Нервно-мышечные заболевания

Мышечные дистрофии

Обзор

Традиционно мышечные дистрофии (МД) - это прогрессивные, наследственные и дегенеративные первичные миопатии, в настоящее время на основе молекулярных данных возможно лучше понимание клинически и генетически гетерогенных миопатий, которые характеризуются белковыми дефектами в мышечной ткани и мышечной слабостью. Это связано с генетическими мутациями, которые приводят к отсутствию структурных белков и ферментов. Различаются локализация первичного дефекта и функции белков. Заболевания различаются в зависимости от белкового дефекта (дистрофинопатии, калпайнопатии и т.д.). Не при всех формах мышечных дистрофий известен ген или генный продукт, так что рядом с названием патологического белка стоит старый термин МД (пример, лицелопаточно-плечевая МД). Значение молекулярного анализа, а также возможность разнообразных симптомов особенно важны при миопатиях.

 

Этиопатогенез.

Генные мутации приводят к отсутствию структурных белков и ферментов. Основной дефект локализуется по-разному:

1. В сарколемме (дистрофин и ассоциированные протеины)

2. В базальной мембране (ламин-2, коллаген -4)

3. На внутренней стороне я дерной мембраны (эмерин, ламинпротеин А/С)

4. В структуре цитоскелета (десмин, плектин, телетонин)

5. В миофибриллах (титин)

6. В цитоплазме (калпаин- 3)

Дистрофин, дистрогликан, сакркогликан (α, β, γ, δ) и саркоспан, также синтрофин являются частью дистрофин-гликопротеинового комплекса (ДГК) и стабилизированы сарколеммой. α2-ламинин взаимодействует с мембраной белков α7β1- интегрина и имеет контакт с, так называемыми, α-дистрогликаном, с β-дистрогликаном, дистрофином и актином. Дистрофинновый мостик соединяет межклеточное пространство (базальной мембраны) с внутренним цитоскелетом мышечных волокон. Другие белки в сарколемме, в том числе дистробревин, нейрональный оксид азота, ε-саркогликан и кавеолин-3 связаны с ДГК. Недостаточность протеина в ДГК часто приводит к вторичному снижению других связанных белков, и слабость дистрофиннового мостика в одной точке вызывает повреждение внешней мембраны мышечных волокон, приводящее к увеличению внутриклеточной концентрации кальция, а также к нарушению передачи сигнала и к потери клеточного вещества.

Функции названных протеинов различаются и не полностью объяснены:

1. Механическая стабилизация (ДГК, ламин-2, плектин)

2. Подача сигнала (кавеолин-3)

3. Влияние на прочность мембраны и репаративные системы (дисферлин)

4. Влияние на обмен веществ (кавеолин-3)

5. Образование саркомера (титин, телетонин)

6. Миогенез, образование мышечных волокон (калпаин-3, нейтральные кальцезависимые протеазы)

7. Влияние на структуры проводимости сердца, деление клеток (эмерин, ламин А/С).

Несмотря на похожие дистрофические изменения в тканях при разных формах мышечных дистрофий первичные изменения (генные дефекты) и последующий патогенез отличаются. Учитываются также некоторые вторичные патологические, генетические, биохимические, структурные механизмы и дегенеративные процессы.

Миодистрофия Дюшенна (ДМД)

Дисторофинопатия типа Дюшенна – это Х-сцепленное рецессивное генетическое заболевания со злокачественным течением, характеризующееся отсутствием или синтезом дефектного дистрофина. Манифестация заболевания начинается в возрасти от 1 года до 6 лет у мальчиков.

 

Этипатогенез.

Причина миодистрофии мутации в коротком плече Х-хромосомы в Хр21 (60% делеции, 5-10% дубликации, 30% точечные мутации). Вследствие этого происходят нарушения считывания ДНК-кода, поэтому синтезированный протеин становится нестабильным. 2/3 пациентов наследуют мутацию от матерей-носительниц. У 1/3 пациентов происходят мутации de novo по типу мозаицизма, наследуемого от матери в 50% случаев. Результатом является снижение содержания дистрофина меньше 5% от нормальной мускулатуры. Происходит снижение количества других протеинов в ДГК- комплексе и прогрессивная потеря мышечных волокон.

 

Эпидемиология.

Частота новых случаев составляет 1: 3500 новорожденных мальчиков. Более половины пациентов с мышечной дистрофией имеют ДМД, которая является самым частым наследственным заболеванием.

Клиника.

Прогрессирующая мышечная слабость в мышцах спины и плечевого пояса манифестирует в 90% случаев в возрасте 5-ти лет с:

1. задержки начала ходьбы или неуверенной походки

2. частых спотыканий и падений

3. трудностей при быстрой ходьбе, при поднимании по лестнице, невозможности бегать

4. Вставания на четвереньки при подъеме с пола и положительного симптома Говера.

Часто развиваются поясничный лордоз, конская стопа, псевдогипертрофии икроножных мышц (икры гнома). Характерно поражение проксимальных групп мышц, разгибателей и нижних конечностей. С 4-6 лет нарастает ограничение способности на передвижение в связи с потерей коленным, тазобедренным и голеностопными суставами способности к амортизация, также снижение способности бедра к приведению из-за ретракции илиотибиального тракта. Сухожильные рефлексы с верхних конечностей и коленные исчезают раньше, чем ахилловы. В то тоже время или несколько лет спустя мышечная слабость приводит к возникновению крыловидных лопаток. Появляется знак Мейрона – проскальзывание ребенка при поднимании за подмышки.

При нахождении пациента в инвалидном кресле (95% больных с 12 лет) часто возникают контрактуры локтевого, плечевого суставов, ладонного апоневроза, также прогрессируют контактуры коленного, тазобедренного, голеностопного сустава. Сколиоз в течение нескольких лет приводит к снижению жизненной емкости легких, которая снижается при поражении дыхательной мускулатуры на 200мл/год.

Симптомы хронической гипоксии из-за недостаточной оксигенации крови сопровождаются сначала ночными кошмарами, затем дневными головными болями, сонливостью, потерей аппетита. Часто происходит поражение миокарда (в возрасте меньше 10-ти лет выявляются параклинические изменения, в возрасте старше 10 лет появляются клинические симптомы кардиомиопатии). Не прогрессирующая умственная отсталость затрагивает около 30% пациентов с МДД в основном из-за делеции между экзонами 45 и 60, затрагивающая экспрессию особой формы дистрофина в ЦНС. Часто встречается карликовость неясной этиологии. Пациенты в основном фертильны.

 

 

Клиническая характеристика	Возраст (годы)
Клиническое здоровье, повышение КК и/или заметных молекулярных результатов	<2
Мышечная слабость, задержка в развитии локомоции нижних конечностей, спотыкания, падения, неспособность к прыжкам и бегу	2-5
Аномалии ходьбы, не способность к бегу, прыжкам, к подъему по лестнице без перил	3-6
Способность к бегу, подъем по лестнице с помощь перил, невозможность поднять руки выше головы	4-6
Способность к бегу, невозможность подъема по лестнице/вставания с пола	6-10
Потеря способность ходить, передвижение в инвалидном кресле, частичная/полная потребность в уходе	6-12
Потеря способности сидеть, обездвиженность	17-30

 

Диагностика.

Указание в анамнезе (пациенты мужского пола в семье матери), клиническая картина, высокое содержание в сыворотке ферментов (КФК> 1000 МЕ / л, АСТ, АЛТ, ЛДГ), повышенная эхогенность при миосонографии, изменения в мышцах при ЭМГ, картина дистрофии при мышечной биопсии. Решающее значение имеют молекулярно-генетические и иммуногистохимические результаты: 65-70% пациентов имеют делеции или дубликации, у других мальчиков имеются точечные мутации, которые обычно не диагностируются. Иммуногистохимически и в Вестерн-блоте дистрофин не определяется или определяется в следовых количествах.

 

Дифференциальная диагностика.

Врожденные и другие миопатии, периферические полиневропатии, спинальные мышечные атрофии различаются по результатам энзимо-, электро-, молекулярно-генетической диагностики и биопсии. Псевдогипертрофия мускулатуры встречается при миопатии Беккера, хроническом полимиозите, при миотонической мышечной дистрофии, при 5-ом типе гликогеноза, при 3-ем типе спинальной мышечной атрофии, также при саркогликанопатии.

 

Терапия.

Этиотропные подходы такие, как внедрение миобластов или генов или индуцированная активация атрофина, находятся в стадии экспериментального исследования, так что в настоящее время доступны только симптоматические меры лечения:

· Физиотерапия

· Диета (предупреждение ожирения)

· Активные занятия (езда на велосипеде, плавание, игры с мячом)

· Лекарства

 

Лекарства.

Для пациентов старше 6 лет возможно применение кортикостероидов. Стероиды (преднизолон 0,75 мг / кг или эквивалент дефлазакорт
0,9 мг / кг в день) рекомендуются для облегчения передвижения. Преднизолон оказывал благоприятное воздействие на мышечную силу и ЖЕЛ, дефлазакорт на большой группе пациентов снижал уровень развития ожирения, но приводил к развитию катаракты по сравнению с преднизолоном. Эти данные появились после многолетнего лечения в связи с проблемой карликовости. Несмотря на увеличение способности кпредвижению в среднем на 2 года, данные побочные эффекты заставили пересмотреть терапию стероидами.

Креатиномоногидрат показал положительный результат в экспериментах с животными, однако долгосрочный положительный эффект у пациентов с МДД остается спорным.

 

Оперативные вмешательства.

В зависимости от стадии заболевания возможно применение оперативных вмешательств. Ранние профилактические мероприятия должны осуществляться между 4 и 6 годами во избежание перенапряжения коленных, тазобедренных, голеностопных суставов. При операции по Ридо все суставы оперируются одномоментно для продления способности к передвижению еще в течение 2 лет. Использование наркоза может вызвать злокачественную гипертермию, провоцирующую остановку сердца.

Более поздние вмешательства по устранению контрактур используют для улучшения передвижения с артезами.

Операции по исправлению сколиоза проводят при невозможности ходить, когда прогрессивный угол сколиоза составляет более 20 ⁰ и уменьшение ЖЕЛ на 20-30% от возрастной нормы (для улучшения качества жизни и стабилизации ЖЕЛ).

Может быть полезным предоставление ортопедических пособий, в т.ч. инвалидной коляски, которая необходима, если пациент может ходить только на короткие расстояния.

При кардиомиопатии применяют иАПФ, гликозиды, мочегонные средства, аспирин. При симптомах хронической дыхательной недостаточности рекомендовано проведение ИВЛ с помощью носовой или ротовой маски с положительным давлением.

 

Прогноз.

Смерть наступает примерно у 75% больных во второй половине 2-го десятилетия жизни, реже в 3-ем десятилетии из-за дыхательной или сердечной недостаточности.

 

Профилактика.

Основные положения генетического консультирования:

1. Обсуждение наследственности и возможных спонтанных мутаций.

2. Выявление женщин-носительниц косвенными методами по изучению родословной, или прямыми по изучению генотипа.

3. Возможность пренатальной диагностики 9 если непосредственно известны мутации гена дистрофина в семье, или непрямыми методами при изучении генотипа).

 

Миодистрофия Беккера-Кинера.

Миодистрофия Беккера (Беккер-МД, БМД)- это Х-сцепленная наследственная рецессивная дистрофинопатия с мутациями в гене дистрофина, преимущественно без нарушения считывания.

Этипатогенез

Причиной является дефект аллеля гена в локусе Дюшенна Хр21 на Х-хромосоме. Существует примерно 90% мутаций без нарушений считывания, позволяющие кодировать частично функционирующий белок дистрофин.

 

Эпидемиология.

Заболеваемость новорожденных мальчиков составляет 1:16000.

 

Клиника.

Начало колеблется от 1-70 лет. Пик заболеваемости приходится на возраст от 5 до 15 лет. Существует широкий спектр симптомов:

1. Асимптоматическое повышение КК

2. Боли напряжения в мышцах и/или мышечные судороги

3. Эпизодическая мышечная глобинурия после напряжения

4. Миопатии четырехглавой мышцы бедра

5. Изолированная кардиомиопатия

6. Классическая форма со слабостью в проксимальных группах мышц

7. Ассоциированная дистальная миопатия

8. Промежуточная форма между ДМД и ВМД

В классической форме первые симптомы возникают в области тазового пояса, в возрасте от 2 до 15 лет может ощущаться слабость в области плеч и предплечий; также часто наблюдается гипертрофия икроножных мышц. До 16 лет это определяется не более чем у 17% заболевших, и у всех пациентов в возрасте до 30 лет могут наблюдаться осложнения на сердце (аритмии, кардиомиопатии, неспецифические повреждения). Изменения, происходящие в сердце, никак не связаны со степенью слабости скелетных мышц. В отличие от ДМД в данном случае отсутствуют контрактуры, сколиоз и другие деформации, которые происходят только после длительного пользования инвалидной коляской. Ослабление умственных способностей встречается реже, чем в случае ДМД (10% IQ <70). Ограниченные изменения в легких и вовсе являются исключением.

 

Диагностика.

Диагноз выставляется на основании анамнеза (в том числе касаясь родственников-мужчин по материнской линии), клинической картины и лабораторных исследований. Повышение КК в сыворотке крови может быть единственным симптомом, но в исключительных случаях, этот показатель находится в пределах нормы. ЭМГ указывает на миопатию, которая, в свою очередь, может стимулировать повышение эхогенности миосонографии. Анализ ДНК в отношении 65-70% пациентов обнаруживает признаки делеции и дупликации в гене дистрофина, у остальных заболевших могут выявляться точечные мутации, которые обычно не регистрируются. Достаточно часто проводится биопсия мышц, которая при этом не всегда сопровождается наличием дистрофии. Важнаяя составляющая диагностирования – иммуногистология, которая часто указывает на существование разрывов в гене дистрофина или сокращение или сдвиги дисторофинновых мостиков со сниженным молекулярным весом в Вестерн-блоте.

 

Дифференциальная диагностика.

С полимиозитом, спинальной мышечной атрофией типа 3, поясничной формой МД, выраженным дефицитом мальтозы (болезнь Помпе), центральноядерной миопатией с гипертрофией икроножных мышц и/или с проксимальной мышечной слабостью.

Лечение.

· Симптоматическое лечение заболеваний сердца

· При медленном прогрессировании и при соответствующем возрасте возможна пересадка сердца

· Физиотерапия

· Возможное лечение дыхательной недостаточности

· Профилактика триггерных факторов злокачественной гипертермии при наркозе (внезапная остановка сердца из-за гиперкалиемии).

· Ортопедия: инвалидная коляска, удлинение сухожилия, артезы для позвоночника.

 

Прогноз.

В классической форме способность к передвижению сохраняется в среднем от 30 до и 40 лет. При мягком течении примерно до 80 лет. Больные умирают в возрасте от 2 до 90 лет (в среднем 45 лет), как правило, от сердечной недостаточности.

Профилактика.

Важно проводить г

енетическое обследование. Дочери пациентов-женщин часто становятся носителями болезней, что должно быть определено и обсуждено.

 

Конечностнопоясная миодистрофия

Обзор

Речь идет о генетически и клинически гетерогенной группе миопатий, которая в основном поражает мускулатуру спины и плечевого пояса. Наблюдается аутосомно-доминантный и аутосомно-рецессивный тип наследования. Манифестация наблюдается в раннем детском возрасте или во взрослом состоянии. Встречаются формы среднего и тяжелого течения.

 

Эпидемиология. Этиопатогенез.

Распространенность составляет 1,5: 100 000 населения. Причиной этой формы мышечной дистрофии («конечностно-поясная мышечная дистрофия»: КПМД) являются различные генные дефекты на разных хромосомах. Генные дефекты приводят к уменьшению количества или к потере структурного белка сарколеммой (саркогликаны α, β, γ, δ, кавеолин-3, дисферлин), фермента в цитозоле (кальпаина 3) или белка цитоскелета (телетонин).

Миссенс-мутации в генах саркогликана, как правило, незначительны, а носенс-мутации с нарушением рамки считывания приводят к тяжелому течению заболевания, хотя есть и исключения.

Патогенетически неясно, почему мутации в идентичных генах приводят к различным формам КПМД. Для этого должны быть учтены дополнительные факторы, также еще неизвестные изменения генов.

 

Клиника. Диагностика. Прогноз.

Диагноз ставится на основании конкретных симптомов и специальных методов исследования. ЭМГ указывает на неспецифическую миопатию. КТ и МРТ в области плечевого и тазового пояса, где наблюдается наибольшее поражение мускулатуры, могут выявит гиподенсивные зоны. Также важными являются молекулярные методы исследования.

 

 

Классификация форм конечностно-поясной мышечной дистрофии.

 

Форма	Тип наследования	Локус	Продукт	Первичные проявления	Манифестация(годы)
КПМД1 A	АД1	5q22–q34	миотилин	Тазовый пояс	18–35
КПМД1 B	АД	1q11–21	Ламин A/C	Проксимальные мышцы ног	4-30
КПМД1 C	АД	3p25	кавеолин-3	Слабость в проксимальных группах мышц гипертрофия икроножных мышц	2-10-71
КПМД1 D	АД	6q23	?	аритмии	20–25, selten <20
КПМД1 E	АД	7q	?	Проксимальные мышцы ног	2.–4. Dekade
КПМД1 F	АД	7q32.1–32.2	?	Тазовый и плечевой пояс	<1–58
КПМД2 A	АД	15q15.1– 21.1	калпаин-3	Тазовый пояс	3–10–30
КПМД2 B	АР2	2p13 (аллель дистальной МД, Тип Миоши)	дисферлин	Тазовый, плечевой пояс	13–22–35
КПМД 2 C	АР	13q12	γ- саркогликан	Тазовый, плечевой пояс	3–12
КПМД 2 D	АР	17q12–q21	α- саркогликан	Тазовый пояс	1–16, später
КПМД 2 E	АР	4q12	β- саркогликан	Тазовый пояс	3–12
КПМД 2 F	АР	5q33–q34	δ- саркогликан	Тазовый пояс	4–10
КПМД 2 G	АР	7q11–q12	телетонин	Тазовый, плечевой пояс	9–15
КПМД 2 H	АР	9q31–q34	E3-убиквитин-лигаза	Тазовый, плечевой пояс	1.–3. Dekade
КПМД 2 I	АР	19q13.3 (алелль MDC1C)	Фукутин-ассоцированный белок	Тазовый пояс Гиперторофия голеней Миалгии, Рабдомиолиз	1.–4. Dekade
КПМД 2 J	АР	8q24	титин	Тазовый пояс	1.–3. Dekade

 

¹ – аутосомно-доминантный

² - аутосомно-рецессивный

 

КПМД- ведущие симптомы, прогноз, специальные и молекулярные исследования

Форма КПМД	Ведущие симптомы	Прогноз	КК в сыворотке крови	Молекулярная диагностика
1А	Между 18 и 35 годами слабость проксимальной мускулатуры нижних конечностей, с годами присоединяется слабость в руках, мышц лица и глотательной мускулатуры (20%), дизартрия (25%)	Инвалидизация через 20 лет от начала заболевания, чаще нормальная продолжительность жизни	1,6-9	Анализ ДНК:- РИФ:-
1B	Между 4 и 30 годами слабость в мышцах бедра проксимальной группе мышц верхних конечностей. У 2/3 встречаются нарушения сердечной проводимости	Способность ходить сохраняется на всю жизнь, однако есть риск внезапной сердечной смерти в 50-60 лет.	N или 4-25	Анализ ДНК:+ РИФ:- (аллели к миодистрофии Эмери-Дрейфуса)
1С	В 5 лет или в первой декаде жизни из-за слабости в проксимальной мускулатуре, также судороги в икроножных мышцах и их гипертрофия.	Пожизненная способность ходить (?), нормальная продолжительность жизни.	4-25	Анализ ДНК:+ РИФ:- (аллели к миопатии Риплинга)
1D	Всегда до 25 лет, реже до 20 лет. Нарушение сердечной проводимости и кардиомиопатии, в дальнейшем слабость в проксимальной мускулатуре	Внезапная смерть и полная АВ-блокада, вентрикулярная тахикардия и дилятационная кардиомиопатия	2-4	Анализ ДНК:- РИФ:-
2А	Между 2 и 45 годами. Слабость в мышцах бедра и верхних конечностей, также мышцы туловища, мышцы лопатки поражаются на 5 лет позже (крыловидные лопатки), чаще атрофия икроножных мышц, редко преходящая гипертрофия. Чаще рано возникают контрактуры позвоночника, сухожилий стопы, локтей, ладоней, пальцев	Быстрое или медленное течение, смерть к 20 годам или на поздней стадии на 8 декаде. Ранняя манифестация не означает быстрого течения. Способность стоять может долго сохраняться, даже при инвалидной коляске.	7-84	Анализ ДНК:+ ВБ:+
2В	Между 13 и 35 годами. Слабость в мышцах бедра и проксимальных мышцах ног (особенно в задних), позже развивается слабость в трехглавой мышце голени (выгиб колена). В 2-10 лет поражение плечевого пояса, в 25% гипертрофия голеней	Течение быстрое или медленное: примерно в 30% сохряняется способность ходить до 26-54 лет. Продолжительность жизни нормальная.	25-123	Анализ ДНК:+ ВБ:+ РИФ:+ (аллели к дистальной миопатии Миоши)
2С	Между 3 и 12 годами. Слабость в тазовом поясе развивается раньше, чем в плечевом поясе, ранняя гипертрофия голеней, мускулатура лица поражается позже	В 25% похожа на миодистрофию Дюшенна, в 25% на миодистрофию Беккера, 50% среднее течение. Способность ходить к 10-15 годам (25%), к 15-20 (25%),25% старше 20 лет. Возможна смерть во 2 декаде жизни	40-200	Анализ ДНК:+ ВБ:+ РИФ:+
2D	Между 1 и 16 годами. Мышечная слабость схожа с миодистрофией Дюшенна, или позже слабость в тазовом поясе.	Течение быстрое или медленное. Способность ходить до 16 лет или до 30 лет. Возможна смерть при быстром прогрессировании.	15-100	Анализ ДНК:+ ВБ:+ РИФ:+
2Е	Между 3 и 12 годами. Мышечная слабость в тазовом поясе раньше, чем в плечевом, гипертрофия голеней	Быстрое или медленное течение. Способность ходить сохраняется до 9-14 лет, возможно до 38 лет. Смерть возможна на 3 декаде жизни.	При ходьбе:80-200, при инвалидизации: 3-22	Анализ ДНК:+ ВБ:+ РИФ:+
2F	Между 2 и 10 годами. Мышечная слабость как при миопатии Дюшенна, слабость лицевой мускулатуры, гипертрофия голеней.	Быстрое течение со способностью ходить до 9-16 лет. Возможно смерть на 1 или 2 декаде жизни.	10-50	Анализ ДНК:+ ВБ:+ РИФ:+
2G	Между 9 и 15 годами. Слабость как мышц бедра, проксимальной мускулатуры ног, так и дистальной (передние мышцы голени),также поражаются мышцы рук, плечевого пояса, Клиническая картина похожа на мышечную атрофию Кугельберга-Веландера.	Долго сохраняется способность ходить, инвалидизация через 18-25 лет после манифестации	3-17	Анализ ДНК:+ РИФ:+
2Н	Между 8 и 27 годами. Слабость в проксимальных группах мышц, также боли в мышцах шеи и спины.	Трудности в ходьбе к 37-46 годам. Инвалидизация на 7 декаде жизни.	2-25	Анализ ДНК:+ РИФ:-
2I	Между 1,5 и 40 годами. Слабость в мышцах бедра, верхних конечностей, лопаток, часто гипертрофия голеней и болей в мышцах при нагрузках.	При различных течениях способность ходить до 30 лет, инвалидизация возможна на 4 или 6 декаде жизни.	2-70	Анализ ДНК:+ РИФ:- Также возможна вторичная недостаточность α2-ламина и α-дистрогликана (аллели к наследственной миодистрофии MDC1C
2J	В 1-4 декаде жизни слабость в проксимальной мускулатуре и мышечная атрофия в нижних конечностях.	Потеря способности ходить на 3-5 декаде жизни.	1,5-2	Анализ ДНК:- РИФ:- (вторичная недостаточность белка калпаина)

 

РИФ-реакция иммунофлюоресценции (иммуногистохимия)

ВБ- вестерн-блот

 

Дифференциальная диагностика.

Следует дифференцировать дистрофинопатии и спинально-мышечную атрофию Кугельберга-Веландера, по наличию дизартрии при лицелопаточно-плечевой миодистрофии, дифференцировать дистальную миопатию Миоши от КПМД 2В за счет отсутствия раннего развития проксимальной мышечной слабость и не способности ходить на цыпочках, также миопатию Рипплинга от КПМД 1 С на основании мышечной жесткости, отсутствия проксимальной мышечной слабости и, вызываемых при перкуссии, мышечных конрактур.

Терапия.

1. Физиотерапия, обучение использованию повседневных движений

2. Профессиональный уход и реабилитация

3. Ортезы и инвалидные коляски

4. Симптоматическая терапия при нарушениях сердечной проводимости и кардиомиопатиях.

5. Оперативные вмешательства при деформациях ступней и позвоночника, приводящих к невозможности ходить.