Диметилксантины, ингибиторы карбоангидразы и калийсберегающие диуретики: механизмы и особенности действия, применение, побочные эффекты.

К диметилксантинам относят:

ТЕОФИЛЛИН — 1,3-Диметилксантин; ЭУФИЛЛИН ( АМИНОФИЛЛИН) — растворимый теофиллин, 80 % теофиллина + 20 % этилендиамина; ТЕОБРОМИН — 3,7-диметилксантин.

В качестве мочегонного средства применяют препарат теофиллина — эуфиллин. Теофиллин, блокируя A ₁-рецепторы аденозина, устраняет их тормозящее влияние на активность аденилатциклазы и синтез цАМФ. В больших дозах теофиллин, ингибируя изоферменты фосфодиэстеразы III, IV и V, задерживает инактивацию циклических нуклеотидов. Таким образом, при применении эуфиллина в клетках возрастает уровень цАМФ. Эуфиллин оказывает слабое мочегонное действие (повышает экскрецию Na⁺ до 3 — 5 %): увеличивает кровоснабжение почек (усиливает сердечную деятельность и расширяет почечную артерию); стимулирует клубочковую фильтрацию (повышает почечный кровоток, в большей степени расширяет приносящую артериолу, чем выносящую); сокращает контакт нефроцитов с мочой, ускоряя ее продвижение по канальцам; тормозит реабсорбцию воды в нисходящем колене петли нефрона (способствует удалению ионов и мочевины из мозгового слоя почек через расширенные сосуды в кровоток, что уменьшает осмотический градиент между первичной мочой и интерстициальной жидкостью); подавляет реабсорбцию Na⁺ в проксимальных канальцах (цАМФ ингибирует симпорт Na⁺ — HCO₃^- в базальной мембране).

Эуфиллин принимают внутрь и вводят в вену при недостаточности левого желудочка, артериальной гипертензии, нарушениях мозгового кровообращения, а также комбинируют с мочегонными средствами, ухудшающими почечный кровоток. Мочегонный эффект развивается через 15 — 30 мин и продолжается 2 — 3 ч. Побочное действие эуфиллина при приеме внутрь — диспепсические расстройства, при введении в мышцы — местная болезненность, при быстром вливании в вену — головокружение, головная боль, сердцебиение, тошнота, рвота, судороги, артериальная гипотензия. При сенсибилизации к этилендиамину возникают эксфолиативный дерматит и лихорадка.

Назначение эуфиллина противопоказано при значительной артериальной гипотензии, пароксизмальной тахикардии, экстрасистолии, стенокардии, инфаркте миокарда, эпилепсии.

Ингибиторы карбоангидразы ДИАКАРБ (АЦЕТАЗОЛАМИД, ДИАМОКС, ФОНУРИТ) с помощью сульфонамидной группы ингибирует цинксодержащий активный центр карбоангидразы различных тканей. В отличие от противомикробных сульфаниламидов у диакарба сульфонамидная группа присоединена не к ароматическому кольцу, а к гетероциклу тиадиазина. Карбоангидраза ускоряет в 1000 раз реакции гидратации и дегидратации угольной кислоты. В щеточной каемке апикальной мембраны проксимальных канальцев функционирует изофермент II карбоангидразы, в цитоплазме находится изофермент IV. Реабсорбция Na⁺ при участии карбоангидразы протекает в несколько этапов: А) в апикальной мембране нефроцитов происходит антипорт — вход в клетки Na⁺ в обмен на выход в первичную мочу Н⁺; Б) в моче образуется угольная кислота: карбоангидраза щеточной каемки катализирует дегидратацию угольной кислоты с освобождением углекислого газа: углекислый газ как липофильное вещество реабсорбируется в нефроциты и в их цитоплазме при участии цитоплазматического изофермента карбоангидразы присоединяет воду: угольная кислота в клетках диссоциирует на ионы: катионы Н⁺ выходят в первичную мочу антипортом с Na⁺; В) анионы НСО₃^- выводятся в кровь через базальную мембрану симпортом с Na⁺.

Реакция мочи становится кислой, а в кровь поступает щелочной буфер для поддержания кислотно-основного равновесия. При блокаде карбоангидразы диакарбом нарушаются дегидратация угольной кислоты в первичной моче и ее образование в цитоплазме не-фроцитов, поэтому снижаются реабсорбция Na⁺, НСО₃^- и выход в мочу Н⁺. Реакция мочи смещается в щелочную сторону (рН = 8,0).

Диакарб повышает экскрецию Na⁺ до 3 — 5 %, К⁺ — до 70 %, НСО₃^- — до 35%, значительно увеличивает выведение фосфатов (в щелочной моче образуются плохо реабсорбируемые двухзамещенные фосфаты), слабо стимулирует выведение Сl^-, не влияет на экскрецию Са²⁺, Mg²⁺, при длительном применении нарушает секрецию мочевой кислоты, ухудшает кровоток в почках.

Диакарб оказывает слабый мочегонный эффект, так как реабсорбция Na⁺ компенсаторно возрастает в восходящем колене петли, дистальных извитых канальцах и начале собирательных трубочек. Небольшая часть бикарбоната реабсорбируется без участия карбоангидразы. NaHCO₃, увеличивая отрицательный электрический потенциал на апикальной мембране дистального отдела нефрона, стимулирует секрецию К⁺.

Диакарб повышает экскрецию НСО₃^- больше, чем выведение Сl^-. Ресурсы бикарбоната постепенно истощаются, что вызывает метаболический гиперхлоремический ацидоз. Через несколько дней терапии наступает привыкание из-за гиперхлоремического ацидоза и усиления канальцево-клубочковой обратной связи.

Диакарб блокирует карбоангидразу помимо почек и в других тканях:

в ресничном (цилиарном) теле глазного яблока тормозит секрецию внутриглазной жидкости;

в мягкой мозговой оболочке подавляет продукцию ликвора (снижаются внутричерепное давление и возбудимость нейронов);

в париетальных клетках желез желудка нарушает образование соляной кислоты.

Диакарб хорошо всасывается из кишечника. Мочегонное действие наступает через 2 ч, достигает максимума спустя 6 ч и длится 12 ч. Препарат выводится из организма почками в неизмененном виде. Период полуэлиминации — 6 — 9 ч.

Диакарб назначают курсами по 3 — 5 дней с перерывом на 2 — 3 дня для восполнения щелочных резервов крови и ликвидации гиперхлоремического ацидоза.

Диакарб применяют для курсового лечения глаукомы и купирования глаукоматозного криза, терапии гидроцефалии, абсансов при эпилепсии, острой горной болезни. Его назначают также при сердечно-легочной недостаточности, эмфиземе легких, для коррекции гипохлоремического алкалоза, гиперкалиемии и гиперфосфатемии. Диакарб, создающий щелочную реакцию мочи, можно использовать для растворения цистиновых камней в почках и терапии нетяжелых отравлений лекарствами-кислотами — салицилатами, барбитуратами (в щелочной среде органические кислоты диссоциируют, утрачивают растворимость в липидах и способность реабсорбироваться простой диффузией).

Побочные эффекты диакарба следующие: сильная гипокалиемия; гиперхлоремический ацидоз;

образование в почках камней из фосфата и цитрата кальция; снижение кислотности желудочного сока;

аллергические реакции, агранулоцитоз.

Гипокалиемия проявляется сонливостью, нарушением ориентации, парестезией, паралитической непроходимостью кишечника, нефропатией, сердечной аритмией. Для ее коррекции ограничивают потребление поваренной соли (2 — 2,5 г в сутки); назначают диету, обогащенную калием; используют препараты калия (панангин, аспаркам) или ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. При тяжелом гиперхлоремическом ацидозе вводят в вену натрия гидрокарбонат.

Диакарб противопоказан при тяжелой дыхательной недостаточности, уремии, сахарном диабете, недостаточности надпочечников, гипокалиемии, склонности к ацидозу, в первые три месяца беременности. У больных циррозом печени терапия диакарбом усиливает гипокалиемию, создает опасность печеночной энцефалопатии (увеличивается реабсорбция аммиака).

Создан ингибитор карбоангидразы для местного действия на глаз при открытоугольной глаукоме — ДОРЗОЛАМИД. Он подавляет продукцию внутриглазной жидкости на 50 % через 2 ч после применения в глазных каплях. Длительность гипотензивного эффекта — 12 ч. Привыкание к дорзоламиду не развивается в течение года постоянного употребления. Побочное действие — кратковременное жжение в глазу (у 80 % людей), чувство горечи во рту (у 15 %), аллергический конъюнктивит, поверхностный точечный кератит, повышение контрастной чувствительности. Реже возникают резорбтивные токсические эффекты — головная боль, повышенная утомляемость, эпидермальный некролиз, агранулоцитоз, апластическая анемия. Дорзоламид противопоказан при непереносимости сульфаниламидов, заболеваниях печени и почек, беременности, грудном вскармливании.

Калийсберегающие диуретики:

Механизм. Калийсберегающие диуретики, нарушая реабсорбцию Na⁺, препятствуют деполяризации апикальной мембраны главных нефроцитов, что ведет к задержке К⁺ в крови. Диуретики также уменьшают секрецию Н⁺ протонной АТФ-азой вставочных нефроцитов. Мочегонный эффект калийсберегающих средств слабый, так как в дистальных отделах нефрона реабсорбируется небольшое количество Na⁺. Препараты увеличивают экскретируемую фракцию Na⁺ только до 3 — 5 %, умеренно повышают выведение Сl^-, сохраняют в организме К⁺, Н⁺ и Mg²⁺, мало изменяют кровоток в почках и фильтрацию. Калийсберегающие диуретики при назначении совместно с сильнодействующими диуретиками и тиазидами устраняют компенсаторное усиление реабсорбции Na⁺ в дистальных отделах нефрона, а также устраняют гипокалиемию.

Препараты этой группы разделяют на антагонисты альдостерона и блокаторы натриевых каналов.

Антагонисты альдостерона

Альдостерон увеличивает реабсорбцию Na⁺ и стимулирует секрецию К⁺.

Наиболее часто используют антагонист альдостерона стероидной структуры СПИРОНОЛАКТОН (ВЕРОШПИРОН). Этот препарат по конкурентному принципу связывается с рецепторами минералокортикоидов в нефроцитах. Комплекс «спиронолактон-рецептор» не обладает биологической активностью и не повышает синтез АИБ.

На фоне действия спиронолактона из-за дефицита АИБ снижаются проницаемость и количество натриевых каналов, функция Na⁺, K⁺-АТФ-азы и ее энергообеспечение. Мочегонный эффект спиронолактона выражен при высокой концентрации альдостерона в крови и развивается только через 2 — 3 дня после начала курсовой терапии. Длительный латентный период необходим для разрушения ранее синтезированных АИБ.

Спиронолактон, ослабляя активирующее влияние альдостерона на синтез фиброзной ткани в сердце, усиливает сердечные сокращения, облегчает расслабление сердца в диастоле, препятствует желудочковой аритмии, вызванной круговой волной возбуждения. Умеренно снижает АД и постнагрузку на сердце.

Показания к применению спиронолактона следующие: первичный гиперальдостеронизм, или синдром Конна (опухоль или двухсторонняя гиперплазия коры надпочечников); вторичный гиперальдостеронизм (повышенная секреция альдостерона при сердечной недостаточности);

систолическая и диастолическая сердечная недостаточность; артериальная гипертензия (совместно с тиазидами и тиазидоподобными диуретиками); гипокалиемия; гиперандрогенемия у женщин.

Побочные эффекты: гиперкалиемию;метаболический ацидоз;гинекомастию и импотенцию у мужчин, огрубение голоса и нарушение менструаций у женщин (действие на рецепторы половых гормонов);диарею, гастрит, пептическую язву желудка, осложненные кровотечением

головную боль, тремор, атаксию; кожную сыпь, тромбоцитопению.

Спиронолактон, ликвидируя гипокалигистию, усиливает терапевтическое действие сердечных гликозидов, хотя ускоряет биотрансформацию дигитоксина и снижает поглощение сердечных гликозидов миокардом. Сообщалось о случаях рака молочной железы у мужчин и женщин, получавших спиронолактон, однако причинно-следственная связь не установлена.

Противопоказания:

Гиперчувствительность, болезнь Аддисона, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипонатриемия, ХПН, анурия, печеночная недостаточность, сахарный диабет, метаболический ацидоз, нарушение менструального цикла или увеличение молочных желез.

Блокаторы натриевых каналов

Прямые блокаторы натриевых каналов апикальной мембраны главных клеток имеют нестероидную структуру:

ТРИАМТЕРЕН (ДАЙТЕК, ДИРЕНИУМ, ПТЕРОФЕН)

АМИЛОРИД (МИДАМОР)

Триамтерен является производным птеридин, амилорид — производное пиперазино-илгуанидина. Оба диуретика как органические основания подвергаются секреции в проксимальных извитых канальцах, с током мочи достигают апикальной мембраны эпителия дистальных извитых канальцев и собирательных трубочек. Амилорид значительно уменьшает АД. Он блокирует a-адренорецепторы и стимулирует синтез простагландина Е₂ в эндотелии сосудов. Триамтерен умеренно (50 — 70%), амилорид плохо (15 — 25%) всасываются в кишечнике. 50 — 80% молекул триамтерена связано с белками плазмы, 90% его дозы метаболизируется в печени, в том числе образуется активное производное — 4-гидрокситриамтерен. Метаболиты триамтерена выводятся с мочой и желчью. Связь амилорида с белками составляет 95%, метаболизму подвергается незначительная часть дозы. Период полуэлиминации триамтерена короткий (4,2 ч), амилорида — длительный (21 ч).

Применение: гипокалиемии;отравлении литием синдроме Лиддля, или псевдогиперальдостеронизме (в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках усиливаются реабсорбция Na⁺ и секреция К⁺, как при избытке альдостерона, хотя его концентрация в крови нормальная).

Для профилактики гипокалиемии при длительной терапии гидрохлортиазидом применяют комбинированные средства:

ТРИАМПУР КОМПОЗИТУМ, ТРИАМТЕЗИД (25 мг триамтерена и 12,5 мг гидрохлортиазида);

ДИАЗИД, ТРИАМ-КО (50 мг триамтерена и 25 мг гидрохлортиазида);

МАКСЗИД (75 триамтерена и 50мг гидрохлортиазида);

МОДУРЕТИК (5 мг амилорида и 50мг гидрохлортиазида);

Побочное действие блокаторов натриевых каналов — гиперкалиемия, задержка экскреции мочевины, интерстициальный нефрит, снижение АД и толерантности к глюкозе, тошнота, рвота. Кроме того, триамтерен, блокируя дигидрофолатредуктазу, может вызывать макроцитарную анемию. При терапии этим диуретиком появляются коричневые (реже голубые и зеленые) кристаллы в моче. Амилорид иногда вызывает тремор и судорожные подергивания мышц ног.

Калийсберегающие диуретики противопоказаны при гиперкалиемии, острой почечной недостаточности, нефротической стадии хронического нефрита, уремии (опасность гиперкалиемии), в первые 3 мес. беременности, а также их применяют с осторожностью при неполной атриовентрикулярной блокаде. Триамтерен опасен у больных макроцитарной анемией.

Большинство мочегонных средств не назначают амбулаторно людям, профессия которых связана с высокой психической и двигательной активностью, а также перед оперативными вмешательствами, включая экстракцию зуба.