Развитие биологического ответа

Развитие реакции биологического ответа на химический раздражитель обычно рассматривается как некоторая функция количества образованных комплексов.

Принято полагать, что регистрируемая реакция r является функцией количества центров связывания, занятых молекулой эффектора (согласно Д. Кларку):

r = f(Z). (6.18)

Чаще всего эта зависимость считается линейной, т. е. реакция пропорциональна количеству занятых рецепторов. Это предположение более справедливо в случае малых концентраций эффектора. Известно также, что для большинства процессов рассматриваемого типа зависимость r(Z) представляется выпуклой функцией, все менее возрастающей с увеличением Z и выходящей в конце концов на плато (аналогично рис. 4.3, кривая 1).

Представление кинетики биологической реакции в виде

r = f[Z(c, t)] (6.19)

предполагает, что биологическая реакция является функцией числа образовавшихся комплексов и верна только в тех случаях, когда показатели времени процессов, развивающихся после образования комплексов «рецептор – эффектор», существенно меньше, чем время достижения равновесного значения Z.

Поэтому представление реакции как f(Z) может быть оправдано во многих случаях при очень малых величинах действующих концентраций.

Представив реакцию в форме

r = аZ, (6.20)

из стационарной кривой r(С), используя соотношение r = aQC/(K+C), можно получить оценки некоторого показателя сродства ЕД₅₀ (концентрация эффектора, вызывающая реакцию, равную половине максимальной).

Наиболее серьезной трудностью на пути интерпретации кривых r(С) является наличие парадоксальной фазы. Наблюдаемые на опыте стационарные кривые чаще всего не выходят на некий стационарный уровень, как того требует уравнение (6.6), а оказываются зависимостями переходного типа (рис. 6.7).

 

 

Знак параметров	Развитие реакции	Отмыв
А1	А2
+	+
+	+
+	—
—	dp >0 + ¾ dt t=0
—	dp <0 + ¾ dt t=0
+	—

 

Рис. 6.7. Типы временного развития реакции и отмыва для случая аддитивных вкладов независимых центров связывания эффектора (А = А₁ + А₂ > 0, индекс 1

относится к более быстрому компоненту)

 

Дело в том, что в приведенных моделях предполагается существование неветвящейся последовательности реакций, первая из которых индуцируется образованием комплекса «рецептор – эффектор»; в действительности же каждое звено развития индуцированного процесса может служить источником стимула для нескольких элементов. В результате, наблюдая за развитием реакции, мы регистрируем при малых концентрациях лишь сигнал, распространяющийся через посредство наиболее чувствительного канала, связывающего элементы С и r (рис. 6.8). По мере увеличения примененной концентрации проявляются эффекты иных каналов связи, сигналы которых, очевидно, могут отличаться по знаку (вклад отдельных сигналов может быть как положительным (стимулирующим реакцию), так и отрицательным (угнетающим).

 

Рис. 6.8. Схема формирования реакции r под влиянием эффектора С, распространяющегося по нескольким путям. Каналы qi могут характеризоваться существенно различными константами сродства к эффектору

 

Здесь можно рассмотреть два случая:

а) лиганд взаимодействует с мембраноактивными центрами одного типа, разветвление характера действия происходит на каких-то следующих стадиях;

б) лиганд взаимодействует с центрами разных типов, каждый из которых инициирует процесс, различающийся по конечному эффекту на регистрируемую реакцию.

В первом случае справедливо представление реакции в виде r = r(Z).

Второй случай – взаимодействие вещества с несколькими типами рецепторов – представляет особый интерес, поскольку взаимодействие может происходить не только со специфическими рецепторами, но и с другими центрами связывания. Известно, например, что некоторые биологически активные пептиды уже в довольно низких концентрациях способны действовать неспецифически, т. е., помимо рецепторов, модифицировать свойства клеточных мембран. Это, несомненно, должно отразиться и на развитии регистрируемой реакции.

Рассматривая два различных типа центров связывания и полагая, что зависимости Z_i(C, t) имеют форму (6.6) и (6.7), развитие реакции можно представить в виде:

Q₁ C Q₂ C

r(С, t) =–––––– [1 – e ^{(-k1’+k1C) t}] + –––––––– [1 – e ^{(-k2’+k2C) t}], (6.21)

K₁ + C K₁ + C

а отмыв:

r(t) = Z₁^oC^-k´1t + Z₂^oC^-k´2t. (6.22)

В простейшем случае возможно описать большое разнообразие форм кинетических кривых биологической реакции r(С, t) (см. рис. 6.7).

Имеются и более сложные модели. В одной из них рассматривается взаимодействие эффектора с рецепторами двух типов, причем стимулируется образование внутри клетки двух типов медиаторов, взаимно ингибирующих накопление друг друга в клетке. Регистрируемая биологическая реакция стимулируется одним из медиаторов. Предполагается также, что существует фоновый приток каждого медиатора, не зависящий от наличия на рецепторах агониста. Рассмотренные закономерности носят достаточно общий характер и справедливы в отношении многих ксенобиотиков. Разумеется, в каждом случае речь должна идти о вполне конкретных путях проникновения вещества в организм, о механизмах его накопления в тех или иных органах, клетках, субклеточных элементах и, конечно, о конкретных центрах связывания. Строго говоря, одно вещество может воздействовать на несколько типов центров связывания, вызывая различные сдвиги хода физиолого-биохимических процессов в организме, что в конечном итоге отражается на величине и направлении биологической реакции на экзогенное соединение.