Комбинированные лекарственные средства.

Министерство здравоохранения Украины

Одесский национальный медицинский университет

Кафедра технологии лекарств

Самостоятельная работа

По биофармации

Выполнила студентка

V-го курса 2-й группы

Фармацевтического факультета

Порядная Кристина

Одесса-2011

Теоретическая часть.

Комбинированные лекарственные средства.

Лекарственные средства XX века включают большое количество готовых комбинированных лекарственных препаратов. Издавна лекарственные средства применяют не только раздельно, но также в различных сочетаниях. Основной целью при этом является повышение эффективности, а в ряде случаев улучшение переносимости. Ранее для сочетанного применения готовили ex tempore смеси порошков, пилюли, микстуры, растворы. С развитием фармацевтической технологии стали производить различные комбинированные препараты в виде готовых лекарственных форм (таблеток, капсул, суспензий, ампулированных растворов и др.). Особенно много готовых комбинированных лекарственных препаратов под разнообразными торговыми названиями выпускают в настоящее время разные зарубежные фармацевтические фирмы.В прошлом комбинирование лекарств производилось в основном эмпирическим путем. Широко применяли наборы лекарственных растений («чаи»), комбинировали синтетические лекарства, не учитывая, однако, возможные особенности взаимодействия компонентов. В настоящее время изготовление готовых комбинированных лекарственных средств является сложным процессом, включающим многогранные фармакологии.Фармакологические исследования должны, во-первых, доказать целесообразность введения в комбинированный препарат каждого из его компонентов; определить, меняется ли и в какую сторону действие основного компонента. При этом учитывается, что фармакологическое взаимодействие может иметь характер синергизма и антагонизма, причем синергизм (усиление конечного эффекта) может найти выражение в простом суммировании эффектов (аддитивное действие) или потенцировании, когда общий эффект превышает простое сложение эффектов каждого из компонентов. В отдельных случаях может наблюдаться синерго-антаго – низм, при котором одни эффекты компонентов усиливаются, а другие ослабляются. Все это должно быть выявлено в ходе фармакологического исследования. Механизм фармакологического взаимодействия может быть связан с влиянием отдельных компонентов на соответствующие рецепторы. Однако в ряде случаев модификация фармакологического (химиотерапевтического) эффекта может быть связана с другими факторами: улучшением биодоступности, повышением устойчивости основного компонента к разрушающему действию ферментов, разным влиянием компонентов на метаболические процессы и др. Так, в современных противопаркинсонических препаратах наком и мадопар действие основного компонента L-диоксифенилаланина (леводопа) усиливается за счет добавления ингибиторов декарбоксилирования (карбидопа, бенсеразид предотвращающих инактивацию действующего вещества (L-диоксифенилаланина) в периферических тканях. В комбиниро- ванных химиотерапевтических препаратах ко-тримоксазол! (бактрим, септрим) и сульфатоне антибактериальное действи! сульфаниламидного компонента значительно усилено его соче" танием с триметопримом и двойным действием на метаболизм микроорганизма: сульфаниламидный компонент нарушает биосинтез дигидрофолиевой кислоты, а триметоприм блокирует следующую стадию биосинтеза — восстановление дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую, необходимую для роста микроорганизма. В последнее время созданы новые комбинированные препараты антибиотиков (уназин, амоксиклав и др.), активность которых значительно усилена за счет сочетания со специфическими ингибиторами (сульбактам, клавулановая кислота и др.), подавляющими активность вырабатываемых микроорганизмами Р-лактамаз — ферментов, инактивирующих Р-лактамные антибиотики. Комбинированный антибактериальный препарат тие – нам содержит антибиотик имипенем в сочетании с циластати – ном. Последний является ингибитором фермента дегидропепти – дазы почек, блокирующим метаболизм имипенема в почках и способствующим поддержанию концентрации антибиотика

Ком­бинированные лекарственные препараты с фиксированными дозами (КЛПФД) представляют собой таблетки, в каждой из которых содержатся два или более про­тивотуберкулезных средства в фиксированных пропорциях. Их использование было начато с конца 1980-х годов и в настоящее время зарегистрировано более чем в 40 странах. Комбинации изониазида и тиоацетазона начали применять прежде всего, широкое применение получили также комбинации изониазида и этамбутола. Для проведения краткосрочной химиотерапии в интенсивной фазе обычно используют КЛПФД, включающие изониазид, рифампицин и пиразина-мид, а в фазе продолжения лечения — изониазид и рифампицин. В последнее вре­мя все чаще применяют КЛПФД, включающие четыре противотуберкулезных препарата (изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол). ВОЗ включи­ла КЛПФД в Примерный перечень основных лекарственных средств в виде осо­бого формуляра.

Выделяют следующие потенциальные преимущества КЛПФД:

• Развитие лекарственной устойчивости микобактерийтуберкулеза стано­вится менее вероятным, поскольку в таблетке содержится сразу несколько препаратов. Использование КЛПФД предотвращает лечение одним препаратом (монотерапия). Кроме того, перерыв в проведении химиотера­пии из-за отказа пациента или отсутствия лекарств означает прекращение приема Всех Препаратов, что не приводит к развитию лекарственной устой­чивости возбудителя.

• Использование КЛПФД, включающих несколько препаратов, упрощает для врача их назначение. Это особенно важно для клинициста, менее зна­комого с особенностями национальных инструкций по химиотерапии ту­беркулеза. Кроме того, постоянное содержание каждого из препаратов в КЛПФД снижает вероятность назначения неправильных дозировок.

• Приобретение и распределение препаратов и обращение с ними значи­тельно упрощаются. Запрашивать, контролировать и распределять надо меньшее количество таблеток, хранение их в местах раздачи больным так­же упрощается. Таким образом, использование КЛПФД способно повы­сить эффективность противотуберкулезных мероприятий.

• Облегчение выполнения схемы химиотерапии, так как при использовании КЛПФД больной принимает меньшее количество таблеток. Это существен­но улучшает приверженность пациента к проведению химиотерапии.

• Рифампицин часто применяют при лечении других инфекций и продают во многих странах без рецепта. Использование этого препарата в КЛПФД способно сократить его необоснованное назначение, сохранив тем самым его эффективность в отношении туберкулеза.

Тем не менее использование КЛПФД ни в коей мере не гарантирует, что па­циент примет все назначенные ему таблетки или что он полностью завершит курс лечения. Эффективный контроль необходим по-прежнему, в том числе и непосредственное наблюдение за приемом препаратов в соответствии со стратегией DOTS.

Потенциальными недостатками КЛПФД могут считаться следующие фак­торы:

•Биодоступность (количество проглоченного препарата, всосавшегося в кровь) рифампицина может снижаться при его приеме одновременно с другими препаратами, содержащимися в КЛПФД. Снижение уровня рифампицина в сыворотке крови, особенно при использовании КЛПФД, включающих три или четыре противотуберкулезных средства, способно потенцировать недостаточный эффект лечения, способствовать появлению рецидивов и появлению лекарственно - устойчивых штаммов микобактерий. Однако комплексные препараты (в том числе и КЛПФД), выпускаемые в соответствии с требованиями хорошей произ­водственной технологии (ХПТ), должны содержать каждый из включен­ных в них медикаментов в количестве, эквивалентном его изолированно­му назначению. Использовать следует только те формы КЛПФД, в отношении которых были проведены специальные исследования по био­доступности для человека. Проверка биодоступности должна быть одним из требований при национальной регистрации КЛПФД. Однако проверка биодоступности, проведенная в процессе утверждения заявки, еще не гарантирует такой же биодоступности во всех последующих партиях КЛПФД. Механизмы систематического контроля для этого отсут­ствуют. Регулирующие органы, необходимые для мониторинга ХПТ и для проверки стандартов биодоступности КЛПФД (импортируемых или про­изводимых в стране), остаются явно несоответствующими в большинстве стран мира. Кроме того, существует очень немного лабораторий, име­ющих официальные сертификаты на проведение тестов по биодоступ­ности препаратов.

• Оптимальный эффект при практическом использовании КЛПФД может не быть достигнут, так как дозировки препаратов, необходимые для лече­ния, не могут быть едиными для всех больных. Часто необходимо уточнять дозы и приводить их в соответствие с массой тела пациента. Рекоменда­ции ВОЗ в отношении КЛПФД предусматривают подобное уточнение. Изменение дозировок может потребоваться в случаях побочных реакций на препараты. Следовательно, все программы борьбы с туберкулезом на­ряду с использованием КЛПФД должны предусматривать применение также и каждого из противотуберкулезных препаратов в отдельности в со­ответствующих ситуациях.

• Существует ряд различных комбинаций (или формул) КЛПФД, включаю­щих разные противотуберкулезные препараты в различных дозировках. Путаница и неадекватность дозировок могут возрастать, если в стране ис­пользуют более одной комбинации КЛПФД. ВОЗ и Международный со­юз борьбы с туберкулезом и заболеваниями легких рекомендует использо­вать в стране только комбинации, рекомендованные этими организация­ми. Национальная программа борьбы с туберкулезом должна попытаться убедить национальный орган контроля лекарственных средств исключить из регистрации другие формулы КЛПФД.

• Теоретически существует опасность широкой доступности КЛПФД, включающих три или четыре противотуберкулезных препарата. Подобная общедоступность, уже отмеченная во многих странах, способна привести к широкому несоответствующему использованию химиотерапии. В ряде территорий применение КЛПФД представляется альтернативой системы эффективной борьбы с туберкулезом, что идет в ущерб всей программе. Если принимать меньшее число таблеток КЛПФД, то это будет создавать недостаточную концентрацию уровня всех препаратов в крови. Было про­ведено исследование результатов лечения больных туберкулезом, прини­мавших КЛПФД в условиях самоконтроля, и у получавших каждый из препаратов отдельно, но под непосредственным наблюдением. Сравне­ние показало, что рецидивы процесса чаще развивались у первой из этих групп больных.

• Потенциальные преимущества применения КЛПФД бывает трудно проде­монстрировать, особенно в условиях уже существующих организационных, про­граммных и регуляторных ограничений. Тем не менее использование КЛПФД, вероятно, будет все более распространенным, особенно в странах, импортирую­щих противотуберкулезные препараты и считающих это необходимым. Каждая страна должна тщательно взвесить достоинства и недостатки применения КЛПФД, а также их роль в общей программе борьбы с туберкулезом.