрами 250-400 мг% (2,5 – 4,0 г/л), которая не приходит к исходному уровню за 3 ч. Этот метод позволяет диагностировать данное заболевание и контролировать его лечение.

Показателем обеспеченности тканей кислородом служит уровень молочной кислоты в крови, который повышается после длительной физической нагрузки или при заболеваниях, сопровождающихся одышкой (пневмонии – воспаления легких, токсикозы, пороки сердца и др.).

Важное значение имеет определение количества пировиноградной кислоты в крови. Ее содержание повышается при авитаминозе тиамина (болезнь бери-бери).