озы внутривенных АМП для эмпирической АБТ НП (включая позднюю ВАП или при наличии факторов риска ПРВ) у взрослых пациентов с нормальной функцией почек и печени.

* Остаточные концентрации гентамицина и амикацина должны быть, соответственно, <1 мкг/мл и <4-5 мкг/мл

** Остаточные концентрации ванкомицина должны быть 15-20 мкг/мл


В начале лечения большинство пациентов с НП должны получать АМП внутривенно. В дальнейшем у пациентов с клинической эффективностью терапии и без нарушения функции ЖКТ возможно пероральное назначение препаратов, обладающих хорошей биодоступностью (например, фторхинолонов и линезолида) – т.н. «ступенчатая» терапия.

Перспективным подходом также является назначение бета-лактамов методом постоянной инфузии, что имеет определенные фармакокинетические, экономические и, возможно, клинические преимущества перед традиционным интермиттирующим введением.

В последние годы также появляются данные об аэрозольном пути введения некоторых препаратов, в частности аминогликозидов и полимиксина Б. Несмотря на теоретические преимущества подобного подхода (более высокие концентрации в лёгочной ткани и пр.) и отдельные сообщения об эффективности в отношении полирезистентных P. aeruginosa (для полимиксина Б), требуется получение более достоверных доказательств для определения возможности широкого клинического применения данного пути введения.


Длительность терапии
Традиционно рекомендуемая длительность терапии НП составляла 14-21 день. В то же время было показано, что при ВАП значительное клиническое улучшение наблюдалось в течение первых 6 дней терапии, а увеличение её длительности до 14 дней приводило к колонизации P. aeruginosa и микроорганизмами семейства Enterobacteriaceae [33].

В исследовании, проведенном с использованием оценки состояния пациентов с ВАП по шкале CPIS в динамике, было показано, при назначении адекватной терапии заметное улучшение наблюдалось к 3-5 дню терапии, что было подтверждено соответствующими изменениями показателя PаО2/FiO2, достоверно лучшими, чем в группе пациентов с неэффективностью терапии [34, 35].

Возможность сокращения длительности терапии НП подтверждается и результатами многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования, показывающими, что назначение адекватной эмпирической терапии в течение 8 и 15 дней у пациентов с ВАП приводило к одинаковой эффективности лечения [36].

В одном из недавно завершенных рандомизированных контролируемых исследований за счет внедрения тактики быстрой (в течение 48 ч) отмены антибиотиков у пациентов с ВАП при разрешении клинических симптомов инфекционного поражения легких удалось сократить длительность лечения до 5,8 дней при пневмонии, вызванной грам(-) бактериями, даже несмотря на выделение резистентных штаммов этих микроорганизмов [37].


Оценка эффективности терапии
Клиническая оценка эффективности базируется на динамике таких показателей, как лихорадка, количество и характер мокроты, лейкоцитоз или лейкопения, оксигенация крови, рентгенологическая картина, данные оценки состояния других органов и систем. Клиническое улучшение обычно отмечается через 48-72 ч. после начала терапии, поэтому стартовую терапию НП в течение этого периода времени в большинстве случаев менять не следует. Исключение составляют случаи прогрессирующего ухудшения состояния или получение результатов микробиологического исследования, требующих изменения АБТ.

Рентгенография органов грудной клетки имеет ограниченную ценность при оценке динамики тяжёлой НП, так как при этом часто отмечается первоначальное рентгенологическое ухудшение, особенно у пациентов с бактериемией или инфекцией, вызванной высоковирулентными микроорганизмами. Кроме этого, у пожилых пациентов и лиц с сопутствующими заболеваниями (например, ХОБЛ) рентгенологическое разрешение значительно отстает от клинического улучшения.

Прогностически неблагоприятными рентгенологическими признаками являются: поражение новых долей легкого, увеличение размера инфильтрата более чем на 50% в течение 48 ч., появление очагов деструкции, наличие большого плеврального выпота.

Существенную помощь в клинической оценке динамики состояния пациента с НП может оказать использование шкалы CPIS [17].


Коррекция антибиотикотерапии
При клинической неэффективности лечения НП или после получения результатов микробиологического исследования может потребоваться коррекция эмпирической АБТ.

Таблица 11.

Выбор АМП для лечения НП установленной этиологии

Микроорганизм	Препараты выбора	Альтернативная терапия
E. coli (БЛРС-)	ЦС III-IV поколения или ИЗП или ФХ	Карбапенемы
E. coli (БЛРС+)	Карбапенемы	ФХ или цефоперазон/сульбактам АГ
K. pneumoniae (БЛРС-)	ЦС III-IV поколения или ИЗП или ФХ	Карбапенемы АГ
K. pneumoniae (БЛРС+)	Карбапенемы	ФХ или цефоперазон/сульбактам АГ
Enterobacter spp. Morganella spp. Serratia spp.	Цефепим	Карбапенемы АГ ФХ АГ
P. aeruginosa	Цефепим или цефтазидим или цефоперазон АГ или ципрофлоксацин или левофлоксацин	Ципрофлоксацин или левофлоксацин или карбапенемы АГ
Acinetobacer spp.	Цефоперазон/сульбактам или карбапенемы АГ	Цефепим или цефтазидим или ФХ АГ
S. maltophilia	Ко-тримоксазол	Тикарциллин/клавуланат
Метициллиночувствительный S. aureus (MSSA)	Оксациллин, цефазолин, амоксициллин/клавуланат	ФХ или клиндамицин
Метициллино-резистентный S. aureus (MRSA)	Линезолид	Ванкомицин или ко-тримоксазол + рифампицин или ФХ
S. pneumoniae	Цефотаксим или цефтриаксон или цефепим	Левофлоксацин или моксифлоксацин или амоксициллин/клавуланат
Legionella spp.	Ципрофлоксацин, левофлоксацин или моксифлоксацин	Эритромицин + рифампицин

Использованные сокращения: АГ - аминогликозиды; БЛРС - бета-лактамазы расширенного спектра; ИЗП - ингибиторозащищённые пенициллины; ФХ – фторхинолоны; ЦС – цефалоспорины.


Препараты и их комбинации, рекомендуемые для терапии НП, вызванной наиболее частыми возбудителями, представлены в табл. 11.

Однако, микробиологические критерии, указывающие на необходимость изменения терапии, четко не определены. Следует помнить, что проводимая терапия должна изменяться только в том случае, если не отмечается клинического улучшения состояния пациента.


Де-эскалация терапии
Кроме этого, терапия может быть изменена на антибиотики более узкого спектра, если не выделены возбудители, против которых была направлена эмпирическая терапия (например, P. aeruginosa, Acinetobacter spp.), или в том случае, если выделенный возбудитель чувствителен к препаратам с более узким спектром активности (например, выделена E. coli, чувствительная к амоксициллину/клавуланату, при эмпирическом назначении карбапенема).

Подобная тактика, получившая название де-эскалации терапии, в настоящее время является общепризнанной при лечении различного рода инфекций, в том числе НП [38]. Основным затруднением в данном случае является скорость получения результатов бактериологического исследования и оценка этиологической роли микроорганизмов, выделенных из нестерильных локусов (мокрота, эндотрахеальный аспират и пр.).

Де-эскалация терапии на основании результатов количественного микробиологического исследования эндотрахеального аспирата или материала, полученного при бронхоскопии (БАЛ или с использованием ЗЩ), оказалась возможной в 31,4% случаев, причем способ получения материала не оказывал влияния на возможность смены АБТ [39].

Де-эскалация терапии, во многом, определяется структурой возбудителей НП и их резистентностью. Так, де-эскалацию удалось провести только в 2,7% случаях при выделении из респираторных образцов грам(-) неферментирующих бактерий (таких как P.aeruginosa и Acinetobacter spp.) и в 49,3% - при обнаружении других возбудителей [39].

Другим вариантом де-эскалации терапии является назначение пациентам с поздней НП, с факторами риска наличия ПРВ и с ВАП стартовой комбинированной терапии, включающей три АМП, перекрывающих широкий спектр наиболее вероятных возбудителей. В последующем, на основании предварительных микробиологических данных проводится отмена отдельных препаратов. Так, при внедрении подобной тактики у пациентов с ВАП удалось в течение первых 48 часов терапии провести отмену одного препарата - у 36,5% и двух – у 61,5% пациентов. При этом такая высокая частота де-эскалации АБТ была достигнута, несмотря на то, что в 25% случаев были выделены штаммы P.aeruginosa и в 15,4% - MRSA, и не привела к ухудшению результатов лечения (в сравнении с историческим контролем). В данном исследовании также удалось добиться сокращения длительности терапии до 8,6 дней (в контрольной группе – 14,8 дней) [40].

Однако предварительный анализ данных исследования ALARM, в котором отслеживались все случаи изменения АБТ при лечении пациентов с ВАП, привел к менее оптимистичным результатам. Оказалось, что в целом де-эскалация терапии проводилась нечасто – менее чем в 20% случаев. Эскалация (т.е. «усиление» терапии, расширение ее спектра) была отмечена почти с такой же частотой – в 15% случаев. Возможно, это связано с тем, что в данном исследовании наиболее часто ВАП была вызвана P.aeruginosa, что было также основной причиной необходимости эскалации режима терапии. Следует отметить, что в группе пациентов, которым потребовалась эскалация режима терапии, летальность составила почти 50%, в сравнении с 16% среди пациентов, у которых была проведена де-эскалация (p = 0,001) [41]. Это является еще одним косвенным подтверждением несомненной необходимости начинать эмпирическую терапию ВАП с режима, перекрывающего широкий спектр наиболее вероятных возбудителей.

Проблемой проведения де-эскалации в России являются сложности с достоверным определением чувствительности к АМП в микробиологических лабораториях. Возможность использования этого метода оптимизации АБТ определяется наличием в структуре лечебного учреждения лаборатории, регулярно проводящей внутренний контроль и участвующей в программах внешней оценки качества.

Учитывая объективные трудности дифференциальной диагностики при обнаружении инфильтративных изменений в легких, особенно у пациентов ОРИТ, а также бесспорную важность раннего назначения адекватной АБТ в случае НП, в рандомизированном клиническом исследовании был предложен рациональный практический подход к назначению АМП у данного контингента пациентов. Путем исходной оценки состояния пациентов по шкале CPIS (< 6 баллов) была выделена группа пациентов с низкой вероятностью ВАП. Результаты лечения оказались одинаковыми при назначении антибиотиков коротким курсом (в течение 3 дней) и при проведении «классической» терапии антибиотиками в течение 10-21 дней, причём, в первой группе частота суперинфекций ПРВ была достоверно ниже [33]. Подобный подход позволяет существенно сократить затраты на АМП и уменьшить риск возникновения резистентности.

Таким образом, клиническая оценка состояния пациента в динамике является основным критерием для решения вопроса о необходимости/возможности изменения или прекращения антибактериальной терапии (рис.3) [3].


Исходы НП
Исход терапии НП может определяться по клиническим и микробиологическим критериям. С клинической точки зрения может отмечаться улучшение, разрешение, замедленное разрешение, рецидив, неэффективность терапии и летальный исход.

Исход лечения НП с микробиологических позиций оценивается по результатам микробиологического исследования образцов клинического материала, полученных из дыхательных путей.

Рисунок 2.

Тактика ведения пациента с подозрением на НП (включая ВАП) [3]

Используются следующие категории оценки: эрадикация, суперинфекция (появление нового возбудителя), рецидив (элиминация с последующим появлением первоначального возбудителя) или персистенция.


Выводы
1. При подозрении на НП следует немедленно начать адекватную эмпирическую АБТ, так как отсрочка в назначении адекватного лечения сопровождается ухудшением прогноза (степень доказательности I и II).

2. Для обеспечения максимальной эффективности эмпирической терапии пациентов с тяжёлой НП критически важным является использование АМП в адекватных дозах (степень доказательности I и II).

3. Для эмпирической терапии НП АМП должны назначаться внутривенно. В дальнейшем у пациентов с клиническим улучшением и нормальной функцией ЖКТ возможен переход на пероральную терапию с использованием антибиотиков с хорошей биодоступностью (степень доказательности II и III).

4. Использование арозольного пути введения не повышает эффективности терапии ВАП, однако, он может применяться в качестве дополнительной терапии у пациентов с НП, вызванной полирезистентными грам(-) микроорганизмами, и неэффективностью системной АБТ (степень доказательности I и II).

5. Рекомендуется использование комбинированной терапии у пациентов с высокой вероятностью НП, вызванной ПРВ. Однако, недостаточно данных по преимуществам данного подхода перед монотерапией (за исключением повышения вероятности адекватности эмпирической терапии) (степень доказательности II и III).

6. В случае использования аминогликозидов для эмпирической терапии, их применение может быть прекращено через 5-7 дней у пациентов с клинической эффективностью лечения (степень доказательности II и III).

7. Возможно использование отдельных АМП в виде монотерапии у пациентов с тяжёлой НП и ВАП и низкой вероятностью ПРВ. Пациенты с вероятностью НП, вызванной ПРВ, эмпирически должны получать комбинированную терапию до получения результатов микробиологических исследований (степень доказательности I и II).

8. При эффективной эмпирической АБТ, её длительность может быть сокращена до 7 дней (степень доказательности I и II).

9. При клинической эффективности лечения и получении микробиологических данных об этиологии инфекции у пациента и чувствительности выделенных возбудителей возможна де-эскалация АБТ (степень доказательности II).