Липидный обмен и суицидальность

Внимание к обмену липидов было обращено после нескольких находок при анализе смертности пациентов, принимавших холестерол-снижающие препараты с целью снижения риска инфаркта миокарда и мозгового инсульта (Zureik M. et al., 1996; Lindberg G. et al., 1992; Muldoon M.F. et al., 1990). Было замечено, что среди мужчин с низким уровнем холестерола среди причин смерти самоубийство встречается чаще, чем у мужчин с нормальным или повышенным уровнем. По данным Zureik M. и соавт. (1996) относительный риск самоубийств у мужчин в возрасте 43-53 года со сниженным уровнем холестерола в крови (< 4.78 ммоль/л) составляет 3,16. Холестерол является важным метаболитом человеческого организма, в крови он содержится в основном в составе липопротеидов низкой плотности (до 70%) и в липопротеидах высокой плотности (до 30% холестерола). Примерно половина холестерола синтезируется в печени, половина поступает в организм с продуктами питания. Концентрация холестерола в крови регулируется скоростью его биосинтеза, поступлением с пищей, быстротой поступления в клетки и ткани, активностью липаз. Всасывание и метаболизм холестерола находится под контролем гипоталамических пептидов (галанина, опиоидных пептидов) и альдостерона. Важным механизмом является эстерификация холестерола в составе липопротеидов высокой плотности под влиянием холестерол-ацилтрансферазы, секретируемой печенью. Благодаря этому ограничивается повреждающее влияние свободного холестерола на клеточные мембраны.

Имеются данные, что пациенты с депрессией имеют в крови низкий по сравнению с контролем уровень эстерифицированного холестерола. У мужчин в состоянии депрессии и при наличии истории суицидальных попыток в крови наблюдается достоверно более низкий уровень липопротеидов высокой плотности, содержащих основную массу холестерола (Maes M. Et al., 1997). Накапливается все больше данных о том, что естественный низкий или фармакологически сниженный уровень холестерола в крови связан с повышенной смертностью не только вследствие самоубийств, но и в связи с травмами и несчастными случаями (Kaplan J.R. et al., 1997; Kunugi H. et al., 1997). Это заставляет предположить наличие отклонений в поведении, в частности, все той же агрессивности, импульсивности и депрессии. В качестве одного из аргументов служит и то, что послеродовая депрессия у женщин также часто сочетается со снижением уровня холестерола. Однако в работе (Golier J.A. et al., 1995) на довольно большом материале (650 пациентов) с учетом всех медицинских и социо-экономических факторов убедительно продемонстрировано, что имеется связь между уровнем холестерола в крови и частотой попыток самоубийства у мужчин, но не у женщин. По нашим данным, среди молодых солдат, совершивших серьезные попытки самоубийства и поступивших на психиатрическую экспертизу, у 70% наблюдается снижение в крови уровня холестерола по сравнению с физиологической возрастной нормой (Розанов В.А. и соавт., 1998, 1999). При этом у них отмечалась также повышенная чувствительность к оксидативному стрессу (повышение исходного и индуцированного уровня маркеров перекисного окисления липидов).

Следует отметить, что собственно биохимическая (метаболическая) связь между обменом холестерола и серотонина, роль которого в формировании суицидальности более или менее определена, на сегодня не вполне понятна. В работе (Engstrom G. et al, 1995) авторы не сумели найти взаимосвязи между уровнем 5-ГИУК в СМЖ и содержанием холестерола в крови у лиц, совершавших суицидальные попытки. В то же время, есть данные, что у здоровых мужчин сниженный уровень холестерола часто сочетается со сниженным уровнем серотонина в крови (Mitteldorfer E., Wasserman D., 2000). Большинство авторов сходятся в том, что изменения уровня холестерола в крови за счет пока неясного механизма воздействия на биохимические процессы в мозге оказывают влияние на поведение и настроение людей, причем риск суицида определенно повышается при низких значениях холестерола. Отмечается, что нарушения уровня холестерола имеет место при различных психических заболеваниях, не только при суицидальности (Boston P.F. et al., 1996). Однако (Rybakowski J. et al., 1996) у 143 пациентов психиатрической клиники, среди которых были больные шизофренией, эндогенными депрессиями и маниями выявил снижение уровня общего холестерола, холестерола в составе липопротеидов низкой и высокой плотности, триглицеридов и общих липидов только у тех из них, кто имел стойкие суицидальные установки. Ряд авторов полагают, что дело не столько в холестероле, сколько в полиненасыщенных жирных кислотах крови. Так, в работе (Hibbeln J.R. et al., 1998) приводятся данные, согласно которым у алкоголиков выявляется тесная корреляция между содержанием в крови полиненасыщенных высших жирных кислот и уровнем серотонина и 5-ГИУК в СМЖ, в то время, как между холестеролом и показателями обмена серотонина связь отсутствует. В работе (Maes M. et al., 1997) авторы пытаются связать снижение в крови содержание холестерола в составе липопротеидов высокой плотности у лиц с суицидальными наклонностями с признаками воспалительно-аутоиммунного процесса в организме, отраженного в профиле Т-лимфоцитов. Авторы считают, что причиной понижения уровня холестерола в крови являются нарушения его транспорта в системе печень-кровь.

Холестероловая модель суицида сегодня является одной из самых загадочных и многообещающих. Существует большое количество гипотез о роли холестерола и других липидов в формировании суицидальности и депрессии. Первый вопрос, который возникает – какова роль диеты? Известно, что пищевое поведение тесно связано с настроением, поэтому одним из простых объяснений может быть то, что депрессия влечет за собой снижение аппетита, уменьшение потребления жиров и холестерола в том числе. С другой стороны, возможно, что снижение уровня холестерола вследствие ограничений в диете, алиментарной недостаточности, приверженности к холестеролснижающим препаратам служит причиной нарушений настроения и формирования депрессии – шага на пути к суициду. Одна из наиболее привлекательных функциональных гипотез гласит, что биохимические стимулы, обусловленные снижением уровня такого важного показателя нормального питания, как холестерол, влекут за собой рисковое поведение, направленное на поиск источников пищи, или депрессию как проявление фрустрации (Kaplan J.R. et al., 1997). Все, что касается диеты, может быть легко экспериментально проверено. Можно попытаться, в частности, найти связь между метаболизмом серотонина и холестеролом при повышении его уровня в крови. Однако в экспериментах на песчанках повышение уровня холестерола в крови за счет диеты до необычайно высоких цифр (более 20 ммоль/л) не сопровождалось сколько-нибудь значительными сдвигами гидроксилирования триптофана и содержания серотонина и 5-ГИУК ни в тканях мозга, ни в крови (Fernstrom M.H. et al., 1996). Ряд гипотез связаны с тонкими механизмами регуляции уровня холестерола и полиненасыщенных жирных кислот в крови их изменениями при стрессах, депрессии в связи с эндокринными дисфункциями. Одна из наиболее простых и ясных гипотез связывает изменения уровня холестерола с возможным изменением жидкокристаллического состояния плазматических мембран нейроцитов. Согласно предположению, такие фазовые переходы могут повлечь за собой изменение чувствительности и аффинитета к лигандам.

В целом результаты этой серии исследований открывают интересные перспективы дальнейшего поиска (выяснение причинно-следственной связи, если таковая существует, между уровнем холестерола и обменом серотонина, изучение всех аспектов динамики холестерола и взаимосвязанных с ними видов обмена при стрессе и суицидальном поведении, оценка роли других факторов диеты, в частности, витаминов, антиоксидантов, анализ взаимосвязь между уровнем холестерола и уровнем синтезируемых из него гормонов при суицидальности - этот список можно продолжать). С другой стороны, «холестероловая гипотеза суицида» заставляет еще раз обратиться к роли внешних факторов в генезе суицида. Она также заставляет серьезно задуматься относительно целесообразности широких мер по ограничению холестерола в диете и уж тем более – фармакологических мер по целенаправленному снижению уровня холестерола, особенно с помощью препаратов, тормозящих начальные стадии синтеза этого важнейшего метаболита в организме. Незначительное снижение риска инфаркта при этом с лихвой компенсируется высоким риском суицида. Следует отметить, что холестероловая гипотеза суицида в последнее время привлекает очень большое внимание, число публикаций (в том числе, обзоров) по этой проблеме постоянно растет, а сама тема (в силу своей актуальности и новизны) настолько интересна, что, на наш взгляд, заслуживает отдельного внимания и отдельной обзорной статьи. В рамках данного обзора мы лишь наметили основные позиции.

Заключение

Суицид является результатом сложного взаимодействия между индивидуально-личностными качествами, факторами среды (история становления характера, воспитание, микро- и макросоциальное окружение, стресс жизни, химическая зависимость, физические заболевания) и нейробиологическими генетически обусловленными особенностями, а также системными метаболическими закономерностями. В последние годы заметен значительный прогресс в понимании нейробиологических механизмов суицида. Несмотря на неоднозначность результатов многих исследований, можно считать, что роль дефицита серотонинергической медиации в формировании аутоагрессии является установленной. Наиболее сильным аргументом «за» (наряду с многочисленными патобиохимическми исследованиями) является высокая эффективность блокаторов обратного захвата серотонина в терапии депрессии и снижении уровня самоубийств в популяции. Полученные данные позволяют предположительно локализовать зону патобиохимических сдвигов в серотониновой системе при суициде – ею является, прежде всего, префронтальная кора головного мозга. Имеющиеся данные дают возможность обсуждать, как генетические особенности, психотравмирующие ситуации детского и подросткового возраста, алкоголизм и химическая зависимость, психические заболевания, возраст, пол, факторы внешней среды, а также такие системные биохимические показатели, такие как содержание холестерола и высших жирных кислот в крови влияют на риск суицида посредством модуляции серотонинергической системы мозга.

В то же время, современное понимание нейробиологических основ суицидальности не замыкается только на серотонинергической системе. По-видимому, справедливо рассматривать суицидальное поведение с биохимических позиций как минимум 3-х компонентную систему: 1) моноаминергическая медиация и гипоталамо-гипофизарно-кортикоидная система (возможно – ГАМК система) как путь срочной реализации стрессового напряжения и связанного с ним возбуждения, тревоги, страха и беспокойства; 2) серотонинергическая система как механизм контроля агрессивных импульсов и формирования депрессии; 3) иммунная система и липидный обмен как «системный контекст», способный усиливать патохимическую картину мозга, на фоне которого разворачиваются собственно нейробиологические нарушения.

Генетически обусловленные изменения в перечисленных системах могут создавать те или иные дефициты или гиперреакции их звеньев, формируя неблагоприятные сочетания таких черт, как агрессивность, импульсивность, неустойчивость при стрессах, агедония, депрессия. Эти черты, будучи заложены в генетическую программу поведения, деформируются с возрастом, при тех или иных гормональных дисфункциях, в результате воздействия внешней среды, под влиянием химических факторов, вызывающих зависимость, при стрессовых ситуациях и кризисных состояниях. Итогом является устойчивая суицидальность, в основе которой, как становится ясно, лежит вполне определенное сочетание биохимических особенностей мозга.

На сегодняшний день ценность полученных данных заключается прежде всего в возможности с помощью биологических предикторов более точно локализовать группы повышенного риска суицида еще до начала первых признаков суицидального поведения и использовать полученную информацию для более точного фокусирования превентивных программ. В ряде случаев, при наличии суицидальности, биохимические показатели могут быть важным аргументом в пользу госпитализации или срочной фармакокоррекции. Несмотря на очевидный прогресс в понимании биологической основы суицидального поведения, по мере развития нейробиологии поведения и психогенетики можно предвидеть множество новых идей, особенно большие достижения и новые гипотезы ожидаются по мере накопления данных о генетических полиморфизмах, имеющих отношение к склонности к самоубийству.