Молекулярные механизмы опухолевого роста

Два типа генов управляют размножением клеток: протоонкогены, которые играют роль акселераторов деления, и гены-супрессоры, выполняющие функцию тормозов. Заклиньте акселератор или уберите тормоза — и клетка, будто спущенная с цепи, начнет безостановочно делиться. (J.M. Bishop, лауреат Нобелевской премии 1989 г.)

Размножение клеток — фундаментальный биологический процесс, обеспечивающий непрерывную смену клеточных поколений, формирование и развитие многоклеточных организмов. Даже у одноклеточных очевидна его колоссальная сложность — за короткий промежуток времени (менее суток) воссоздается новая клетка со всем многообразием ее структурных элементов. Еще сложнее этот процесс у многоклеточных, особенно у млекопитающих в период их эмбрионального развития, когда абсолютно необходимо строго согласованное во времени и пространстве взаимодействие различных клеточных «ансамблей».

Опухолевый рост является следствием нарушения тканевого гомеостаза, поддерживаемого балансом клеточной пролиферации и клеточной гибели (апоптоза). В самом деле, увеличение клеточной массы может быть в равной степени обусловлено как усилением первой, так и угнетением второго. Как бы совершенны сами по себе ни были механизмы поддержания этого гомеостаза, общее число рождающихся и гибнущих клеток одинаково.

У делящейся клетки с поврежденной ДНК есть альтернатива: либо блок деления до полной репарации повреждений, либо самоуничтожение (апоптоз). С точки зрения интересов организма последний вариант (при котором реализуется принцип «нет клетки — нет проблемы»), безусловно, предпочтительнее, поскольку гибель одной клетки не может иметь никаких отрицательных последствий, тогда как ее сохранение таит для него (организма) смертельную угрозу возникновения клона дефектных (потенциально опухолевых) клеток. Роль апоптоза в канцерогенезе поэтому чрезвычайно велика. Можно полагать, что опухолевый рост в принципе возможен лишь постольку, поскольку дефектные клетки способны «проскальзывать» через защитный барьер апоптоза.

Итак, существует несколько механизмов, повреждение которых может способствовать опухолевому росту: собственно механизм деления, действующие начала которого обладают либо промитогенной (протоонкогены и протоонкобелки), либо антимитогенной (супрессоры) активностью, и механизмы защиты — репарация ДНК и апоптоз

№15

Инактивация генов-супрессоров. Как уже упоминалось, для полной трансформации клетки в подавляющем большинстве случаев недостаточно одной лишь активации онкогена. Бесконтрольному клеточному размножению препятствуют гены-супрессоры. Об их существовании догадывались давно, исходя из двух групп фактов. Во-первых, в упоминавшихся выше опытах слияния клеток и образования гетерокарионов было установлено, что в паре «клетка нормальная + клетка злокачественная» берет «верх» первая (полученный соматический гибрид теряет свои туморогенные свойства). Это свидетельствовало о наличии в нормальной клетке тормозящего митотическую активность фактора, отсутствующего, в клетке опухолевой, и о том, что соответствующие гены рецессивны — клетки становятся опухолевыми при утере обоих аллелей. №16 Межклеточная кооперация

Установлено, что важную сдерживающую роль по отношению к трансформированным клеткам могут играть их соседи. Роль межклеточной кооперации (и межклеточных контактов как механизма ее реализации) в функционировании нормальных клеток чрезвычайно велика. «Асоциальность» трансформированных клеток является, в частности, следствием ослабления их контактов с другими клетками. В клеточных ассоциациях существует сложный баланс митотических стимулов и тормозов, благодаря которому поддерживается тканевой гомеостаз. До поры до времени межклеточные взаимодействия способны держать в «узде» первично трансформированные клетки. Однако по достижении последними некой критической массы они способны ускользнуть из-под тканевого контроля и дать начало опухоли.

В пользу этих представлений свидетельствуют как эксперименты in vitro (кокультивирование опухолевых и нормальных клеток), так и эксперименты in vivo (инокуляция смешанных культур тех и других экспериментальным животным). В обеих ситуациях отчетливо проявляется нормализующее опухолевый фенотип действие нормальных клеток.