В12 – и фолиеводефицитные анемии (мегалобластные).

Витамин В₁₂ (кобаламин, внешний антианемический фактор) состоит из кобальта, связанного с 4-мя пиррольными кольцами и нуклеотидом; продуцируется микроорганизмами, обитателями бобовых и корнеплодов; присутствует в мышцах и паренхиматозных органах животных, питающихся этими растениями; поступает в организм человека с животной пищей.

В желудке кобаламин с помощью пепсина отщепляется от животных белков и образует комплекс с R-белками (транскобаламин-I и II), который поступает в двенадцатиперстную кишку, где панкреатические ферменты (трипсин, хемотрипсин) отщепляют R-белки и освобожденный В₁₂ образует комплекс с гастромукопротеином (внутренним антианемическим фактором Кастла, поступающим из желудка). Фактор Кастла, предохраняя кобаламин от разрушения, доставляет его в дистальные отделы подвздошной кишки, где при участии специальных мембрансвязанный рецепторов происходит всасывание витамина В₁₂ в кровь. Кровь транспортирует витамин в виде его комплекса с транскобаламином II к клеткам-мишеням, в которых происходит эндоцитоз.

В митохондриях клеток-мишеней витамин В₁₂ (в форме аденозинкобаламина) необходим для активации метилмалонил–КоА-мутазы, обеспечивающей превращение метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА.

В цитоплазме клеток-мишеней витамин В₁₂ (в форме метилкобаламина) катализирует метаболизм фолата в метилтетрагидрофолат (метил-ТГФ) и далее в тетрагидрофолат (ТГФ), который подвергается полиглутаминированию (что сохраняет фолиевую кислоту в клетке. Тетрагидрофолат, участвующий в синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований, используется в синтезе ДНК. Кроме того, метилкобаламин активирует метионинсинтазу, катализирующую перемещение метильных групп от N-метил ТГФ к гомоцистеину с образованием метионина. Гомоцистеин – очень токсичная аминокислота, способная ускорять развитие атеросклероза.

Фолиевая кислота поступает в организм в основном с пищей растительного и животного происхождения, но в отличие от кобаламина, всасывается в тощей кишке и в цитоплазме клеток восстанавливается в 5-метилтетрагидрофолат, отдающий метиловую группу кобаламину в процессе образования метионина из гомоцистеина. Фолиевая кислота играет роль донора 1 атома углерода при превращении дезоксиуридина в дезокситимидин.

Этиология В₁₂ и фолиеводефицитных анемий многообразна. Алиментарные формы заболевания развиваются у лиц, получающих неполноценное питание, у строгих вегетарианцев, в течение многих лет не употребляющих мясной пищи. Собственных депонированных запасов кобаламина (всего 2 – 5 мг) при его небольших физиологических потерях обычно человеку хватает на несколько лет. Однако если витамин В₁₂ перестает поступать с пищей, то его дефицит может проявиться через 2–3 года (по мнению некоторых авторов, через 10-12 лет).

Нарушение всасывания кобаламина может быть следствием: резекции желудка или подвздошной кишки, атрофического гастрита или колита, рака желудка или кишечника, болезни Крона, врожденного дефицита в кишечнике В₁₂- связывающих рецепторов (синдром Иммерслунда-Грасбека), дефицита транскобаламинов-I и II, заболеваний поджелудочной железы, синдрома Золлингера-Эллисона и т.п.. Однако, наиболее частой причиной является иммунное повреждение (IgG) париетальных клеток желудка и связанный с этим дефицит внутреннего фактора Кастла (пернициозная анемия Аддисона-Бирмера). Диагноз пернициозная (злокачественная) анемия был впервые поставлен Бирмером в 1872 году, а патогенез заболевания был раскрыт только в 1920 году, после открытия Кастлом гастромукопротеина. Позже был открыт и сам витамин В₁₂.

При дефиците транскобаламина II нарушается транспорт кобаламина к клеткам-мишеням. Повышенное расходование витамина наблюдается при дифиллоботриозе (паразитировании широкого лентеца), при дивертикулезе тонкого кишечника (в дивертикулах скапливается много микрофлоры, усиленно поглощающей витамин), при беременности и лактации. При миелодиспластических синдромах возможно неусвоение витамина В₁₂ костным мозгом.

Дефицит фолиевой кислоты может быть алиментарным и развивается уже через 3 недели после прекращения поступления фолатов с пищей – животных белков, свежих овощей и фруктов (фолаты разрушаются при варке). Причиной дефицита может стать повышенная потребность в данном витамине при беременности и лактации, при эксфолиативном дерматите, гемолизе, злокачественной опухоли, при гемодиализе, алкоголизме (алкоголь разрушает фолаты). В эксперименте доказано, что дефицит 50 % фолиевой вислоты на фоне беременности приводит к нарушению развития нервной трубки плода. Искусственное дренирование желчи в эксперименте вызывает дефицит фолиевой кислоты уже через несколько часов. Нарушается всасывание фолиевой кислоты после резекции тощей кишки, а также на фоне заболеваний тонкого кишечника (СПРУ, глютеновая энтеропатия, болезнь Крона, синдром короткого кишечника, амилоидоз и др.). Некоторые лекарства являются антагонистами фолиевой кислоты (например, метатрексат).

Патогенез В₁₂- дефицитных и фолиеводефицитных анемий имеет как общие, так и отличительные особенности. При дефиците фолиевой кислоты в цитоплазме клеток имеется дефицит метил-тетрагидрофолиевой кислоты (ТГФ), поэтому мало образуется ТГФ. При дефиците витамина В₁₂ (метилкобаламина) блокируется метаболизм фолата в метил-ТГФ и в ТГФ, фолат расходуется на синтез дезоксиуридина, уменьшается полиглутаминирование, увеличивается утечка фолиевой кислоты из клетки. В обоих случаях из-за дефицита тетрагидрофолиевой кислоты нарушается синтез ДНК и страдают прежде всего интенсивно регенерирующие ткани – это органы кроветворения (костный мозг) и слизистые оболочки (особенно желудочно-кишечного тракта).

Главным следствием дефицита ТГФ является переход нормобластического типа эритропоэза на мегалобластический, который характеризуется нарушением процессов деления и дифференцировки клеток. Клетки прекращают развиваться в S–фазе клеточного цикла при частичной репликации ДНК, но не могут завершить процесс деления. В результате образуется очень мало зрелых эритроцитов большого диаметра до 12 – 14 мкм (макроциты, мегалоциты) измененной формы (тонкие, плоские, без двояковогнутости). Предшественниками этих клеток являются мегалобласты (базофильные, полихроматофильные, оксифильные), которые отличаются от нормоцитов своим большим размером и крупным ядром, содержащим больше ДНК, характерным для незрелых клеток (ядерно-цитоплазматическая диссоциация). В цитоплазме мегалоцитов и мегалобластов часто встречаются патологические включения – тельца Жолли, кольца Кебота, базофильная зернистость. Мегалоцитам приходится сильно деформироваться, чтобы продвигаться по капиллярам, они легко подвергаются гемолизу как в периферических сосудах так и в синусах селезенки.

Выраженный дефицит ТГФ может ослабить регенерацию и других ростков крови: возможно развитие тромбоцитопении и лейкопении. Очень характерно появление в крови крупных нейтрофилов с полисегментированными ядрами (сдвиг вправо) на фоне дефицита молодых клеток.

В мазке крови резко выражены анизохромия, пойкилоцитоз и анизоцитоз с преобладанием гиперхромных (без зоны просветления в центре) макроовалоцитов и мегалоцитов, содержащих патологические включения. На фоне обострения анемии появляются мегалобласты. Нейтрофилы полисегментированы.

В крови умеренно или незначительно повышено содержание железа и билирубина – следствие усиленного разрушения эритроцитов. Индекс ретикулоцитов (ИР) меньше 2%. Средний диаметр и СОК больше нормы. СККГ нормальная, но ЦП больше 1,05. Иногда встречается лимфоцитопения, эозинофилия. СОЭ увеличена, ОРЭ снижена.

В костном мозге усилен неэффективный эритропоэз. При исследовании пунктата костного мозга (миелограммы) выявляются признаки мегалобластического кроветворения, а обилие базофильных (с ярко синей цитоплазмой) мегаболастов позволило выделить характерный симптом – «синий костный мозг».

Кроме специфических гематологических изменений при дефиците кобаламина и фолатов нарушаются процессы регенерации слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта: атрофируются сосочки языка с изменением вкусовой чувствительности, развивается атрофический глоссит, эзофагит, гастрит, колит.

При дефиците витамина В₁₂ (аденозинкобаламина) из-за нарушения превращения метилмалонил–КоА в сукцинил-КоА накапливается метилмалоновая кислота, которая вызывает повреждение миелиновых оболочек боковых и задних столбов спинного мозга (фуникулярный миелоз), что сопровождается нарушением чувствительности. Следует подчеркнуть, что при избирательном дефиците только фолиевой кислоты неврологических нарушений нет.

Клинические проявления В₁₂-дефицитных анемий включают: гипоксический синдром, диспепсический синдром, расстройства вкуса в сочетании с характерным лакированным малиновым языком (язык Гентера), нарушения пищеварения, а также неврологический синдром: (гипер- и парастезии в виде ощущения ползания мурашек, зуда кожи, покалывания, жжения; шаткость походки, симптом «ватных ног» и т.п.). У некоторых больных отмечается легкая желтушность кожи, иктеричность склер.

Принципы патогенетической терапии сводятся к назначению полноценного витаминизированного питания и парентеральному введению препаратов витамина В₁₂. После нескольких инъекций витамина в крови появляются нормоциты и ретикулоциты, отражающие переход мегалобластического кроветворения в нормобластический. Мегалобласты в крови не обнаруживаются.

Запомните: В₁₂- и фолиеводефицитные анемии мегалобластические!, макро- имегалоцитарные!, гиперхромные по ЦП, но нормохромные по СККГ, гипорегенераторные.

Мегалобаластическими могут быть также анемии при миелодиспластическом синдроме, при эритролейкозе и на фоне применения некоторых лекарств (противосудорожных, ингибиторов синтеза ДНК, ингибиторов дигидрофолатредуктазы).

Макроцитарные немегалобластные анемии могут развиваться у больных с патологией печени, при микседеме, алкоголизме и связаны с нарушением липидных компонентов мембран эритроцитов.

Анемии регенераторные и гиперрегенераторные (гиперпролиферативные)