Физические и химические свойства пурина и нахождение его в природе.

Пуриновые и пиримидиновые основания.

Нуклеозиды и нуклеозиды.

ДНК И РНК.

Материал по углублённому и расширенному курсу химии для 11 классов химико-биологического направления Составитель – канд. хим. наук Кетлинский В.А.

В работе над пособием принял активное участие ученик 56 гимназии Сивков Андрей

Санкт-Петербург

- 2010 -

 

 

Пуриновые и пиримидиновые основания,

Пуриновые и пиримидиновые основания являются производными двух различ­ных гетероциклических соединений: пурина и пиримидина. Пурин представляет собой комбинацию из пиримидина и имидазола, соединённых друг с другом положениями 4 и 5 (4-е с 4-ым, 5-е с 5-ым).

 

1.

 

Пиримидин является аналогом пиридина, у которого ещё одна группа -СН- (в по­ложении 3 пиридина) заменена азотом. Имидазол, хорошо знакомый нам в качестве фрагмента, входящего в природную аминокислоту – гистидин. Он представляет собой гетероцикл, в котором имеется как пиридиновый (в положении 3), так и пиррольный азот (в положении 1).

 

 

Пурин представляет собой гетероцикл, в котором имеется как пиридиновый, так и пиррольный азот. И пиримидин, и имидазол, и пурин являются ароматическими соеди­нениями, так как число р-электронов, которое может быть отдано всеми атомами гетеро-циклов в общую π-систему равно для пиримидина и имидазола шести, а для пурина деся­ти, то есть точно соответствует правилу Хюккеля 4n+2 (при n=1 для пиримидина и ими­дазола и при n=2 для пурина). Важно отметить также, что атом азота в положении 1 ими­дазола и атом азота в положении 7 пурина отдают в общую π-систему не по одному р-электрону, а свою неподелённую пару электронов. Это означает, что в указанных атомах азота реализовано состояние sp², причём два электрона, находящиеся на sp² - орбиталях затрачиваются на создание σ-связей с соседними атомами углерода, а третий на создании σ-связи с атомом водорода. Два оставшихся электрона у атомов азота (неподелённая па­ра) выходят на р-орбиталь и участвуют в образовании единой π -системы, как это проис­ходит с неподелёнными парами электронов в хорошо известных нам пирроле, фуране и тиофене. Отличие от пиррола и фурана, однако, состоит в том, что имидазол, а значит и пурин могут протонироваться без разрушения единой π-системы по «пиридиновому» азо­ту, у которого неподелённая пара электронов находится на удобной для этого sр²-орбитали:

 

При этом в самом имидазоле предельные структуры получающегося катиона (I) и (II) равновероятны, а в пурине в виду его несимметричности нет..

Физические и химические свойства пурина и нахождение его в природе.

Пурин - бесцветные кристаллы, с t пл. = 216-217°C, легко растворимы в воде, в теплом спирте, плохо - в ацетоне, хлороформе, диэтиловом эфире.

Пурин может существовать в виде двух таутомерных форм, которые в растворах непрерывно переходят друг в друга:

то есть водород может находиться как у атома азота в положении 7, так и у атома азота в
положении 9.

Пурин является амфотерным соединением. Он вступает в реакцию как с кислота­ми, так и с основаниями. С кислотами он даёт соли, например, выделены и охарактеризованы пикрат и нитрат:

Если при реакции с пикриновой кислотой полный перенос протона от слабой пикриновой кислоты к слабому основанию - пурину, невозможен и это соединение скорее всего устойчивый π-комплекс с переносом заряда, то при реакции с сильной азотной ки­слотой происходит протонирование пурина, который уже при рН = 2,4 наполовину запро-тонирован, а при рН = 0,4 - 99% его находится в форме солей.

 

При рН < 0,4 в равновесной смеси присутствуют в основном протонированные формы III - VI, при рН > 4,4 в основном формы I - II (>99%), а при рН = 2,4 (равной экспериментально установленной величине рК_а пурина) общее количество непротониро-ванных (I - II) форм равно общему количеству протонированных форм (III - VI). У какого атома находится атом водорода в кристаллах нитрата пурина пока неизвестно.

Точное значение константы кислотной диссоциации пиррола неизвестно, Эта ве-
личина для пиррола оценивается приближённо как 10¹⁵. Имидазол и пурин, конечно же,
ещё более сильные кислоты, так как имеют второй электроотрицательный атом азота в
том же кольце и анион, получающийся после отщепления протона, стабилизирован со­пряжением (мезомерный эффект).

 

В пурине имеется ещё два электроотрицательных атома в другом кольце, что ещё
усиливает кислотность пурина.

Чтобы была понятна разница в силе этих N-H кислот попробуем сравнить их с кислотами другой природы, а именно с О-Н и С-Н кислотами:

 

Соединение NH₃ пиррол имидазол пурин

рК_а 35 ~15 7,03 2,4

Оказывается, что найти С-Н кислоту равную по силе не удаётся: рК_а этилена как С-Н кислоты равно 40, т.е. этилен в 10 000 раз более слабая кислота даже, чем аммиак. Именно поэтому бес­полезно действовать на этилен амидом натрия с целью получить натровое производное этилена. А вот ацетилен зато, наоборот, более сильная С-Н кислота. Его рК_а = 22. Сильнее в 10¹³ раз. Поэтому часто используется реакция:

 

 

Пиррол более сильная кислота, чем ацетилен в 10⁷ и в 1000 раз более сильная кислота, чем этанол (его рК_а = 18).

Поиск кислот близких по силе имидазолу показал, что наиболее близкими О-Н кислотами являются фенолы. Правда сам фенол имеет рК_а = 10, то есть почти в 1000 раз более слабая кислота. Зато eго производные с электроноакцепторнымизаместителями - п -оксибензальдегид и п -нитрофенол гораздо ближе по кислотности. Их рК_а соответствен­но равны: 7,76 и 7,19. п -Нитрофенол всего в полтора раза менее сильная кислота, чем имидазол. 2,4-Динитрофенол (рК_а = 4) и пикриновая кислота (рК_а = 0,71) являются ещё более сильными кислотами, чем имидазол. Пурин самая сильная кислота из рассматривае­мых нами гетероциклов. Его рК_а= 2,4 близко к первой константе ионизации глутаминовой кислоты (pK_а = 2,19), а также к рК_а дикарбоновых кислот: малеиновой (рК_а = 1,93), которая сильнее пурина как кислота, и малоновой (рК_а = 2,77), которая, напротив, слабее, чем пу­рин, как кислота.

Таким образом, чтобы из аммиака получить амид натрия можно действовать только металлическим натрием, а чтобы получить натровую соль пиррола можно дейст­вовать на пиррол и амидом натрия, и ацетиленидом натрия, и этилатом натрия, то есть солью любой другой более слабой кислоты,например:

 

Для получения соли из имидазола уже достаточно любой соли, которая при ролизе будет создавать щелочную среду (рН > 9), например, тетраборат натрия Na₂B₄O_7, кото­рый даёт рН ~ 9, 22 (при 25^оС).

 

Пурин даёт комплексное соединение с бромом, устойчив к действию таких окис­лителей, как горячая азотная кислота. При алкилировании даёт 9-алкилпроизводные:

 

 

 

При ацилировании галогенангидридами или ангидридами кислот также получа­ются 7 и 9-ацилпроизводные:

 

Прохлорировать можно только алкилированный в положение 9 пурин. Хлор идёт только в положение 8:

 

Накопление электронодонорных заместителей в пиримидиновом фрагменте пу­рина приводит к возможной электрофильной атаке в положение 8 солями диазония при низкой температуре:

 

 

 

Известно несколько синтезов пурина. Самый простой из ныне существующих был предложен в 1962 году. Он заключается в нагревании формамида с сульфатом аминоацетонитрила при 205°С. Сразу, правда с выходом всего 35%, получается пурин.

 

 

Первый синтез пурина из мочевой кислоты осуществил Эмиль Фишер в 1898 го­ду. Однако вообще синтезы пурина имеют лишь исторический и теоретический интерес, так как: во-первых, сам пурин не имеет практического значения, во-вторых, нужный для исследований, легко получается путём гидролиза небулирина - 9-N-D-рибозида пурина.

 

Производные пурина, в отличие от него самого, очень широко распространены в природе и играют очень важную роль во многих биологических процессах. Ядро пурина входит в состав нуклеотидов (чаще всего в виде фрагментов гуанина и аденина), являю­щихся в свою очередь структурной единицей РНК и ДНК. Кроме того производные пури­на входят в состав алкалоидов, например: кофеина, теобромина, теофиллина:

 

Алкалоид кофеин содержится во многих растениях. До 5% его может быть в ли­стьях
чая, до 2% в семенах кофе.

Кофеин (1,3,7-триметилксантин) относится к группе психомоторных стимуляторов: усиливает и регулирует процессы возбуждения в коре головного мозга, приводит к повышению умственной и физической работоспособности. Наблюдается слабое мочегонное действие. Кофеин по­нижает агрегацию тромбоцитов.

Теобромин (3,7-диметилксантин) - алкалоид, добываемый из шелухи семян какао. Также стимулирует сердечную деятельность, но слабее кофеина. Вызывает более сильный диуретический эффект.

Теофиллин (1,3-диметилксантин) - алкалоид, содержащийся, как и кофеин в чай­ных листьях и зернах какао. По фармакологическому действию близок к теобромину, но ещё более выражены мочегонные свойства. Один из самых сильных ингибиторов фер­мента фосфодиэстеразы. Результатом является его способность снимать спазмы бронхов. Уменьшает агрегацию тромбоцитов.

Кофеин, теобромин, теофиллин получаются синтетически, как и другие лекарст­венные препараты, содержащие пуриновое ядро: нигексин, темесал, дипрофиллин, ксантиола никотинат, пентоксифиллин и широко применяются в медицинской практике.

Кроме того, ядро пурина входит в молекулы коферментов, например, флавината (ФАД), Р- (рибофлавил-5') -Р- (аденозил-5') дифосфата динатриевой соли,

 

 

 

а также кофермента А:

 

 

и коферменты НАД и НАДФ, входящие в состав дегидрогеназ - ферментов, способст­вующих переносу атомов водорода от одного субстрата к другому.

 

Следует отметить, что заряженный положительно никотинамидный фрагмент от­рывает гидридоподвижный атом водорода, а фрагмент пирофосфорной кислоты протон. Н⁺ и Н^- вместе равняются двум атомам водорода 2Н. Фрагмент никотинамида превраща­ется во фрагмент 1,4-дигидропиридина:

 

а НАД⁺ - в НАД-Н₂. Особое место среди производных пурина занимают вещества, яв­ляющиеся противоопухолевыми препаратами, такие как 6-меркаптопурин:

 

и фопурин (6-диэтиленимидофосфамидо-2-диэтиламино-7-метилпурин), который широко применяется онкологами:

 

Известны и другие противоопухолевые препараты на основе пурина: 6-хлор-9-
метилпурин, 2-амино-6-меркаптопурин, 2-амино-6-меркапто-9- н -пропилпурин,

9-(2-тетрагидрофурфурил)-6-меркаптопурин.

Некоторые производные пурина обладают хорошо выраженным противовирус­ным действием. Так, например, 2,6-диаминопурин препятствует размножению вирусов оспы и полиомиэлита. 2,6,8-трихлорпурин и 2,б-дихлор-7-метилпурин только оспы. 2-аминопурин и 8-азапурин обладают сильным мутагенным действием и применяются в научных исследованиях.

Имеются ещё три соединения - производные пурина, о которых нельзя не упомя­нуть,
так как два из них (ксантин и гипоксантин) входят в состав некоторых ДНК и РНК, а мочевую кислоту по нескольким причинам. Во-первых, мочевая кислота была первым соединени­ем пуринового ряда, которое знаменитый шведский химик Карл Вильгельм Шееле от­крыл ещё в 1776 году, во-вторых, она является одним из конечных продуктов азотистого обмена в организме человека, а особенно птиц и пресмыкающихся, в-третьих, повышение количества мочевой кислоты в моче человека наблюдается при подагре. Соли мочевой кислоты - ураты, вместе с самой мочевой кислотой составляют основу камней мочевого пузыря и почек. И, наконец, в-четвёртых, мочевая кислота является исходным сырьём для промышленного синтеза кофеина, теобромина и теофилина, а также может быть исполь­зована для синтеза аденина и гуанина. Мочевая кислота-2,6,8-триоксипурин – твёрдое вещество, разлагающееся до температуры плавления, плохо растворимое в спирте, эфире и воде. Растворима в глицерине и горячей серной кислоте. Существует в нескольких таутомерных формах:

 

 

В твёрдом состоянии, равновесие сильно смещено в сторону кетон-иминной формы (II). Она является двухосновной кислотой - даёт два ряда солей. Соли, в которых один атом водорода заменён на литий, растворимы, а на натрий или калий нерастворимы в воде. Соли, в которых замещены два атома водорода на щелочные металлы, хорошо растворимы в воде. Вопрос о том, какой атом водорода замещён в солях неправомерен, так как в анионе соли возможна таутомерия, как и в исходной кислоте.

Мочевая кислота алкилируется по атомам азота, под действием РОСl₃ даёт 2,6,8-трихлорпурин. Ксантин (2,6-диоксипурин) и гипоксантин (6-оксипурин) являются предшественниками в синтезе гуанина и аденина, где мы их и рассмотрим.

 

Аденин.

Аденин (6-аминопурин), t_пл.= 365°С, плохо растворим в холодной воде и спирте, хорошо в горячей воде, нерастворим в эфире и хлороформе. Из водных растворов кри­сталлизуется в виде кристаллогидрата с тремя молекулами воды.

 

 

Является двухкислотным основанием. Константы кислотности сопряжённых с основаниями кислот соответствуют pK_a(1) = 4,15 и рК_а(2)~9,8. Это означает, что при рН = 11,8 (9,80+2) аденин в водном растворе будет на 99 мольных процента присутствовать в виде нейтральной молекулы и только около 1% в виде протонированных форм (таутомерия, протон может быть с разной вероятностью у всех атомов азота). При рН = 9,80 50% аденина будет находиться в виде этих монокатионов, а при рН = 7,80 (9,80-2) их будет 99%, при рН = 6,80 уже 99.9% и начнут появляться дикатионы, т.к. при рН = 6,15 (4,15+2) их будет уже 1%, при рН = 4,15 половина будет в виде монопротонированных, а половина в виде дипротонированных форм, например:

 

 

 

Аденин может существовать в виде четырёх таутомерных форм:

 

Согласно спектральным данным более 98% аденина находится в аминной форме (утверждать, что 100% нельзя). Аденин алкилируется по атомам азота в положениях 1 и 3 пиримидинового кольца, и полученные таким образом метиладенины, например 3-метиладенин, существуют в двух формах: аминной и иминной:

 

 

Аденин вступает в реакции электрофильного замещения: с бромом даёт 8-бромаденин:

 

 

 

 

Под действием соляной кислоты и нитрита натрия аденин дезаминируется и превращается в гипоксантин:

 

 

Это свойство отличает аминогруппу аденина от аминогрупп ароматических ами­нов (анилина и его производных, которые при этом дают достаточно устойчивые диазо-соединения) и приближает к аминогруппам алифатического ряда, которые дают спирты.

С хлорангидридами и ангидридами карбоновых кислот аденин даёт диацильное производное по азоту имидазольного фрагмента и по аминогруппе. Другие изомеры не получаются:

 

 

В водном растворе аденин образует перекрёстный комплекс с двухзарядным

катионом меди:

 

 

Реагируя с моносахаридами, аденин дает N-гликозиды, называемые нуклеозидами, например:

 

 

 

 

Аденин входит также в состав аденозинтрифосфата (АТФ),

 

 

 

кофермента А и никотинамидадениндинуклеотида (НАД+):

 

 

 

Аденин является составной частью нуклеиновых кислот (ДНК и РНК) и в таком виде широко распространён в природе. Путём их гидролиза аденин обычно и получают.

В свободном состоянии он находится в хмеле, грибах, сахарной свёкле, чае, дрожжах и бактериях, у животных в мускулах, печени, а также в моче.

Синтетически аденин может быть получен из мочевины I и циануксусного эфи­ра II, через мочевую кислоту III и 2,6,8-трихлорпурин IV. Из соединения IV могут быть получены также гипоксантин, ксантин, гуанин. Метод разработан Траубе и Э.Фишером:

 

 

 

 

 

 

 

4,5-диаминоурацил опять конденсируют с мочевиной:

 

 

Под действием хлорокиси фосфора мочевая кислота III превращается в трихлор-пурин IV:

 

 

Путём нуклеофильного замещения атомов хлора в трихлорпурине на оксигруппы

и аминогруппы можно получить уже названные и другие пуриновые основания. При

ос­торожном действии раствора щёлочи легче всего замещается атом хлора в положении 6.

При действии аммиака он же замещается на аминогруппу. При последующем действии

йодистоводородной кислотой сначала происходит замена хлора на йод, а затем восста­нов-

ление этой же кислотой и получаются соответственно гипоксантин и аденин.

 

 

 

 

 

Вторым по реакционной способности является атом хлора в положении 2. Это даёт возможность из 6-окси-2,8-дихлорпурина V получать гуанин:

 

 

Из соединения IV получают ксантин:

 

 

В настоящее время разработано много вариантов синтеза аденина и гуанина.

Гуанин.

Гуанин (6-окси-2-аминопурин) - кристаллическое вещество с t_пл.= 365°C. Гуанин прак-

тически нерастворим в воде, слабо растворим в этаноле, диэтиловом эфире,

нейтральных растворах солей и аммиачных растворах. Он легко растворяется в кислых

и щелочных растворах, проявляя таким образом амфотерные свойства. У гуанина
определяются три константы кислотности pK_a(1) = 3,3; pK_a(2) = 9,2 и pK_a (3) = 12,3.

И для самого гуанина и для его моно- и дипротонированных форм можно написать

много таутомерных форм, которые находятся в растворах в равновесии, например, для

гуанина:

 

 

 

Для моноаниона, получающегося под действием щелочей:

 

 

 

Для монокатиона, получающегося под действием сильных кислот:

 

 

Для дикатиона, получающегося при дальнейшем добавлении кислоты:

 

 

Гуанин способен вступать в реакции электрофильного замещения, разумеется за счёт имидазольного фрагмента. Так, например, с диазосоединениями даёт красители:

 

 

 

Эта реакция используется для аналитического определения гуанина. Нитритом натрия в солянокислой среде гуанин дезаминируется и превращается в ксантин. С моно­сахаридами гуанин образует нуклеозиды, которые с фосфорной кислотой дают в свою очередь нуклеотиды, например, таким мононуклеотидом является гуаниловая кислота -продукт распада РНК дрожжей или продукт, содержащийся в выделениях поджелудочной железы. При частичном гидролизе гуаниловой кислоты удаётся отщепить только фос­форную кислоту и выделить рибозид гуанина - нуклеотид, гуанозин (или вернин), встре­чающийся также в растениях.

 

 

Гуанин входит в состав всех ДНК и РНК и получается при их гидролизе. Большие количества гуанина находятся в чешуе рыб, коже рыб, пресмыкающихся и амфибий. Пе­реливчатый блеск этих покровов в значительной мере обусловлен выкристаллизовавшим­ся гуанином. Найдено также, что содержание гуанина меняется в зависимости от окружающей среды, что является причиной меняющейся «камуфляжной» окраски рыб. В кале пауков до 90% гуанина, в кале птиц 60-70%.;

 

Пиримидиновые основания.

К пиримидиновым основаниям относятся, как уже было сказано, производные пиримидина: цитозин, урацил и тимин.

 

Пиримидин

 

Пиримидин (1,3-диазин, миазин) - бесцветное кристаллическое вещество с тем­пературами плавления и кипения соответственно 21° и 124°С, дипольный момент 2,42 D (Дебай), легко растворим в воде, спирте и эфире. рК_а пиримидина равно 1,3. Это слабое основание, которое образует соли с кислотами: сульфат, нитрат, перхлорат, соль с хлорным железом:

 

 

С галогеналкилами пиримидин образует моноалкилгалогениды (не диалкилгало-

гениды):

 

При окислении пероксидом водорода образуется N-окись - соединение с семипо-дярной связью (как в азотной кислоте):

 

В реакции электрофильного замещения пиримидин вступает с трудом, как и пи­ридин, но всё же может быть прохлорирован:

Основное направление электрофильного замещения в положение 5 легко объяс­няется с позиции теории резонанса. Эффект сопряжения приводит к появлению

δ⁺ - зарядов в положениях 2,4,6:

 

а индуктивный эффект атомов азота наводит δ⁺- заряд наиболее сильно у атома в поло- жении 2, затем 4 и 6, и менее всего он проявляется в положении 5.

Нуклеофильная атака магний и литийорганическими соединениями опять приво- дит в соответствии с резонансными структурами к получению 4-алкилпроизводных:

 

Получить пиримидин можно из мочевины и малонового эфира через барбитуро­вую кислоту и 2,4,6-трихлорпиримидин:

 

 

 

Барбитуровая кислота имеет несколько таутомерных форм:

 

 

 

 

Дальнейшие реакции аналогичны тем, что были рассмотрены в синтезах пурино-вых оснований:

 

 

Цитозин

Цитозин - (2-окси-6-аминопиримидин) - бесцветные кристаллы с температурой плавле­ния 325°С. Он мало растворим в воде (0,77г. в 100г. воды при температуре 25°С), плохо в этаноле, практически нерастворим в диэтиловом эфире. pK_a(1) = 4,60 pK_a(2) =12,10. Ниже приведена схема кислотно-основных превращений цитозина в водных растворах и некоторые из таутомерных форм самого цитозина и продукта его протонирования – монокатиона:

 

Цитозин в соответствии с приведённой схемой даёт соли с сильными кислотами:

 

 

и щелочами:

 

 

 

Под действием нитрита натрия и соляной кислоты цитозин «дезаминируется» - превращается в урацил:

 

 

 

Водородом в присутствии платины цитозин превращается в 4,5-дигидроурацил:

 

 

 

При нагревании в сильных кислотах и щелочах цитозин дезаминируется:

 

 

 

Соли диазония реагируют с цитозином, давая красители:

 

 

Цитозин может вступать в реакции электрофильного замещения, например, с бромом:

 

 

 

При этом получается 5-бромцитозин. Могут быть получены также 5-нитро- и 5-сульфоцитозин:

 

 

С рибозой цитозин образует цитидин:

 

Обратный гидролиз до цитозина и рибозы идёт с трудом. Цитозин может быть получен, например, из S-этилпсевдотиомочевины и натрового производного формилуксусной кислоте

 

 

 

 

 

 

Цитозин может быть также получен из урацила нагреванием с P₂S₅ с последующим действиеим расчётным количеством аммиака и гидролизом:

 

 

 

 

 

 

 

В виде производных цитозин широко распространён в природе. Он входит в ка­честве фрагментов макромолекул в состав ДНК и РНК, а также в состав молекул нуклео-тидов (цитидинфосфорные кислоты), цитидина и цитидиновых коферментов.

 

Строение цитидиновых коферментов следующее:

 

 

Строение радикала R в различных коферментах разное. Название кофермента складывается из двух частей: первая - цитидиндифосфор (ЦДФ), а далее, через дефис название радикала R.

 

Название ЦДФ	Радикал R
ЦДФ-холин
ЦДФ-этаноламин
ЦДФ-глицерин
ЦДФ-рибитол
ЦДФ-диглицерид

 

* R' и R" в ЦЦФ-диглицериде остатки углеводородных радикалов жирных кислот.

 

 

В организме цитидиновые коферменты получаются по реакции цитидинтрифос-фата (ЦТФ) с соответствующими фосфатами спиртов катализируемой нуклеотидилтрансферазами, например:

 

 

Цитидиновые коферменты играют большую роль в биосинтезе фосфолипидов, лецитинов, сфингомиелина, инозитфосфатидов.

■ *

Урацил.

Урацил (2,6-диоксипиримидин; 2,6-пиримидиндион) - бесцветное кристалличе­
ское вещество с температурой плавления 335°С. Урацил плохо растворяется в холодной
воде, лучше в горячей. Он ограниченно растворим в спирте и в водных растворах щёло-
чи. Практически не растворим в эфире. Его рК_а= 9,45. То есть при рН = 11,45 он на 99% присутствует в виде таутамерных форм аниона:

 

 

 

 

А при рН = 7.45 99% урацила находится в виде смеси таутомерных нейтральных форм. Урацил может давать соли, в которых в твёрдом состоянии металл находится либо у кислорода, либо у азота:

 

Действием РОСl₃ или РСl₅ оксигруппы в урациле заменяются на хлор:

 

 

Действием хлорангидридов карбоновых кислот в жестких условиях могут быть получены О-ацильные производные, которые, затем легко гидролизуются:

 

 

 

Очень интересно урацил реагирует с хлором. Сначала он подобно ароматическим углеводородам атакуется хлором как электрофильным реагентом в положение 5. Образо­вавшийся 5-хлорурацил реагирует с хлором, как алкен, присоединяя хлор:

 

 

 

При алкилировании урацила галоидными алкилами (I-СНз, Вг-С₂Н₅) и диалкил-
оульфатами ((СН₃О)₂SO₂ и др.) получаются N-алкильные производные лактамной формы:

 

С гидразином урацил даёт мочевину и пиразолон:

 

 

 

При окислении перманганатом калия выделяется углекислый газ и образуется ок-салуровая кислота:

 

 

 

 

 

 

 

Формальдегид по-разному реагирует с урацилом в отсутствии:

 

 

и в присутствии со­ляной кислоты:

 

 

 

В присутствии платинового или палладиевого катализатора урацил гидрируется
по «двойной» связи:

 

Урацил может быть получен из 2-этилмеркапто-6-оксипиримидина кипячением с
соляной кислотой:

 

 

Получение этилмеркаптооксипиримидина было рассмотрено при описании син­теза цитозина.

 

Синтез урацила по Баудишу заключается в реакции мочевины с формилуксусной
кислотой:

 

 

Формилуксусная кислота получается при разложении яблочной кислоты в при­сутствии окислителей:

 

 

Урацил в чистом виде содержится в незначительных количествах в животных и растительных тканях. Урацил, наряду с цитозином, известен своими белковоанаболиче-скими свойствами. Например, при острой потере крови он усиливает синтез нуклеиновых кислот, которые в свою очередь воссоздают белковые тела крови.

Урацил в качестве фрагмента молекул входит в состав многих природных ве­
ществ - нуклеозидов, нуклеотидов, РНК. Аналогично цитозину, урацил входит в состав
уридин моно-, ди- и трифосфорных кислот, уридиновых коферментов, которые построе­
ны и получаются аналогично.. -

Производные урацила.

5-бромурацил является сильным химическим мутагеном и применяется при то­чечных мутациях, заменяя при этом какое-либо азотистое основание в матричной нук­леиновой кислоте и тем самым изменяя наследственные признаки, передаваемые данной кислотой.

5-фторурацил применяется как противоопухолевое средство. Считается, что сам урацил используется при опухолевых образованиях для биосинтеза нуклеиновых кислот в значительно больших количествах, чем в нормальных тканях. Замена водорода с атом­ным радиусом (1,20Ả) на фтор (радиус 1,35Ả) приводит к тому, что 5-фторурацил заме­няет урацил в цепи синтеза нуклеиновых кислот опухолевых клеток и прерывает его. Ин­тересно отметить, что 5-фторцитозин таким камуфляжным действием не обладает.

5-фторурацил применяется также в качестве радиосенсибилизатора одновремен­
но с лучевой терапией.

Тимин

Тимин (2,4-диокси-5-метилпиримидин, 5-метилурацил) - бесцветное кристалли­ческое вещество в виде игл, температура плавления - 326°С (с разложением из этанола), или пластинки с температурой плавления - 340°С (с разложением из воды).

Тимин хорошо возгоняется, может чиститься вакуумсублимацией. Тимин хорошо растворим в горячей воде, хуже в холодной, плохо в этаноле и диэтиловом эфире. Его рК_a = 9,8 то есть по кислотности он близок к фенолу. Ниже приведены таутомерные формы тимина:

 

 

С металлами тимин образует два типа производных, по азоту и по кислороду. Те и другие могут быть легко проалкилированы:

 

 

За исключением реакции по положению 5, которое занято метилом, реакции ти-мина подобны реакциям урацила. Так с дезоксирибозой он образует нуклеозид - тимидин (3(β-D-2'-дезоксирибофуранозил) -2,6-диокси-5-метилпиримидин):

 

 

 

Заменой атома водорода при кислороде, находящемся у атома С (5’) на остатки ортофосфорной кислоты получаются тимидинфосфорные кислоты (ТМФ, ТДФ, ТТФ).