Парааминобензойная кислота. История открытия и изучения парааминобензойной кислоты как необходимого фактора размножения микроорганизмов тесно связана с развитием химиотерапии

История открытия и изучения парааминобензойной кислоты как необходимого фактора размножения микроорганизмов тесно связана с развитием химиотерапии, в частности с началом практического применения сульфаниламидных препаратов. Ростстимулирующий фактор был выделен из экстрактов дрожжей в чистом виде и идентифицирован с параамино-бензойной кислотой следующего строения:

Как отмечалось, витаминные свойства парааминобензойной кислоты связаны, по-видимому, с тем, что она входит в состав молекулы фолиевой кислоты.

Строение. Парааминобензойная кислота представляет собой кристаллическое вещество, плохо растворимое в воде, хорошо – в спирте и эфире. Химически стойкая, она не разрушается при автоклавировании, выдерживает кипячение в кислой и щелочной средах.

Биологическая роль. В парааминобензойной кислоте нуждаются, кроме микроорганизмов (хотя некоторые из них, например микобактерии туберкулеза, способны сами синтезировать ее), также животные. Доказано, что парааминобензойная кислота необходима для нормального процесса пигментации волос, шерсти, перьев и кожи. Показано также активирующее влияние этого витамина на действие тирозиназы – ключевого фермента при биосинтезе меланинов кожи, определяющих ее нормальную окраску.

В медицине широко используются структурные аналоги параамино-бензойной кислоты, в частности сульфаниламиды, обладающие антибактериальными свойствами. Предполагают, что сульфаниламидные препараты вследствие структурного сходства могут конкурентно замещать парааминобензойную кислоту в ферментных системах микроорганизмов с последующей остановкой их роста и размножения. Коферментные функции этой кислоты не установлены, но, являясь составной частью коферментов фолиевой кислоты, парааминобензойная кислота тем самым участвует во многих процессах обмена.

Источниками парааминобензойной кислоты для человека являются печень, почки, мясо, дрожжи; меньше ее содержится в молоке, куриных яйцах, картофеле, хлебе, шпинате, моркови.

Витамин В₁₅

Витамин В₁₅ (пангамовая кислота) впервые был обнаружен в 1950 г. в экстрактах печени быка, а позже выделен из многих семян растений; отсюда его название (от греч. pan – всюду, gami – семя). Ни авитаминоз, ни гипервитаминоз В₁₅ у человека не описаны, хотя препараты его применяются в медицине при некоторых заболеваниях, связанных с нарушениями процесса обмена (в частности, реакций трансметилирования). Препараты пангамовой кислоты дают хороший лечебный эффект при жировом перерождении печени и некоторых формах кислородного голодания.

Строение. химической точки зрения пангамовая кислота представлена эфиром глюконовой кислоты и диметилглицина.

Биологическая роль витамина В₁₅ изучена недостаточно. Имеются отдельные указания и предположения о возможном участии его в биосинтезе холина, метионина и креатина в качестве источника метильных групп.

Пищевыми источниками витамина В₁₅ для человека являются печень, семена растений, дрожжи и др. Суточная потребность в нем для человека не установлена.

 

 

Инозит (инозитол)

В опытах на мышах было показано, что при отсутствии в пище этого водорастворимого фактора, помимо остановки роста, отмечаются своеобразная потеря шерстяного покрова и жировая инфильтрация печени с отложением холестерина. Добавление в пищу животных экстрактов из печени устраняло эти явления. Вещество, оказывающее лечебное действие, было названо фактором против алопеции и позже идентифицировано с фосфорным эфиром инозита; витаминными свойствами обладает также фитин – сольинозитфосфорной кислоты.

Строение. Инозитол представляет собой циклический шестиатомный спирт цикло-гексана:

Инозитол обнаружен в составе фосфоглицеролов (производные фосфа-тидной кислоты), он является компонентом фосфатидилинозитола).

 

 

Биологическая роль инозитола, вероятнее всего, связана с обменом фосфоглицеролов и образованием инозитол-1,4,5-трифос-фата – одного из наиболее активных вторичных посредников (мессенджеров) внутриклеточных сигналов.

Инозитол оказывает мощный липотропный эффект, тормозит развитие дистрофии печени у животных, находящихся на безбелковой диете, и у человека при злокачественных новообразованиях. Необходимость инозита как незаменимого пищевого фактора для крыс и мышей и его специфическое липотропное действие продемонстрированы довольно убедительно, однако его витаминные свойства для других животных и человека нельзя считать окончательно установленными.

Источники. Инозит довольно широко распространен в природе. Много его в печени, мясе, молоке, хлебе из муки грубого помола, овощах и фруктах.

 

 

Коэнзим Q (убихинон)

Коэнзим Q (кофермент Q, KoQ) относится к чрезвычайно широко распространенным коферментам, отсюда его второе название «убихинон» («вездесущий хинон»). Убихинон открыт во всех живых клетках: растений, животных, грибов, микроорганизмов. Внутри клеток убихинон локализован, по-видимому, исключительно в митохондриях или аналогичных им мембранных структурах бактерий.

Строение. По химической природе убихинон представляет собой 2,3-диметокси-5-метил-1,4-бензохинон с изопреновой цепью в 6-м положении.

Число остатков изопрена в боковой цепи убихинона из разных источников варьирует от 6 до 10, что обозначают как KoQ₆, KoQ₇и т.д. В митохондриях клеток человека и животных встречается убихинон только с 10 изопреновыми звеньями. Как и близкие к нему по структуре витамины К и Е, убихинон нерастворим в воде. В хлоропластах растений открыто близкое к убихинону соединение пластохинон, который отличается строением бензольного кольца: вместо двух метоксильных остатков содержатся две метальные группы и отсутствует СН₃-группа у 5-го углеродного атома.

Коферментная роль KoQ₁₀. Он оказался обязательным компонентом дыхательной цепи: осуществляет в митохондриях перенос электронов от мембранных дегидрогеназ (в частности, НАДН-дегидрогеназы дыхательной цепи, СДГ и т.д.) на цитохромы.

 

Таким образом, если никотинамидные коферменты участвуют в транспорте электронов и водорода между водорастворимыми ферментами, то KoQ₁₀ благодаря своей растворимости в жирах осуществляет такой перенос в гидрофобной митохондриальной мембране. Пластохиноны выполняют аналогичную функцию переносчиков при транспорте электронов в процессе фотосинтеза.

В организме человека KoQ может синтезироваться из мевалоновой кислоты и продуктов обмена фенилаланина и тирозина. По этой причине KoQ нельзя отнести к классическим витаминам, однако при некоторых патологических состояниях, развивающихся как следствие неполноценности питания, KoQ становится незаменимым фактором. Так, у детей, получающих с пищей недостаточное количество белка, развивается анемия, не поддающаяся лечению известными средствами (витамин В₁₂, фолиевая кислота и др.). В этих случаях препараты KoQ более эффективны. KoQ оказался также эффективным средством при лечении мышечной дистрофии (в том числе генетической ее формы) и сердечной недостаточности.

 

Пирролохинолинохинон (PQQ)

Недавно открыт новый класс белков – хинопротеины, или PQQ-ферменты, содержащие в качестве кофермента неизвестный до сих пор новый витаминоподобный фактор пирролохинолинохинон (PQQ). Он имеет следующую структуру:

Строение. PQQ оказался производным хинона, довольно широко распространенным у микроорганизмов, в животных тканях и растениях. Среди бактериальных ферментов, в состав которых PQQ входит в качестве кофермента, следует указать на метанолдегидрогеназу и алкогольдегидрогеназу. Из тканей животных, растений, грибов и дрожжей выделен медьсодержащий фермент метиламиноксидаза, в котором также есть ковалентно связанный PQQ в качестве кофермента.

Животные и растительные хинопротеины входят в состав оксидаз и декарбоксилаз (аминоксидаз, диаминоксидаз, монооксигеназ, диоксигеназ). Имеются данные о возможности наличия 2 коферментов: пири-доксальфосфата и PQQ – в составе ряда декарбоксилаз аминокислот (глутаматдекарбоксилазы и ДОФА-декарбоксилазы).

PQQ-дегидрогеназы и оксидазы по механизму действия аналогичныфлавопротеинам, катализирующим перенос 2 электронов и протонов, возможно, непосредственно на убихинон. PQQ-декарбоксилазы, напротив, аналогичны по механизму действия пиридоксалевым ферментам, поскольку обе системы содержат карбонильную группу. На примере трехмерной структуры одного из хинопротеинов – метиламиносидазы – получены данные, свидетельствующие о том, что коферментом ее является не свободный PQQ, а его предшественник Pro-PQQ (содержит остатки PQQ, индола и глутаминовой кислоты), ковалентно связанный с белковой молекулой. Как видно на примере PQQ, в природе может встречаться и ряд других незаменимых пищевых факторов, принимающих участие в ключевых реакциях метаболизма, хотя истинные витаминные свойства их, включая PQQ, пока не раскрыты.

Витамин U

Витамин U (S-метилметионин; противоязвенный фактор) впервые обнаружен в 1950 г. в сырых овощах, парном молоке и печени. Поскольку сок сырых овощей (например, капусты) предотвращал или задерживал у цыплят развитие язвы желудка, индуцированной введением алкалоида цинкофена, было высказано предположение, что язвенная болезнь вызывается недостатком особого пищевого фактора, содержащегося в овощах и относящегося, очевидно, к витаминам. Активное начало было предложено называть витамином U (от лат. ulcus – язва). В настоящее время витамин U выделен из капустного сока в кристаллическом виде; осуществлен также его химический синтез. Препарат оказался в 1000 раз более активным при лечении язвенной болезни, чем исходный капустный сок; уже через 2-3 дня после приема его значительно ослабевают боли, а через 15-20 дней рентгенологически почти не обнаруживаются органические изменения слизистой оболочки желудка.

Строение. Витамин U оказался по своей химической природе S-метилметионином.

Витамин U хорошо растворим в воде; при температуре 100°С легко разрушается, особенно в нейтральной и щелочной средах; устойчив в кислой среде.

Биологическая роль. Витамин U у крыс полностью заменяет потребности в метионине как незаменимой аминокислоте. Установлено его участие в синтезе метионина, холина и креатина; бактерии используют его также в качестве донатора метильных групп.

Источниками витамина U для человека являются свежая капуста, зелень петрушки и репы, морковь, лук, перец, зеленый чай, бананы, фрукты, сырое молоко и др.

Липоевая кислота

В 50-е годы в дрожжах и ткани печени был открыт фактор роста молочнокислых бактерий, не относящийся ни к одному из известных витаминов; некоторые виды стрептококков также нуждались в нем как в факторе роста. В кристаллическом виде этот фактор был идентифицирован с α-липоевой (1,2-дитиолан-З-валериановой) кислотой.

Строение. Липоевая кислота может существовать в окисленной (—S—S—) и восстановленной (SH—) формах, благодаря чему реализовываются ее коферментные функции. В частности, липоевая кислота играет незаменимую роль в окислении и переносе ацильных групп в составе многокомпонентных ферментных систем.

Биологическая роль. Основная функция ее – прямое участие в окислительном декарбоксилировании в тканях α-кетокислот. Липоевая кислота служит простетической группой наряду с тиаминпирофосфатом и КоА сложной мультиферментной пируват- и кетоглутарат-дегидрогеназной систем. Однако до сих пор нет сведений о механизмах биосинтеза липоевой кислоты не только в тканях животных, но и в растениях, и у микроорганизмов.

Холин

Впервые холин был выделен А. Стрекером из желчи в 1892 г. и тогда же получил свое название. Биологическая роль холина стала известна значительно позже, когда было показано, что холин является структурным компонентом более сложного органического фосфорсодержащего соединения – фосфатидилхолина, или лецитина, открытого в яичном желтке и ткани мозга. Доказано, что особая роль лецитина как пищевого фактора обусловлена холином, а не фосфорсодержащим его компонентом. Последующие опыты показали, что исключение холина из диеты животных приводит к ожирению печени. Добавление его к пище, наоборот, способствует рассасыванию этого жира. Дальнейшие исследования позволили установить, что холин в организме человека и животных синтезируется в достаточных количествах и не может быть истинным пищевым фактором, однако в определенных условиях, например при недостатке белка в пище, развивается вторичная холиновая недостаточность. Вследствие указанных причин холин был отнесен к группе витаминоподобных веществ, или «частичных витаминов».

Строение. По структуре холин представляет собой аминоэтиловый спирт, содержащий у атома азота три метильные группы:

Хорошо растворим в воде и спирте. В организме животных синтезируется не свободный холин, а холин в составе фосфолипидов. Донорами метильных групп являются метионин (в составе S-аденозилме-тионина) или серин и глицин (при синтезе метильных групп).

Гипофункция. Вследствие этого при белковой недостаточности, которая в свою очередь может быть связана с дефицитом белка в пище или эндогенного происхождения, развиваются симптомы холиновой недостаточности: жировая инфильтрация печени, геморрагическая дистрофия почек, нарушение процесса свертывания крови (нарушение синтеза V фактора свертывания – акцелерина) и др.

Биологическая роль. Сведения о механизме действия холина свидетельствуют, что он является прежде всего составной частью биологически активного ацетил-холина – медиатора нервного импульса. Кроме того, холин принимает участие в реакциях трансметилирования при биосинтезе метионина, пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов, фосфолипидов и т.д.

Основными источниками холина для человека являются печень, почки, мясо, рыбные продукты, капуста. О потребностях человека в холине точных данных нет. В значительной степени они определяются обеспеченностью организма пищевым белком, витамином В₁₂ и фолиевой кислотой.