Роль средовых и генетических факторов в развитии ЗВУР.

Замедление внутриутробного развития плода представляет собою следствие воздействия многих неблагоприятных факторов в период беременности, которые снижают состояние трофики плода, чаще всего в связи с повреждением плаценты или самого плода. Факторы риска рождения детей с ЗВУР во многом схожи с факторами, определяющими рождение недоношенных детей. Однако факторы риска ЗВУР исследованы значительно лучше, чем причины наступления преждевременных родов. Наиболее значимыми являются биологические и медицинские факторы.

МАТЕРИНСКИЕ ФАКТОРЫ ЗВУР:

1 группа – социально-бытовые факторы:

- Демографические: возраст женщины до 17 лет и старше 34 лег, беременность вне брака, низкий социально-экономический статус;

- Факторы микросоциального окружения: эмоциональное перенапряжение, наличие стрессов, профессиональные вредности и тяжелый физический труд, курение, алкоголизм, нарко- и токсикомания (их употребление сопряжено с высоким риском развития фетального алкогольного и наркотического синдрома), неадекватное питание, отсутствие адекватного перинатального наблюдения.

2 группа – факторы риска предшествующие беременности:

- низкая масса тела матери, низкий рост, генитальные анамалии;

- болезни не связанные с беременностью (соматические заболевания): сердечно-сосудистые, эндокринные, гематологические заболевания, воспалительные заболевания мочевыделительной системы, гломерулонефрит, хронический тонзиллит, хронические заболевания дыхательной системы, заболевания печени.

3 группа – нарушения репродуктивной функции:

- генитальный инфантилизм, нарушения менструальной функции, бесплодие в анамнезе, гинекологические заболевания и операции, привычное невынашивание беременности, осложненное течение предшествующих беременностей (выкидыши, рождение недоношенных и мертворожденных детей, рождение детей с ЗВУР, с врожденными пороками и хромосомными заболеваниями).

4 группа – медицинские факторы риска во время настоящей беременности:

- высокий паритет, индуцированная беременность, тяжелые токсикозы первой половины беременности, угроза прерывания беременности в I и II триместрах, гестоз, который занимает первое место по значимости. Соматические заболевания женщины – артериальная гипотония или гипертония, анемия, патология щитовидной железы, хронические заболевания мочевыделительной системы, а так же многоплодная беременность, изосерологическая несовместимость крови матери и плода, обострение хронических и острых инфекционных заболеваний во время беременности, отслойка плаценты.

5 группа – факторы внутриутробного стресса плода:

- неадекватное увеличение объема циркулирующей крови у матери, доказанное загрязнение окружающей среды поллютантами.

Любые заболевания матери, осложнения беременности, сопровождающиеся изменениями периферической и органной гемодинамики, системы гемостаза и реологии крови приводят к снижению маточно-плацентарного и плацентарно-плодового кровотока и к развитию ЗВУР.

Недостаточное поступление кислорода и необходимых питательных веществ ограничивает рост внутренних органов, созревание и дифференцировку скелета и мускулатуры плода. У женщин с гемоглобинопатиями, особенно с серповидно-клеточной анемий, а также с анемиями 2-3 степени, часто рождаются дети со ЗВУР. Причиной задержки развития плода во всех этих случаях является гилоксемия у матери.

Большого интереса заслуживает вопрос о связи высокого риска ЗВУР с питанием матери во время беременности.

Недостаточное питание матери во время беременности ведет к. дефициту питательных веществ, поступающих к плоду. Питание во время беременности должно быть полноценным и сбалансированным по основным инградиентам питания и незаменимым аминокислотам. Энергетическая ценность пищевых продуктов оказывает большое влияние на массу тела при рождении. Голодание и недоедание во время беременности приводит к снижению массы плода. Недостаточное питание матери является ведущей причиной ЗВУР в странах третьего мира. Голодание оказывает наиболее неблагоприятное влияние на массу тела плода в последнем триместре беременности. Кроме того, необходимо обращать внимание на массу женщины до наступления беременности и на весовые прибавки во время беременности и на обеспечение ее отдельными нутриентами. Большинство исследователей сходится на том, что женщины, имевшие низкие значения массы тела до беременности, характеризуются повышенным риском рождения низковесных детей. Стойкий и рано сформировавшийся алиментарный дефицит у матери, констатируемый по такому показателю, как малая масса тела в сочетании с малой окружностью головы, ассоциируются с высоким риском ЗВУР у ребенка. Полагают, что на каждый дополнительный килограмм массы тела матери до наступления беременности приходится 9 граммов дополнительной массы тела ее ребенка на момент рождения. Хронические нарушения питания матери, лежащие в основе ее низкой массы тела до наступления беременности могут приводить и к задержке роста плода. В свою очередь низкий рост матери, рассматривается как соматический фактор риска ЗВУР у новорожденного и на каждый дополнительный сантиметр роста матери приходится 10 граммов дополнительной массы ребенка.

Значение может иметь дефицит отдельных нутриентов в рационе матери, определяющих нормальный рост плода, в числе которых витамины А, С, Д, фолиевая кислота, железо, цинк. У части женщин, страдающих хроническим алиментарным дефицитом, избыточная прибавка тела во время беременности частично компенсирует эффект низкой массы до наступления беременности, однако даже в подобных случаях рождающиеся дети имеют тенденцию к относительному снижению массы тела. С другой стороны женщины, страдающие ожирением до наступления беременности, даже при отсутствии адекватных весовых прибавок или при потере в весе во время беременности рожают детей с массой тела на уровне средних показателей. В числе механизмов, благодаря которым избыток жировой ткани матери может оказать влияние на массу плода, наиболее вероятной является модифицирующее влияние на метаболизм белка: женщины-имеющие избыток жировой ткани, могут более эффективно сохранять белок.

Большое значение имеют адекватные весовые прибавки во время беременности. Большая часть весовых прибавок матери во время беременности связана с ростом плода. Женщины, имеющие весовые прибавки менее 10 кг, имеют более высокий риск рождения ребенка с ЗВУР. В этой связи настораживает тот факт, что за последнее десятилетие имеется рост частоты женщин (15-33%), имеющих неадекватные весовые прибавки во время беременности.

Задержка развития может быть результатом невозможности обеспечить оптимальное питание более чем одного плода. При этом отмечается прогрессивное снижение массы тела детей из двойни, тройни. У парабиотической двойни близнец-донор получает недостаточное количество питательных веществ, вследствие изменений плацентарного кровотока, обусловленных наличием артерио-венозных шунтов между веной одного плода и артерией другого плода.

Демонстративной является связь между ЗВУР и злоупотреблением сигаретами, алкоголем. Степень ЗВУР больше и вероятность ее развития выше при приеме этих доз алкоголя и никотина. Относительный риск рождения детей с ЗВУР у курящих беременных составляет 2,27 %, в то время как у атрибутивных 27 %, т.е. прекращение курения во время беременности, снижает риск ЗВУР на 27 %. Курение на сегодняшний день является бесспорным важнейшим управляемым фактором риска рождения ребенка с ЗВУР. Курение приводит к ретардации внутриутробного роста плода. Масса тела плода на 200-400 гр. ниже у тех новорожденных, матери которых курили во время беременности. Важно и существование зависимости по типу «доза-эффект»: вероятность рождения детей с ЗВУР возрастает по мере увеличения выкуренных сигарет во время беременности.

Употребление алкоголя также сопряжено с рядом негативных последствий в отношении плода и новорожденного. К числу явных тератогенных эффектов воздействия больших доз алкоголя на плод относится алкогольный фетальный синдром, характеризующийся пренатальпой и постнатальной задержкой роста и патологией ЦНС Дети родившиеся от матерей, употребляющих более одного раза в день алкоголь, имеют достоверно более низкие показатели массы и длины тела и окружности головы при рождении.

К наркотикам и химическим агентам, вызывающим ЗВУР относятся героин и известные тератогенные вещества: триметадион, варфарин, фенитоин. Каждый из этих агентов, кроме развития ЗВУР, приводит к формированию специфических пороков развития (плоское лицо, узкие глазные щели, углубленная переносица, маленький вздернутый нос, низко посаженные уши).

Возможна связь физического и психоэмоционального стресса матери с рождением ребенка с ЗВУР. Масса ребенка при рождении существенно ниже, если женщины выполняли тяжелую физическую работу во время беременности, особенно после 28 недель. Стресс может оказывать свое неблагоприятное влияние за счет возникновения на его фоне изменений нейроэндокринного статуса и поведения беременной женщины. Во время стресса могут возрастать энергетические затраты матери, снижаться весовые прибавки, а изменения в балансе катехоломинов могут приводить к снижению массы плода.

Заболевания женщины во время беременности, особенно те, при которых развивается артериальная гипертензия и сосудистые нарушения, ведут к серьезным нарушениям трофики плода. Важную роль играет адекватное увеличение объема циркулирующей крови у женщины во время беременности. Максимальное диастолическое АД у матери во время беременности, которое связано с объемом циркулирующей крови, имеет положительную корреляцию с массой ребенка при рождении, даже на фоне незначительных весовых прибавок во время беременности.

Хронические заболевания пищеварительной системы у беременной ограничивают поступление питательных веществ от матери к плоду (хронические энтероколиты, панкреатит). Значительная потеря белка связана с гломерулонефритом, волчаночным нефритом, что ограничивает поступление основного строительного материала (белка) к плоду

Доказана связь, рождения детей с малой массой у женщин с урогенитальными инфекциями во время беременности, относительный риск ЗВУР, связанный с хроническим пиелонефритом у матери достигает 3,7 %.

ПЛАЦЕНТАРНЫЕ ФАКТОРЫ ЗВУР:

1. Частичная преждевременная отслойка плаценты.

2. Гемангиома плаценты.

3. Единственная пупочная артерия.

4. Аномальное впадение пуповины.

5. Тромбоз пупочных сосудов.

6. Инфаркты плаценты.

Ведущим фактором в формировании ЗВУР является плацентарная недостаточность.

В I и II триместре беременности рост плода определяется, главным образом, наследственной детерминированностью. В III триместре ведущее значение начинают приобретать плацентарные факторы, так как плацента обеспечивает плод адекватным количеством питательных веществ. При развитии хронической плацентарной недостаточности значительно снижается обеспечение плода питательными веществами, формируется ЗВУР.

Принципиально важным является тот факт, что условия, в которых развивается эмбрион или плод, оказывают важнейшее влияние на уровень факторов роста в тканях. Плацентарная недостаточность, патологические состояния, приводящие к уменьшению маточно-плацентарного кровотока, сопровождается снижением тканевого уровня важнейших ростовых факторов, снижает концентрацию фетального ИФР-1.

Причинами патологии плаценты могут быть нарушения ее формирования и созревания у женщин с патологией эндометрия, яичниковыми, гипофизарными и надпочечниковыми нарушениями, с предшествующими абортами и привычным невынашиванием беременности, с хроническими инфекциями и сосудистыми расстройствами.

Различные анатомические дефекты, такие как множественные инфаркты, преждевременное старение или незрелость плаценты, аномальное впадение пуповины, гипоплазия плаценты, аномалии развития плаценты описаны в 10 раз чаще у детей с ЗВУР.

Среди причин ЗВУР на всех этапах беременности существенное место занимают тромбофилические состояния, обусловленные наличием аутоиммунных процессов (антифосфолипидный синдром, аутоантитела к ДНК, антинуклеарные антитела и др.). Патогенетическое действие аутоантител связано с развитием тромбоэмболических осложнений в сосудах плаценты. В более тяжелых случаях происходит гибель эмбриона на ранних сроках беременности, при более легких – возможна задержка внутриутробного развития плода, обусловленная нарушениями микроциркуляции в сосудах плаценты и развитием плацентарной недостаточности.

Нарушение условий внутриутробного развития отражается как на росте плода, так и на росте плаценты, поэтому у матерей новорожденных с ЗВУР, достаточно часто диагностируется гипоплазия плаценты, истонченная плацента.

Таким образом, независимо от этиологии непосредственной причиной синдрома задержки развития плода являются плацентарная недостаточность, которая возникает на фоне нарушения маточно-плацентарно-плодового кровообращения.

Изучение патогенеза показывает, что отставание в развитии плода связано не только с нарушением его питания, но и с факторами, замедляющими его рост. Отсутствие динамики в развитии плода сопутствует почти всем формам его хронического неблагополучия. Наиболее частой причиной отставания плода и является хроническая плацентарная недостаточность, которая возникает вследствие нарушения формирования и созревания плаценты на ранних этапах развития или на фоне нарушения маточно-плацентарного и фето-плацентарного кровотока.

Плацентарная недостаточность (ПН) – это синдром, обусловленный морфофункциональными изменениями в плаценте и, представляющий собой результат сложной реакции плода и плаценты на различные патологические состояния материнского организма.

При этом наблюдается комплекс нарушений транспортной, трофической, эндокринной и метаболической функций плаценты, а так же неспособность плаценты поддерживать адекватный обмен между матерью и плодом. Вследствие таких изменений в плаценте, развивается хроническая внутриутробная гипоксия плода. Интенсивность маточно-плацентарного кровотока служит основным фактором, определяющим поступление кислорода к плоду. При недостаточном снабжении плацентарной ткани оксигенированной кровью в трофобласте нарушается течение метаболических процессов. В этих условиях трофобласт компенсирует собственные метаболические потребности за счет увеличения площади капиллярной сети в плодовой части плаценты. Однако, если способность плаценты к развитию коллатерального кровообращения не достаточная, то развиваются выраженные нарушения микроциркуляции и локальные ишемические изменения. При повреждении 3% маточно-плацентарных сосудов компенсированные возможности плодовой части плаценты обычно не могут полностью обеспечить возрастающие энергетические потребности растущего плода. Нарушается плацентарная перфузия, создаются условия для отставания темпов роста и развития плода.

Морфологически при хронической плацентарной недостаточности наблюдается сочетание зрелых форм хориона, с нарушенной плацентацией и дефицита продукции эндотелиальных факторов релаксации. Под влиянием свободных кислородных радикалов происходит истощение энергетических резервов клеток и нарушение структуры сосудов. По мере истощения запасов АТФ сосудистые клетки реализуют свои энергетические потребности за счет процессов анаэробного гликолиза. Эндогенные источники энергии, истощаются, что приводит к высвобождению мощного эндогенного вазоконстриктора – эндотелиина, развивается вазоспазм. Нарушенная регуляция кровообращения в плаценте приводит к изменениям регуляции тонуса плацентарных сосудов. Центральная роль в повреждении жизненно важных органов принадлежит перепадам давления в плацентарных сосудах вследствие ишемии и перфузии, что ведет к повреждению жизненно важных органов плода и развитию задержки внутриутробного развития.

В возникновении данной патологии большое место занимают нарушения периферической и органной гемодинамики, изменения реологических свойств крови и системы гемостаза, которые чаще наблюдаются при соматической патологии у матери и осложненном течении беременности.

Вначале плацентарная недостаточность проявляется нарушением питательной функции, затем гормональными расстройствами, позже возникают признаки нарушения дыхательной функции плаценты. При нарушениях в плаценте, в начальной стадии развития плода, образуется меньшее, чем в норме, количество новых клеток, в более поздние сроки беременности уменьшаются размеры клеток за счет снижения массы цитоплазмы самой клетки.

При плацентарной недостаточности вначале приток крови к мозгу плода возрастает. Данный феномен (brain- sparing phenomenon) является отражением компенсаторной централизации кровообращения в результате перераспределения кровотока к жизненно важным органам плода. При прогрессировании плацентарной недостаточности, снижается кровоток и в мозговых артериях, развивается ишемия головного мозга плода. Одной из первых областей головного мозга, которая страдает от ишемии, является гипоталамус. Гипоксическое повреждение гипоталамической области способствует нарушению усвоения питательных веществ самим плодом и еще в большей степени приводит к развитию задержки роста и развития плода.

При отставании в развитии, плод не только не соответствует гестационному возрасту, но у него нарушается гармоничность развития органов и тканей, скелета и мышечной массы.

По мнению большинства авторов у детей со ЗВУР главным образом страдают печень, легкие, сердце, кишечник, надпочечники. Мозг отстает в развитии позже других органов, но последствия его недоразвития наиболее тяжелые.

ПЛОДОВЫЕ ФАКТОРЫ ЗВУР:

1. Генетические факторы.

2. Внутриутробные инфекции.

3. Врожденные дефекты метаболизма.

4. Недостаток выработки гормонов.

Потенциал развития плода определяется, прежде всего, генетическими факторами. Расовое и этническое происхождение влияет на размеры ребенка при рождении независимо от социально-экономического статуса матери. При рождении мальчики имеют массу тела, в среднем на 150-200 г большую, чем девочки. Дети цыганской, армянской, вьетнамской национальностей имеют массу при рождении на 300-400 гр. ниже, чем дети других национальностей. На существенную роль генетических факторов в ЗВУР плода указывает высокая частота низкой массы тела при рождении в родословной семьи – более 50%. Родительские изодисомии (наличие в геноме ребенка двух аллельных хромосом одного из родителей – чаше хромосом 7, 8, 16) могут проявиться внутриутробной гипотрофией и задержкой роста плода. Появляется все больше данных свидетельствующих, что такой распространенный синдром, как Сильвера-Русселя, обусловлен материнской изодисомией 7 или 8 хромосомы, отсутствием отцовских изохромосом. Дупликация длинного плеча хромосомы 3 выявлена у больных с синдромом Корнелии де Ланге, который всегда сопровождается ЗВУР. Генетически детерминирован синдром Дубовица, синдром Секеля. ЗВУР является одной из характерных черт таких хромосомных болезней как болезнь Дауна, синдром Патау, Эдвардса, Шерешевского-Тернера, хондродистрофии.

К появлению ЗВУР могут приводить нарушения кровообращения у плода, связанные с врожденными пороками сердца (кроме транспозиции магистральных сосудов и тетрады Фалло).

Задержка внутриутробного развития сопровождает внутриутробные инфекции. Патофизиология задержки развития при различных инфекциях имеет свой механизм. Так, при краснухе ЗВУР связана с действием повреждающего фактора в период органогенеза, в то время как при цитомегалии, она является результатом цитолиза и локальных некрозов в организме плода. Такие врожденные дефекты метаболизма, как галактоземия. фенилкетоиурия, транзиторный неонатальный диабет приводят к формированию ЗВУР.

Рост плода не зависим от уровня важнейших гормонов, определяемых в крови матери, так как они не проходят к плоду трансплацентарно, в физиологически значимых количествах. Значит, обеспечение адекватного уровня гормонов является непосредственной функцией плода, реализация которой затруднена в условиях патологии внутриутробного развития.

Поддержание адекватного уровня инсулина в крови плода имеет большое значение для его нормального роста. Этот гормон стимулирует рост за счет митотической активности и усиления доступности нутриентов для растущих клеток. Инсулин усиливает утилизацию глюкозы и снижает катаболизм аминокислот. Он реагирует на уровень нутриентов и выступает как сигнал их достаточности, благодаря чему темпы роста плода оказываются соразмерными с биодоступностью нутриентов.

В противоположность инсулину, который имеет большое значение для нарастания массы плода, важнейшим эффектом кортизола является его влияние на дифференцировку клеток. Кортизол индуцирует процессы клеточного созревания и отвечает за ряд биохимических цитоархитектурных изменений, наблюдаемых в тканях плода по мере его созревания и подготовки к внеутробным условиям существования. Кортизол может сигнализировать о дефиците нутриентов у плода, так как его уровень в крови повышается в ответ на возникновение алиментарного дефицита.

Несколько противоречивы данные о роли гормона роста (соматотропного гормона) для адекватного роста и развития плода. Высказываются предположения об отсутствии в тканях плода рецепторов к соматотропному гормону, при участии которых осуществляется эффект гормона за счет выработки соматомединов. Однако соматотропный гормон гипофиза стимулирует пролиферацию бетта-клеток поджелудочной железы и секрецию инсулина у плода, а значит, может косвенно влиять на рост плода. Секреция гормона роста может быть нарушена на ранних этапах онтогенеза, в частности алиментарного дефицита во внутриутробном периоде.

Список литературы

1. www.alt-lib.ru/medicina

2. Бочков Н.П. Клиническая генетика: Учебник. – М.: Медицина,1997

3. Гинтер Е.К. Медицинская генетика Учебник. – М.: Медицина,2003

4. www.medportal.ru

5. www.neonatology.narod.ru