Патогенез спадкових хвороб. Початковою ланкою патогенезу є мутація.

Відповідно до 3-х рівнів організації генетичного матеріалу (гени → хромосоми → геном) розрізняють і мутації: а) генні, б) хромосомні та в) геномні.

Генні (крапкові) мутації пов’язані із зміною структури окремих генів (моногенні мутації) чи групи генів (полігенні мутації) і обумовлюють перетворення одних алелей в інші. Механізми таких мутацій на молекулярному рівні пов‘язані із можливими модифікаціями окремих пуринових чи піримідинових основ в ланцюгу ДНК і включають: 1) делеції – втрата сегменту ДНК; 2) дуплікації – подвоєння сегменту ДНК; 3) інверсії – поворот сегменту ДНК на 180^о; 4) інсерції – вставка додаткового сегменту ДНК; 5) трансверсії – заміна у ДНК пуринової основи на піримідинову чи навпаки; 6) трансзиції – заміна у ДНК однієї пуринової чи піримідинової основи на інші.

□ За своїм фенотипічним проявом генні мутації сильно розрізняються: а) якщо мутація торкається відрізків ДНК, які кодують другорядні ділянки поліпептиду, то її результат проявляється незначно і не серйозно впливає на відповідні функції організму; б) навпаки, мутації, які спотворюють структуру принципово важливих ділянок поліпептидів, можуть викликати серйозні розлади функцій, порушення розвитку і навіть приводити організм до загибелі. Це так звані летальні мутації. Часто такі мутації виявляються ще у внутрішньоутробному розвитку і можуть бути причиною спонтанних абортів, мертвонародження.

Хромосомні мутації - структурні перебудови хромосом: а) делеції – втрата ділянки хромосоми, б) дуплікації – подвоєння окремої ділянки хромосоми, в) інверсії – поворот окремих ділянок хромосоми на 180⁰, г) транслокації – зміна положення певної ділянки хромосоми в хромосомному наборі.

Геномні мутації (поліплоїдії, анеуплоїдії) - зміни числа структурно незмінених хромосом у геномному наборі. Поліплоїдії (диплоїдії, триплоїдії, тетраплоїдії) – збільшення повного набору хромосом, приводять до нежиттєздатності організму і є причиною спонтанних абортів і мертвонародження. Анеуплоїдії (зміна кількості хромосом в одній або декількох парах) - найбільш розповсюджений клас геномних мутацій, які обумовлюють основні форми хромосомних хвороб.

• Мутації бувають: а) спонтанними, які ймовірно виникають під впливом факторів ендогенного походження; б) індукованими, які виникають під впливом екзогенних мутагенів.

Завершальною ланкою патогенезу спадкових хвороб є реалізація дії аномального гена чи хромосоми.

• Генні хвороби - викликаються генними мутаціями, тобто молекулярними змінами на рівні ДНК. За кількістю порушених мутацією генів виділяють: а) моногенні і б) полігенні хвороби. У людини близько 100 тисяч генів (за останніми даними італійських вчених – до 30 тис.) і кожний ген може піддаватися мутації і обумовлювати іншу будову білка. Отже, кількість спадкових хвороб генної природи може бути надзвичайно великою.

Розрізняють настуні типи передачі генних спадкових хвороб: а) аутосомно-домінантний, б) аутосомно-рецесивний, в) кодомінантний, г) змішаний і д) зчеплений із статевими хромосомами.

• При аутосомно-домінантному типі спадкування патологічний ген, який перебуває в одній із аутосом, домінує над нормальним геном-алелем і проявляє себе в гетерозиготному стані (А’а), при цьому пенетрантність гена наближається до 100%. При генеалогічному дослідженні хворі виявляються в кожному поколінні.

□ За таким типом успадковується хвороба Альцгеймера - прогресуюче слабоумство. Характеризується вираженою дегенерацією: а) кори, б) гіпокампу і в) стовбура головного мозку. П а т о г е н е з захворювання пов’язаний із наявністю патологічного гена в 21-й хромосомі, який кодує синтез білка - попередника β-амілоїду, або гена пресениліну-1 у 14-й хромосомі, або гена пресениліну-2 у 1-й хромосомі. У людей з такими генами утворюється подовжений пептид β-амілоїд, який відкладається у вигляді агрегованих скупчень (сенільних бляшок, нейрофібрилярних клубків) у корі головного мозку і інших його структурах, що супроводжується дегенерацією і загибеллю нейронів мозку. Хвороба х а р а к т е р и з у є т ь с я: а) швидким чи повільним, але неухильним прогресуванням розладів пам’яті, б) розпадом інтелекту, в) емоційною нестабільністю, г) втратою умовних рефлексів.

□ Хорея Гентінгтона розвивається у чоловіків - носіїв патологічного гена в 4-й хромосомі. Х а р а к т е р и з у є т ь с я: а) загибеллю ГАМК-ергічних нейронів і б) перевагою дофамінергічних нейронів. Проявляється посмикуванням м’язів, порушенням психіки. У жінок в наслідок посилюючого впливу гена однієї із Х-хромосом на ген, який перебуває в 4-й хромосомі (феномен геномного імпринтінгу), захворювання не виявляється.

□ Ахондроплазія - спадкова хвороба кісткової системи. Клінічна картина її обумовлена аномальним ростом і розвитком хрящової тканини, головним чином в епіфізах трубчастих кісток і основі черепа. Для хворих характерний: а) низький ріст (до 120 см) при збереженні нормальної довжини тулуба; б) горбиста мозкова частина черепа; в) різке вкорочення верхніх і нижніх кінцівок, особливо за рахунок стегнової і плечової кісток, з їх деформацією і потовщенням.

□ За аутосомно-домінантним типом успадковуються також: а) хвороба Віллебранда (порушення гемостазу), б) нейрофіброматоз Реклінгхаузена, в) полікистоз нирок, г) поліпоз товстої кишки, д) міотонія Томлена (міотонічні котрактури м‘язів), е) сімейна гіперхолестеринемія, є) брахі -, син - і полідактилія і інші захворювання

• При аутосомно-рецесивному типі успадкування патологічний ген проявляє себе тільки в гомозиготному стані (а’а - носій гена, здоровий; а’а’ - хворий). При генеалогічному дослідженні хворі виявляються не в кожному поколінні.

□ П р и к л а д а м и захворювань, які передаються за аутосомно-рецесивним типом, є: а) фенілкетонурія, б) альбінізм, в) алкаптонурія, г) галактоземія, д) таласемія, е) гіпофізарна карликовість, є) мікроцефалія, ж) деякі форми шизофренії і епілепсії, з) гепатолентикулярна дегенерація (хвороба Коновалова - Вільсона) – цироз печінки + дегенерація нейронів nuc. lentiformis, і) спадкова юнацька емфізема легень (дефіцит ферменту α-1-антитрипсину) і багато інших захворювань.

• У випадках кодомінантного типу успадкування проявляють себе обидва гени (патологічно рецесивний і нормальний). Наприклад, у гетерозиготних носіїв гена серповидно-клітинної анемії в крові виявляються еритроцити з нормальним гемоглобіном і гемоглобіном S. Фенотипічно захворювання може проявитися тільки при дефіциті кисню, коли аномальний гемоглобін кристалізується і відбувається гемоліз еритроцитів. При нормальному вмісті кисню гемоліз еритроцитів відсутній.

• При змішаному типі ген, відповідальний за розвиток патологічної ознаки, проявляє себе в одного хворого як домінантний, а в іншого - як рецесивний.

• Успадкування, зчеплене із статевими хромосомами, характеризується тим, що патологічний ген перебуває в статевій хромосомі - частіше в Х-хромосомі і може бути як рецесивним, так і домінантним.

За таким т и п о м успадковуються наступні захворювання: а) дальтонізм, б) м’язова дистрофія Дюшенна, в) сидеробластна анемія (через порушення обміну порфірину залізо не вбудовується в гем і знижується синтез гемоглобіну), г) фавізм (в наслідок дефіциту глюкозо-6-фосфатдегідрогенази після прийому сульфаніламідів відбувається гемоліз еритроцитів), д) нирковий нецукровий діабет (нечутливість рецепторів канальців нирок до АДГ), е) гемофілія А (порушення гемостазу, обумовлене відсутністю VIII фактора згортання крові). У жінки - носія рецесивного гена гемофілії (Х’Х) захворювання не проявляється, тому що в 2-й Х-хромосомі є нормальний алель, який пригнічує ген гемофілії. У чоловіка через відсутність аналогічного алеля в Y-хромосомі наявність гена гемофілії в Х-хромосомі (X’) приводить до розвитку гемофілії.