Химические и физические свойства

История изучения

Растения, содержащие гликозиды, привлекали к себе внимание ещё со времён глубокой древности. Так, египтяне и римляне применяли морской лук (Scilla maritima) для возбуждения сердечной деятельности. Препараты из семян и коры строфанта (Strophantus hispidus) использовались не только для возбуждения сердечной деятельности, но и для отравления стрел. Применение наперстянки (Digitalis purpurea) для лечения водянки было известно уже в 1785 году, когда В. Уитеринг впервые внедрил ее в практическую медицину.

Первые попытки изучения веществ, выделенных из листьев наперстянки, относятся к 1809 г. В 1841 году из той же наперстянки была выделена смесь веществ, названная дигиталином; ещё ранее из миндаля П. Робике (1830 г.) выделил амигдалин.

В 1869 г. Нативелл выделил из наперстянки достаточно чистый дигитоксин. В 1889—1892 г. Е. А. Шацкий опубликовал ряд работ, относящихся к гликозидам иалкалоидам. Особое развитие химия гликозидов, однако, получила с 1915 г., когда были опубликованы исследования Виндауса, Джекобса, Штоля и Чеше и др. в области сердечных гликозидов. Из российских работ известны исследования Н. Н. Зинина о масле горьких миндалей, Лемана о периплоцине, Куррота о ряде гликозидов,А. Е. Чичибабина, впервые получившего в 1913 г. синтетический амигдалин.

Химические и физические свойства

С химической стороны гликозиды представляют собой эфиры сахаров, не дающие карбонильных реакций, из чего следует, что карбонильная группа сахаров у них связана с агликоном, аналогично алкилгликозидам синтетических гликозидов.

В молекулах гликозидов остатки сахаров связаны с агликоном, который является фармакологически активной частью гликозида, через атом О, N или S.

В состав агликонов входят большей частью гидроксильные производные алифатического или ароматического рядов. Строение многих природных гликозидов недостаточно изучено.

При взаимодействии сахаров со спиртами, меркаптанами, фенолами и другими веществами в присутствии соляной кислоты получены синтетические гликозиды. Такого рода соединения особенно легко образуются при взаимодействии гидроксильных или иных производных с ацетохлор- или ацетобромглюкозой.

В том случае, когда при гидролизе гликозидов образуется глюкоза, такие соединения принято называть глюкозидами, при образовании других сахаров — гликозидами.

Гликозиды представляют собой твердые, не летучие, большей частью хорошо кристаллизующиеся, реже аморфные вещества, легко растворимые в воде и в спирте. Водные растворы гликозидов имеют нейтральную реакцию.

Хотя расщепление их на сахара и агликоны происходит очень легко, известны и такие гликозиды (сапонины), которые не разлагаются даже разбавленными кислотами (H₂SO₄) при длительном нагревании. При расщеплении гликозидов ферментами наблюдается известная избирательность; только определенный фермент способен разлагать тот или иной гликозид. Реже один фермент расщепляет несколько гликозидов, например, эмульсин расщепляет не только амигдалин, но и салицин, эскулин,кониферин и некоторые другие гликозиды, но не расщепляет синигрина. Фермент дрожжей расщепляет амигдалин до прунозина, напротив, эмульсин разлагает его до бензальдегидциангидрина.

Гидролизующее действие ферментов тесно связано со строением молекулы гликозида и асимметрией углеродных атомов сахаров. Так, например, правовращающий α-метилглюкозид расщепляется инвертином, в то время как его левовращающий изомер при этом не изменяется, напротив, β-метил-глюкозид расщепляется эмульсином, не действуя на α-изомер. Природные гликозиды, расщепляемые эмульсином, обладают левым вращением.

Частичное расщепление гликозидов происходит отчасти в самом растении, поскольку энзим, находящийся в нем (хотя и в разных клетках), приходит иногда с ним контакт. То же, при известных обстоятельствах, происходит при высушивании растений или изолировании из них гликозидов. Поэтому часто гликозиды, полученные из высушенных растений, резко отличаются от гликозидов, находящихся в свежем растении. В высушенном растении ферменты обычно не проявляют своего гидролитического действия, но при увлажнении водой, особенно при 35-50 °С, происходит интенсивная реакция гидролиза. При низкой температуре, в присутствии влаги, действие ферментов замедляется, а при 0 °C почти не обнаруживается. Выше 70 °C, напротив, происходит инактивация и разрушение ферментов.

В близкой связи с глюкозидами, то есть эфирами глюкозы, находятся пентозиды или рамнозиды, которые при гидролизе, наряду с агликонами, образуют рамнозу(например, франгулин, кверцитин), рамноглюкозиды, которые при гидролизе образуют рамнозу, глюкозу и другие сахара (например, рутин, гесперидин).

Классификация гликозидов

Кумарин.

Ранее весьма распространенная ботаническая классификация используется в настоящее время лишь для гликозидов неустановленного строения. Фармакологическая классификация, основанная на биологическом действии гликозидов, также не удержалась. Наиболее целесообразна химическая классификация, основанная на химическом строении агликонов или сахаров, образующихся при гидролизе гликозидов. В этом случае гликозиды получают название сахаров с прибавлением суффикса «ид». Так, гликозиды, отщепляющие пентозу, называются пентозидами, отщепляющие гексозу — гексозидами. Последние, в свою очередь, делятся на подгруппы, например, отщепляющие глюкозу называются глюкозидами, отщепляющие фруктозу илигалактозу — фруктозидами, галактозидами и так далее.

Химическая классификация, основанная на природе наиболее характерных группировок агликонов:

Антрахинон.

1. цианогенные или цианофорные гликозиды — образующие при гидролизе цианистоводородную кислоту; напримерамигдалин, пруназин;

2. фенолгликозиды — содержащие фенольную группу, или образующие ее при гидролизе;

3. гликозиды группы кумарина. Гликозиды эти широко распространены в природе; к ним относятся, к примеру, кумариновый гликозид, скиммин, эскулин, дафнин, фраксин. Все они при гидролизе распадаются на кумарин и сахар;

4. оксиантрахиноновые гликозиды — широко распространены в природе; они большей частью окрашены в красный или желтый цвета. К ним относятся многие слабительные, например ревень, сенна, крушина, алоэ, содержащие производныеоксиантрахинона. При гидролизе они распадаются на ди-, триоксиантрахиноны и сахар;

5. гликосинапиды — гликозиды, содержащие серу. Большей частью они встречаются среди крестоцветных. При гидролизе они при участии фермента мирозина образуют горчичное (эфирное) масло;

6. сердечные гликозиды, содержащие в агликоне пергидроциклопентанофенантреновую структуру и характерный для данных гликозидов пятичленный (лактонный) цикл, наряду с ангулярной метильной или альдегидной группой при С10.

7. цереброзиды, получаемые из мозгов животных; они являются d-галактозидами сфингозина;

8. фитостеролины — являющиеся гликозидами стеринов (они широко распространены в природе, но мало исследованы).

Антрацен.

Согласно другой классификации, в зависимости от природы атомов, формирующих связь с агликоном, различают:

· О-гликозиды: -О-НН-О-С₆Н₁₁О₅

· С-гликозиды: -C-НН-О-С₆Н₁₁О₅

· N-гликозиды: -N-НН-О-С₆Н₁₁О₅

· S-гликозиды: -S-НН-О-С₆Н₁₁О₅

В зависимости от химической природы агликона лекарственные О-гликозиды делятся на группы:

· Цианогенные гликозиды (синильная кислота)

· Сердечные гликозиды

· Сапонины (тритерпеновые и стероидные соединения)

· Антрагликозиды (антрацен)

· Гликозиды-горечи

Кардиотонические гликозиды (кардиотонизирующие, или сердечные, гликозиды - КГ) - гетерозиды, агликоны которых являются стероидами - производными циклопентанпергидрофенантрена, имеющими С₁₇-ненасыщенное лактонное кольцо: пятичленное бутенолидное (карденолиды) или шестичленное, так называемое кумалиновое, кольцо (буфадиенолиды).

Название карденолиды происходит от греческого cardia - сердце, енолид - лактонное пятичленное кольцо, содержащее одну двойную связь; буфадиенолиды - от латинского bufo - жаба, диенолид - лактонное шестичленное кольцо с двумя ненасыщенными связями. Химическое строение установлено в 30-е годы ХХ в. работами американских ученых W.A.Jacobs, R.Tschesche и др.

Все агликоны кардиотонических гликозидов имеют у С₃ и С₁₄ гидроксильные группы, а у С₁₃ - метильную. При С₁₀ может быть a-ориентированная метильная, альдегидная, карбинольная или карбоксильная группа. В зависимости от этого КГ делят на три группы: наперстянки (метильная - дигитоксигенин и др.), строфанта (альдегидная - строфантидин и др.), строфантидола (карбинольная - строфантидол и др.).

Агликоны КГ могут иметь дополнительные гидроксильные функции у С₁, С₂, С₅, С₁₁, С₁₂, С₁₅, С₁₆; ОН-группы у С₁₆ могут быть ацилированы муравьиной, уксусной, изовалериановой кислотами. Кольца А/В могут иметь как цис-, так и транс-сочленение. Кольца C/D в отличие от других известных природных стероидов имеют цис-сочленение. Выделены также агликоны, содержащие в стероидной части молекулы двойные С=С-связи, кетогруппы, эпоксидные кольца и др. (о биосинтезе агликонов КГ см. разд. «Биосинтез терпеноидов»).

Углеводная (гликозильная) часть молекулы содержит от 1 до 5 моносахаридов, всегда присоединяющихся через кислород у С₃. Олигосахаридная часть, состоящая более чем из двух сахаров, построена линейно, в других случаях может быть разветвленной. Наиболее часто встречаются D-глюкоза, D-галактоза, D-ксилоза, L-арабиноза, а также 6-дезоксисахара (L-рамноза и др.), 2,6-дезоксисахара и их 3-0-метиловые эфиры (D-дигитоксоза, D-цимароза и др.).

Химическое строение кардиотонических гликозидов оказывает влияние на их кардиотоническую активность. Наиболее биологически активны соединения с цис-сочленением колец А/B, C/D; b-ориентацией лактонного кольца и других функциональных групп (ОН-группа у С₃). Введение ОН-группы в С₁₁, С₁₂-положения повышает, а в С₁₆-положение снижает активность, ацетилирование этой группы повышает токсичность; присутствие -СНО у С₁₀ усиливает эффект гликозидов, ускоряет его и повышает токсичность гликозидов. На скорость и силу кардиотонического эффекта, кроме того, оказывает влияние характер углеводного компонента: наиболее сильное, но кратковременное воздействие вызывают монозиды; с удлинением углеводной цепочки действие становится более мягким и длительным. Чистые агликоны плохо удерживаются сердечной мышцей, поэтому действуют кратковременно, кроме того, они токсичны (за исключением буфадиенолидов).

Кардиотонические гликозиды обнаружены в ограниченном числе видов, относящихся к 13 семействам: Ластовневые, Кутровые, Лютиковые, Бобовые, Крестоцветные, Ландышевые, Гиацинтовые, Норичниковые и др. Выделено около 400 индивидуальных гликозидов, из них большая часть (380) - карденолиды.

Сердечные гликозиды содержатся в растворенном виде в клеточном соке различных органов растений: семенах (строфанты), листьях (наперстянка, ландыш), цветках (ландыш), подземных органах (кендырь коноплевый) и др. В растениях обычно содержится несколько близких по строению гликозидов, например из листьев наперстянки выделено около 70 гликозидов. Образованию и накоплению КГ в растениях способствуют свет, тепло. Содержание КГ в растениях, произрастающих на высоте (в горах, на возвышенностях), значительно выше. Большинство используемых в настоящее время лекарственных растений произрастает в тропиках (строфанты) или теплых климатических зонах (наперстянка, желтушник, горицвет и др.). Присутствие марганца и молибдена в почве увеличивает содержание кардиотонических гликозидов.

Кардиотонические гликозиды - бесцветные, оптически активные, кристаллические, реже аморфные вещества, растворимые в этаноле и метаноле, воде, хлороформе и нерастворимые в петролейном и диэтиловом эфире.

Химические свойства обусловлены наличием гликозидной связи (гидролиз ферментами и кислотами), лактонного кольца (изомеризация под действием щелочей, образование окрашенных продуктов с ароматическими нитропроизводными в щелочной среде), стероидной природой (образование окрашенных продуктов с кислотными реагентами: уксусный ангидрид, концентрированная серная кислота, трихлоруксусная кислота, треххлористая сурьма и др.)

Кардиотонические гликозиды увеличивают силу и уменьшают частоту сердечных сокращений, улучшают тканевой обмен сердечной мышцы. Препараты, содержащие КГ, применяют при сердечной недостаточности и нарушениях ритма сердца: пороках сердца вследствие перенесенного ревматизма, частых атак ангин; дистрофии миокарда; тахикардии, острой сердечной недостаточности, возникающей при обширных травмах, инфекционных заболеваниях и др. Отличия в действии препаратов заключаются в скорости наступления эффекта, продолжительности действия, в способности к кумуляции и в побочных эффектах. Противопоказания: брадикардия, атриовентрикулярная блокада различной степени; необходима осторожность при стенокардии и инфаркте миокарда.

Растения, содержащие сердечные гликозиды, известны давно. У народов разных стран они в течение многих веков применялись для лечения сердечных и других заболеваний. Древние египтяне и римляне употребляли морской лук как сердечное и мочегонное средство, греки пользовались желтушником, африканские племена использовали эти растения для изготовления ядов для стрел и копий.

В мировой медицинской практике очень широко используют препараты, получаемые из Digitalislanata и D. purpurea, а также из видов Strophanthus (главным образом S. kombe). Менее широко применяются препараты Convallaria majalis. На практике можно столкнуться с препаратами, полученными из Nerium oleander и Thevetia peruviana (крупные тропические кустарники из сем. Apocynaceae). Используют также морской лук Drimia maritima (= Urginea maritima) - крупное луковичное растение из сем. Hyacinthaceae. В ветеринарной практике применяют препараты Helleborus niger сем. Ranunculaceae. Последний вид можно использовать и для уничтожения грызунов.