Мета-анализ исследований, сообщавших об эффектах ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и блокаторов рецепторов ангиотензина у больных без сердечной недостаточности

G. Savarese¹, P. Costanzo^1,2, J.G.F. Cleland², E. Vassallo¹, D. Ruggiero¹, G. Rosano³, P. Perrone-Filardi¹

¹Кардиология, Университет Federico II, Неаполь, Италия
²Академическое отделение кардиологии, Медицинская школа Hull York, Университет Hull, Daisy Building, Больница Castle Hill, Коттингем, Великобритания
³Клинический и экспериментальный научно-исследовательский центр, IRCCS San Raffaele, Рим, Италия

Цель. Оценить влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) на объединенный исход, включающий сердечно-сосудистую смерть, инфаркт миокарда (ИМ) и инсульт, а также на смертность от всех причин, возникновение сердечной недостаточности (СН) и впервые выявленного сахарного диабета (СД) в группе высокого риска у пациентов без СН.
Введение. ИАПФ уменьшают частоту сердечно-сосудистых событий в группе больных с высоким сердечно-сосудистым риском без СН, в то время как эффект БРА является менее определенным.
Материал и методы. В мета-анализ было включено 26 рандомизированных исследований, сравнивающих БРА и ИАПФ с плацебо у 108212 пациентов без СН. Проанализирован риск объединенного исхода, смертности от всех причин, возникновения СН и впервые выявленного СД.
Результаты. ИАПФ достоверно снижали риск объединенного исхода (отношение шансов [ОШ]: 0.830 [95% доверительный интервал (ДИ) 0,744-0,927], р=0,001), ИМ (ОШ: 0,811 [95% ДИ 0,748-0,879], р<0,001), инсульта (ОШ: 0,796 [95% ДИ 0,682-0,928], р<0,004), смерти от всех причин (ОШ: 0,908 [95% ДИ 0,845-0,975], р=0,008), впервые возникшей СН (OШ: 0,789 [95% ДИ 0,686-0,908], р=0,001), и впервые выявленного СД (ОШ: 0,851 [95% ДИ 0,749-0,965], р<0,012). БРА достоверно снижали риск объединенного исхода (OШ: 0,920 [95% ДИ 0,869-0,975], р=0,005), инсульта (ОШ: 0.900 [95% ДИ 0,830-0,977], р=0,011), и впервые выявленного СД (ОШ: 0,855 [95% ДИ 0,798 -0,915], р<0,001).
Заключение. У пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском без СН ИАПФ и БРА снижали риск объединенного исхода, включавшего смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда и инсульт. ИАПФ также снижали риск смерти от всех причин, впервые возникшей СН, и впервые выявленного СД. Таким образом, БРА дают ценную возможность снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности у пациентов, у которых невозможно применение ИАПФ
Ключевые слова: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, блокаторы рецепторов ангиотензина, клинические события.

После исследования HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) [1] ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) были рекомендованы для снижения сердечно-сосудистых событий у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском без сердечной недостаточности (СН) [2]. Результаты исследования HOPE, которое продемонстрировало существенное снижение основных сердечно-сосудистых событий (смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда [ИМ] и инсульт), были подтверждены в исследованиях PROGRESS (Perindopril pROtection aGainst REcurrent Stroke Study) [3] и EUROPA (EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) [4], но не нашли подтверждения в других исследованиях, сравнивавших ИАПФ с плацебо у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском [51 2]. Тем не менее, мета-анализ Dagenais и соавт. [13], в который были включены 3 крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследования ИАПФ у пациентов без СН, показал благоприятные влияния ИАПФ на сердечно-сосудистые события.

Основанием для применения ИАПФ при лечении пациентов без СН было влияние ангиотензина-II и брадикинина/простагландинов в сосудах на прогрессирование атеросклероза [14]. Однако хорошо известно, что во время терапии ИАПФ синтез ангиотензина-II может перейти на альтернативные АПФ-независимые ферментативные пути, что может снизить эффективность терапии [1 5]. Неблагоприятные эффекты ангиотензина-II на прогрессирование атеросклероза опосредуется через стимуляцию рецепторов ангиотензина-II 1 типа. Блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) предотвращают стимуляцию рецепторов ангиотензина-II 1 типа без прямого воздействия на брадикинин/простагландины, что улучшает профиль их побочных эффектов. Хотя БРА уменьшают риск диабетической ретинопатии и нефропатии [16-18], а также сердечнососудистой заболеваемости и смертности у пациентов с СН [19], их эффекты у пациентов без СН менее определенны, поскольку основные клинические исследования, сравнивавшие БРА с плацебо, имеют противоречивые результаты [20-29].

Цель данного исследования - оценить методом метаанализа влияние лечения ИАПФ и БРА на объединенный исход, включающий сердечно-сосудистую смерть, ИМ и инсульт, а также на смертность от всех причин, возникновение СН и впервые выявленного сахарного диабета (СД) в группе высокого риска у пациентов без СН.

Материал и методы
Источники данных и поиск. В поисковых системах MEDLINE, базе данных Cochrane, ISI Web of Sciences, и SCOPUS был проведен поиск без языковых ограничений до июня 2012 г Исследования выявляли по следующим заголовкам: блокатор рецепторов ангиотензина, антагонист рецепторов ангиотензина-II 1 типа, БРА, ангиотензин-превращающий фермент, АПФ, «случайно», «случайный», рандомизированное контролируемое исследование и клиническое испытание. Чтобы найти дополнительные соответствующие теме исследования, использовались списки литературы извлеченных статей, а также информация от коллег

Выбор исследований. Мета-анализ был разработан в соответствии с заявлением PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analyses - Предпочтительные для систематических обзоров и мета-анализов сообщения о результатах исследований) [30,31]. Для включения в анализ рассматривались только рандомизированные, двойные слепые клинические испытания, сравнивающие БРА или ИАПФ с плацебо, в которые не включались больные с систолической или диастолической СН, и в которых имелись данные о клинических событиях (включая смерть от всех причин и от сердечно-сосудистых причин, ИМ, инсульт, впервые выявленную СН, и впервые выявленный СД).

Извлечение данных и оценка качества. Два автора независимо выбирали потенциально приемлемые исследования. Разногласия были урегулированы путем обсуждения и консенсуса. Два исследователя независимо читали полный текст выбранных исследований, который проверяли во избежание включения дублирующих данных, опубликованных в других источниках. Извлекались данные об основных характеристиках, наличии СД, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и заранее определенных для оценки исходах, в том числе, смерти от всех причин и сердечнососудистой смерти, ИМ, инсультах, впервые возникшей СН и впервые выявленном СД. Первой задачей исследования была оценка влияния лечения на объединенный исход (сердечно-сосудистая смерть, ИМ и инсульт) и смерть от всех причин. Кроме того, были изучены эффекты влияния лечения на риск каждого из компонентов объединенного исхода, а также впервые возникшей СН и впервые выявленного СД.

Качество каждого из исследований было определено с применением оценки в баллах для каждого исследования по методу Detsky [32] (табл. 1). Из 25 661 статей, выявленных при первоначальном поиске, 43 были выбраны для более детальной оценки, и 25 (что соответствовало 26 исследованиям) было включено в мета-анализ (рис. 1). Включенные исследования и подробные данные о популяциях исследованных больных приведены в табл. 1 -3. В тринадцати исследованиях сравнивались ИАПФ с плацебо [1, 3-1 2, 33, 34], и в других 13 исследованиях проводилось сравнение БРА с плацебо [17, 18, 20-29]. Сравнение характеристик популяций больных, включенных в исследования ИАПФ и БРА, проводили с помощью t-теста Стьюдента для непарных данных или теста хи-квадрат при необходимости.

Рисунок 1. Блок-схема этапов мета-анализа

Таблица 1.