Первичная хроническая надпочечниковая недостаточность

НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ.

Надпочечниковая недостаточность - тяжелое эндокринное заболевание, обусловленное недостаточной секрецией гормонов коры надпочечников, являющееся результатом нарушения функционирования одного или нескольких звеньев гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Как правило, под этим термином подразумевают различные по этиологии и патогенезу варианты гипокортицизма.

Клиническая картина надпочечниковой недостаточности, связанной с деструкцией надпочечников туберкулезного происхождения, впервые в 1855 г. была описана английским врачом Томасом Аддисоном (Thomas Addison, 1793-1860 гг.) и поэтому синонимом первичной хронической надпочечниковой недостаточности является термин «болезнь Аддисона».

В клинической практике в зависимости от скорости развития клинических симптомов заболевания выделяют острую и хроническую надпо-чечниковую недостаточность (ХНН).

ХРОНИЧЕСКАЯ НАДПОЧЕЧНИКОВАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

В соответствии с локализацией патологического процесса различают:

первичную ХНН - уменьшение продукции гормонов коры надпочечников в результате деструктивного процесса в самих надпочечниках;

вторичную ХНН - снижение или отсутствие секреции АКТГ гипофизом;

третичную ХНН - неспособность гипоталамуса вырабатывать кортикотропин-рилизинг-гормон.

Первичная хроническая надпочечниковая недостаточность

Причинами первичной ХНН являются:

1) аутоиммунная деструкция коры надпочечников (85% от всех случаев), которая нередко сочетается с поражением других эндокринных желез;

2) туберкулез, метастазы опухолей, адренолейкодистрофия, ВИЧ-инфекция, грибковые инфекции, сифилис, амилоидоз;

3) ятрогенные факторы - удаление надпочечников по поводу болезни Иценко-Кушинга (синдром Нельсона), двухстороннее кровоизлияние в надпочечники на фоне терапии антикоагулянтами, применение блокаторов стероидогенеза в надпочечниках (аминоглутетимид, хлодитан, кетоконазол, барбитураты, спиронолактон).

Распространенность первичной ХНН колеблется от 40-60 до 110 случаев в год на 1 млн населения. Средний возраст больных при манифестации заболевания составляет от 20 до 50 лет (чаще 30-40 лет).

Аутоиммунный адреналит в настоящее время является основной причиной первичной ХНН. В 60-х годах прошедшего тысячелетия в крови больных с так называемой «идиопатической» формой заболевания были впервые обнаружены антитела к различным компонентам коры надпочечников. В начале 90-х годов было показано, что «мишенью» для антител при болезни Аддисона является ключевой фермент стероидогенеза - 21-гидроксилаза. Этот фермент, локализуясь в эндоплазматической сети клеток коры надпочечников, катализирует реакцию превращения 17α-гидроксипрогестерона в 11-дезоксикортизол в пучковой зоне, обеспечивая синтез кортизола, а также реакцию перехода прогестерона в 11-дезоксикортикостерон в клубочковой зоне, обеспечивая синтез альдостерона.

Антитела к 21-гидроксилазе выявляются у 64-86% больных с идиопатической болезнью Аддисона. В ходе исследований было доказано, что содержание антител зависит от длительности заболевания - в отдаленные сроки (более 20 лет) процент выявляемости антител снижается.

Аутоимунный патологический процесс вначале развивается в клубочковой зоне коры надпочечников, чему соответствует прогрессирующее снижение уровня альдостерона и соответствующее увеличение активности ренина плазмы. В дальнейшем деструкции подвергается пучковая зона, что сопровождается снижением секреции кортизола и увеличением секреции АКТГ. Исход в каждом конкретном случае зависит не только от длительности заболевания, но и от титра антител (при титре антител ниже 1:8, как правило, происходит спонтанная элиминация антител из сыворотки крови, особенно при назначении кортикостероидной терапии при первом же их обнаружении, тогда как при титре более 1:8 ХНН прогрессирует).

Гены, кодирующие 21-гидроксилазу, расположены в локусе III класса антигенов гистосовместимости (МНС - Major Histocompatibility Complex, короткое плечо хромосомы 6, гены TNF, HSP70, С4, 21ОН). О связи заболевания с антигенами HLA свидетельствует обнаружение у большинства больных гаплотипов DR3, DR4, Al, B8.

Относительный риск заболевания возрастает примерно в 6,5 и 26,5 раза при наличии соответственно гаплотипов DR3 и DR4 и гетерозиготности по этим аллелям (DR3/DR4).

Часто первичная ХНН в результате аутоиммунного адреналита сочетается с другими аутоиммунными эндокринопатиями - это так называемый аутоиммунный полигландулярный синдром (АПГС). В настоящее время выделяют два типа АПГС.

АПГС I типа - редкое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Обычно первым проявлением синдрома является слизисто-кожный кандидоз в сочетании с гипопаратиреозом, которые развиваются в детском возрасте (около 10-12 лет), а позднее (иногда через десятки лет) присоединяется надпочечниковая недостаточность. С меньшей частотой вышеперечисленная симптоматика сопровождается первичным гипогонадизмом, хроническим активным гепатитом, алопецией, витилиго, пернициозной анемией.

АПГС II типа - наиболее частый вариант полигландулярных эндокринопатий, наблюдающийся у взрослых обычно после 20-летнего возраста, в два раза чаще у женщин. Характеризуется сочетанием первичной ХНН с первичным гипотиреозом в результате аутоиммунного тиреоидита (синдром Шмидта), инсулинзависимым сахарным диабетом (синдром Карпентера), первичным гипогонадизмом, реже диффузным токсическим зобом. Чаще всего АПГС II типа манифестирует развитием клинической симптоматики надпочечниковой недостаточности, а затем присоединяются другие компоненты. При АПГС II типа установлена ассоциация с генами системы HLA-DR3 и DR4.

Туберкулез надпочечников еще в начале прошлого столетия был основной причиной первичной ХНН (60-84%), но в настоящее время только около 7% случаев заболевания обусловлено туберкулезным процессом. Первичная ХНН туберкулезной этиологии появляется преимущественно у лиц старше 40 лет, чаще у мужчин.

Адренолейкодистрофия (АЛД, болезнь Зиммерлинга-Крейтцфельда, меланодермическая лейкодистрофия) - генетическое заболевание с Х-сцепленным рецессивным типом наследования, протекающее с преимущественным поражением белого вещества нервной системы и коры надпочечников. Встречается с частотой 1 случай на 20000 рождений. Болезнь обусловлена делецией гена ALD (22q28), проявляющейся недостаточностью лигноцероил-КоА-лигазы, что приводит к нарушению (β-окисления насыщенных длинноцепочечных жирных кислот (ДЖК) в пероксисомах и последующему их накоплению вместе с эфирами холестерина в клетках нервной системы и коркового вещества надпочечников в виде слоистых, триламинарных внутриклеточных включений.

Самой распространенной и тяжело протекающей клинической разновидностью этого заболевания является церебральная форма (45% случаев АЛД), возникающая в детском возрасте (5-12 лет). Она проявляется демиелинизацией белого вещества головного мозга с развитием неврологической симптоматики в виде спастического парапареза, генерализованной атаксии, нарушения зрения, речи, глотания, эпилептических припадков, деменции. Адреномиелонейропатия - другая, более «мягкая» форма заболевания, встречающаяся в 35% случаев АЛД. Проявляется в возрасте 15-30 лет. В основном поражается белое вещество спинного мозга и периферических нервов с развитием моторных и сенсорных расстройств. При обеих формах клинические проявления надпочечниковой недостаточности часто предшествуют неврологической симптоматике.

Метастатическое поражение надпочечников, приводящее к развитию ХНН наблюдается достаточно редко (2-8%). Метастазы неходжкинской крупноклеточной лимфомы и бронхогенного рака легкого наиболее часто среди всех опухолей вызывают развитие клиники гипокортицизма. Более редкими причинами первичной ХНН могут быть метастазы рака почки, мочевого пузыря, предстательной железы, толстого кишечника.

Грибковые инфекции являются одной из самых редких этиологических факторов первичной ХНН. Среди них встречаются кокцидомикоз, паракокцидомикоз, бластомикоз.

В последние годы первичная ХНН наблюдается среди больных с ВИЧ-инфекцией. Субклиническая надпочечниковая недостаточность выявляется у 8-14% инфицированных больных. Клинические проявления надпочечниковой недостаточности встречаются крайне редко и обычно на поздних стадиях СПИДа. Наиболее часто первичная ХНН при ВИЧ-инфекции развивается в результате поражения коры надпочечников инфильтративным процессом (цитомегаловирусная и грибковые инфекции, саркома Капоши, лимфома и др.) с последующей ее деструкцией, а также приемом медикаментозных препаратов, блокирующих стероидогенез (кетоконазол, рифампин, фенитоин).

Первичная ХНН с последующим развитием синдрома Нельсона (аденома гипофиза, секретирующая АКТГ, на фоне первичной ХНН) возникает после проведения тотальной адреналэктомии. Последняя проводится 10-15% больным эндогенным гиперкортицизмом центрального генеза (болезнью Иценко-Кушинга) из-за крайне тяжелого течения заболевания для спасения жизни больного или неэффективности существующих методов лечения (аденомэктомия гипофиза, лучевая и медикаментозная терапия).

Одной из самых редких причин первичной ХНЫ является нечувствительность коры надпочечников к АКТГ (синдром рефрактерных надпочечников), в результате дефекта структуры рецепторов к АКТГ или пострецепторных структур. Заболевание развивается в юношеском возрасте, болеют им обычно члены одной семьи.