Гемоглобинопатии: талассемия.

Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И.Мечникова

Министерства здравоохранения Российской Федерации

(ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И.И.Мечникова Минздрав России)

Кафедра факультетской терапии

 

 

Т.В. Ермолова

 

ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

(УЧЕБНО-МЕТОДИЧЕСКОЕ ПОСОБИЕ ДЛЯ СТУДЕНТОВ 4 КУРСА)

 

 

Обсуждено на заседании кафедры

№протокола7 дата29 января 2015г.

 

 

САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 2015 г.

Тема: Гемолитические анемии. Место проведения: больничная палата и учебный класс.

Продолжительность темы: 4 часа.

Цель занятия.

Изучить особенности клинической картины, течения, диагностики, лечения гемолитических анемий, а также определить прогноз больного.

Конкретные задачи.

Студент должен знать:

· Определение гемолитических анемий

· Классификацию гемолитических анемий

· Этиологию гемолитических анемий

· Современные представления о патогенезе гемолитических анемий

· Основные клинические проявления гемолитических анемий

· Методы верификации диагноза гемолитических анемий

· Современные методы лечения больных с гемолитическими анемиями

· Определение прогноза больного

Студент должен уметь:

· методически правильно собрать и интерпретировать жалобы и анамнез

· провести физикальное исследование больного

· сформулировать предварительный диагноз и обосновать его на основании клинических данных

· составить план обследования больного с учетом необходимости: а) верификации диагноза б) определения состояния органов и систем в) дифференциального диагноза основных клинических проявлений заболевания

· правильно оценить результаты исследований

· сформулировать клинический диагноз у больного с гемолитической анемией и обосновать его

· составить схему лечения больного

· оценить прогностическую значимость заболевания

Мотивация

Гемолитические анемии составляют около 5% среди всех заболеваний крови, а среди анемических состояний - 11,5 %. В структуре гемолитических анемий преобладают наследственные формы заболеваний.

Вопросы для самоподготовки.

· Определение понятия гемолитической анемии

· Классификация гемолитических анемий

· Основные жалобы и клинические проявления при гемолитической анемии

· Патогенез гемолитических анемий

· Принципы лечения гемолитических анемий

· Прогноз больного при гемолитической анемии

 

Задания для самоподготовки

· Понятие о внутриклеточном и сосудистом гемолизе

· Тактика лечения больных с гемолитическими анемиями

 

Литература

1.http://www.who.int/classifications/apps/icd/icd10online/?kd50.htm (классификация МКБ-10)

2.Мамаев Н.Н., Рябов С.И.Гематология: Руководство для врачей.-Москва: СпецЛит.,2008.-560 с.

3.Воробьев А.И.Руководство по гематологии.-Москва:Ньюдиамед, 2005.-416 с.

 

4.GriffinP.Rodgers, Neal S.Young.The Bethesda Handbook of Clinical Hematology, 2013.-512 p.

 

Определение.

Гемолитические анемии — группа достаточно редко встречающихся заболеваний, общим признаком которых является усиленное разрушение эритроцитов, обусловливающее, с одной стороны, анемию и повышенное образование продуктов распада эритроцитов, с другой стороны — реактивно усиленный эритропоэз.

 

Гемолитические анемии представляют собой клинико-гематологический синдром, характеризующийся укорочением продолжительности жизни эритроцитов в связи с их повышенным распадом, при этом процесс разрушения эритроцитов преобладает над процессом регенерации.

Различают две основные группы гемолитических анемий — наследственные и приобретенные. Наследственные гемолитические анемии являются результатом структурных или функциональных генетических дефектов эритроцитов. Каждая из них является самостоятельным заболеванием, имеет специфические клинико-лабораторные признаки, тип наследования, различный прогноз и методы лечения. Приобретенные гемолитические анемии связаны в большинстве случаев с воздействием многочисленных факторов, способствующих повышенному разрушению эритроцитов: антитела, лекарственные препараты (антибиотики, хинин, изониазид, допегит и др.), введение гипотонических растворов, действие высоких и низких температур, ультразвука, гемолитические яды.

Известно, что около 1 % эритроцитов ежедневно удаляются из периферической крови и замещаются равным количеством новых клеток, поступающих из костного мозга. Этот процесс создает в нормальных условиях динамическое равновесие, обеспечивающее постоянное количество эритроцитов в крови. При сокращении продолжительности жизни эритроцитов их разрушение в периферической крови происходит интенсивнее, чем образование в костном мозге и выброс в периферическую кровь. В ответ на сокращение продолжительности жизни эритроцитов, активность костного мозга увеличивается в 6-8 раз, что подтверждается ретикулоцитозом в периферической крови.

Устойчивость эритроцита к различным воздействиям внутренней среды обусловлена структурными белками клеточной мембраны, ее ферментным составом, нормальным гемоглобином и физиологическими свойствами крови и других сред, в которых циркулирует эритроцит. При нарушении свойств эритроцита или изменении среды его пребывания, он преждевременно разрушается в кровеносном русле либо в ретикулогистиоцитарной системе различных органов, прежде всего селезенки. Поэтому в зависимости от локализации принято выделять внутриклеточный и внутрисосудистый варианты гемолиза. В норме наблюдается главным образом внутриклеточный гемолиз, при этом часть эритроцитов ежедневно разрушается, преимущественно в костном мозге и селезенке. При внутриклеточном гемолизе разрушение эритроцитов происходит в клетках ретикулоэндотелиальной системы, прежде всего в селезенке, в меньшей степени в печени, костном мозге.Выделившийся из макрофагов свободный (неконъюгированный) билирубин при попадании в кровоток связывается с альбумином, который доставляет билирубин к гепатоцитам. В печени альбумин отделяется от билирубина, затем в гепатоците происходит связывание неконъюгированного билирубина с глюкуроновой кислотой, при этом образуется моноглюкуронид билирубина (МГБ). МГБ выделяется в желчь, где превращается в диглюкуронид билирубина (ДГБ). ДГБ из желчи выделяется в кишечник, где под влиянием микрофлоры восстанавливается до бесцветного пигмента уробилиногена, и в дальнейшем до пигментированного стеркобилина. При гемолизе резко увеличивается содержание свободного (неконъюгированного, непрямого) билирубина в крови. Гемолиз способствует усиленной экскреции пигментов гема в желчь. Внутриклеточный гемолиз чаще всего сопровождается увеличением печени и селезенки и характерен для наследственных гемолитических анемий. Для лечения этой болезни необходимо определить дефект мембраны эритроцита, из-за которого нарушается иммунный процесс или синтез гемоглобина. При внутрисосудистом гемолизе разрушение эритроцитов происходит непосредственно в кровеносном русле.

Распад эритроцитов внутри сосудов (в крови) приводит к высвобождению гемоглобина, он называется свободный гемоглобин. Этот вид гемолиза характеризуется как раз повышенным содержанием в крови свободного гемоглобина (гемоглобинемия), а в моче повышенным содержанием гемосидерина. Степень гемоглобинемии зависит от интенсивности и скорости распада эритроцитов.
Если количество свободного гемоглобина в плазме превышает резервную гемоглобинсвязывающую емкость гаптоглобина, а поступление гемоглобина из гемолизированных в сосудистом русле эритроцитов продолжается, возникает гемоглобинурия. Появление гемоглобина в моче придает ей темную окраску (цвета темного пива или крепкого раствора перманганата калия). Это обусловлено содержанием как гемоглобина, так и образующегося при стоянии мочи метгемоглобина, а также продуктов распада гемоглобина - гемосидерина и уробилина. Внутрисосудистый гемолиз чаще всего наблюдается при наличии гемолитической анемии, пароксизмальной холодовой агглютининовой болезни, аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми гемолизинами, отравлениях гемолитическими ядами.

Классификация.

I.Наследственные (врожденные) формы гемолитической анемии:

1. Мембранопатии эритроцитов (нарушение строения эритроцитов):

1. микросфероцитарная,

1. овалоцитарная,
2. акантоцитарная.
1. Энзимопенические (ферментопенические) — анемии, связанные с нехваткой какого-либо фермента.
1. связанные с дефицитом ферментов глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы
2. связанныес дефицитом гликолитических ферментов
3. связанные с дефицитом ферментов, участвующих в образовании окислении и восстановлении глутатиона
4. связанные с дефицитом ферментов, участвующих в метаболизме нуклеотидов
2. Гемоглобинопатии:
1. серповидно-клеточная анемия
2. талассемия

II.Приобретенные формы гемолитической анемии:

1. Иммуногемолитические анемии:
1. Аутоимунные (вызванные действием антител на антиген эритроцита или нормобластов)
2. Изоимунные (гемолитическая болезнь новорожденных, посттрансфузионные)
2. Приобретенные мембранопатии вследствие соматической мутации:
1. пароксизмальная ночная гемоглобинурия,
2. шпороклеточная анемия.
3. Связанные с механическим повреждением эритроцитов:
1. маршевая гемоглобинурия,
2. болезнь Мошкович (микроангиопатическая гемолитическая анемия),
3. возникающая при протезировании клапанов сердца
4. Токсические.
1. гемолитические анемии при приеме лекарственных средств и гемолитических ядов.

III.Другие гемолитические анемии

1. гемолитическая желтуха новорожденных, при которой материнские антитела разрушают эритроциты плода или ребенка,
2. идиопатическая (примерно 50 % случаев гемолитических анемий)

Клинико-гематологические признаки гемолиза:

Бледно-желтушный цвет кожных покровов, спленомегалия при внутриклеточном гемолизе, в клиническом анализе крови – анемия, ретикулоцитоз, в биохимическом анализе – повышение непрямого билирубина, в моче – увеличение уробилина, в кале – стеркобилина.

Наследственный микросфероцитоз (болезнь Минковского — Шоффара) — одна из форм гемолитической анемии, в основе которой лежит генетический дефект структуры мембраны эритроцитов. Нарушение мембраны ведет к проникновению в эритроцит избытка натрия и воды, вследствие чего образуются сферические эритроциты (сфероциты). Сфероциты, в отличие от нормальных двояковогнутых эритроцитов, не обладают способностью деформироваться в узких участках кровотока, в частности при переходе в синусы селезенки. В результате замедляется их продвижение, отщепляется часть поверхности эритроцита с образованием микросфероцитов. Развивается внутриклеточный гемолиз.

Клиническая картина: первые признаки заболевания выявляются в большинстве случаев в юношеском, реже в зрелом возрасте. В период обострения (гемолитических кризов) возникают слабость, головокружение, может повышаться температура, развивается желтуха, частоспленомегалия, гепатомегалия. Иногда наблюдаются признаки замедленного физического развития больных, а также нарушения лицевого скелета в виде «башенного черепа», седловидного носа, высокого стояния неба, нарушения расположения зубов. В крови выявляется нормохромная анемия, микросфероцитоз, увеличение количества ретикулоцитов. При гемолитических кризах может определяться нейтрофильный лейкоцитоз. В костном мозге отмечается гиперплазия эритроидного ростка. Содержание билирубина в крови повышено за счет непрямой фракции. В моче повышается содержание уробилина, а в кале — стеркобилина. Характерным лабораторным признаком заболевания является снижение осмотической резистентности эритроцитов по отношению к гипотоническим растворам хлористого натрия и повышение кислотной стойкости эритроцитов. При УЗИ могут выявляться камни в желчном пузыре (с наличием клинических проявлений или без них). Важное значение имеет обследование родственников больных, у которых могут выявляться умеренные признаки гемолиза или микросфероциты в крови без клинических проявлений.

Лечение:основным методом лечения больных является спленэктомия, дающая эффект почти во всех случаях. Спленэктомияпоказана при частых гемолитических кризах, резкой анемизации больных, приступах желчнокаменной болезни (одновременно проводится холецистэктомия). При легких компенсированных формах заболевания у взрослых от спленэктомии можно воздержаться.

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г6ФДГ) является наиболее распространенной наследственной формой ферментной аномалии эритроцитов, которая может клинически манифестироваться остро возникающими внутрисосудистыми гемолитическими кризами, связанными с приемом медикаментов, инфекциями. Наследование данного ферментного дефицита сцеплено с рецессивной Х-хромосомой, в связи с чем болеют только мужчины. Дефицит Г6ФДГ широко распространен в странах Средиземноморского побережья (Италия, Греция), в Африке, Латинской Америке, Азербайджане, среди некоторых народностей Дагестана, армян и мусульман, проживающих в Иране и Ираке.

К медикаментам, провоцирующим гемолитический криз, относятся противомалярийные препараты (хинин, примахин и др.), производные нитрофурана, изоникотиновой кислоты (изониазид, фтивазид), ПАСК, сульфаниламиды. Некоторые препараты вызывают гемолиз лишь в больших дозах и не оказывают влияния при приеме малых доз (ацетилсалициловая кислота, амидопирин, левомицетин, противодиабетические сульфаниламидные средства). Отмечается лихорадка, головная боль, кожные покровы и склеры бледно-иктеричные, моча меняет цвет (цвет темного пива). При продолжающемся приеме препарата повышается температура, появляются головная боль, одышка, сердцебиение, снижение АД, рвота. Печень часто увеличена и болезненна, селезенка не увеличена. Содержание гемоглобина снижается, иногда значительно (до 20—30 г/л), повышается количество ретикулоцитов. На высоте гемолиза наблюдается лейкоцитоз со сдвигом влево. В эритроцитах, инкубированных с ацетилфенилгидразином, или при специальной окраске выявляются крупные включения (тельца Гейнца). Такие эритроциты могут обнаруживаться и при других ферментодефицитных гемолитических анемиях. В крови определяется повышение содержания непрямого билирубина и свободного гемоглобина. В моче обнаруживается белок (гемоглобинурия) при нормальном осадке. На фоне массивного распада эритроцитов может развиваться синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови с нарушениями микроциркуляции в органах и тканях, возникновением острой почечной недостаточности.

Лечение: исключить прием лекарств, провоцирующих гемолиз.

Гемоглобинопатии: талассемия.

Альфа-талассемия распространена в Западной Африке и Южной Азии. Бета-талассемия часто встречается в странах Средиземноморья, Западной Азии и Северной Африки. Это регионы, где распространена малярия. Гетерозиготные носители мутаций в генах альфа- и бета цепей гемоглобина являются более устойчивыми к малярийному плазмодию. Имеются очаги талассемии в Азербайджане, в равнинных районах которого гетерозиготная бета-талассемия наблюдается у 7—10 % населения.

Талассемия – группа наследственных гемолитических анемий, характеризующихся нарушением синтеза полипептидных цепей гемоглобина А.В норме основным вариантом (97 %) гемоглобина взрослого человека является гемоглобин А. Это тетрамер, состоящий из двух мономеров α-цепей и двух мономеров β-цепей. 3 % гемоглобина взрослых представлено гемоглобином А2, состоящем из двух альфа- и двух дельта-цепей. Наличие мутации в генах гемоглобина может привести к нарушению синтеза цепей определённого вида.

Талассемию вызывают точечные мутации или делециив генах гемоглобина, ведущие к нарушению синтеза РНК, что приводит к уменьшению или полному прекращению синтеза одного из видов полипептидных цепей. Синтез цепей другого вида продолжается. Это приводит к образованию нестабильных полипептидных агрегатов из избыточных цепей, нарушающих нормальное функционирование эритроцитов и их разрушению. Повышенный гемолизэритроцитов вызывает анемию.

Причисление талассемии к группе гемоглобинопатии не точно, так как в этом симптомокомплексе по существу не обнаруживается патологического гемоглобина, а лишь гемоглобин плодного (фетального) типа, который, как известно, встречается обычно у здоровых новорожденных. При талассемии образование гемоглобина F продолжается постоянно, не только в грудном возрасте, но и всю жизнь. Дополнительной патологией при гетерозиготной форме талассемии является увеличение количества гемоглобина Hb А2, который в небольшом количестве встречается у здоровых людей. Сущность талассемии заключается в различных нарушениях синтеза гемоглобина: наличии Hb F, торможении образования Hb А и увеличении процентного содержания Hb А2. В зависимости от того, синтез какого из мономеров нарушен, разделяют альфа-, бета- и дельта-талассемию. По тяжести клинических проявлений выделяют тяжёлую, среднюю и лёгкую формы заболевания.

Для талассемии характерны гипохромная анемия,анизоцитоз эритроцитов, наличие мишеневидных форм эритроцитов (пятно гемоглобина в центре клетки, напоминающее мишень). При этом содержание сывороточного железа нормальное или повышенное. Компенсаторная гиперплазия костного мозга, ведёт к нарушениям в строении лицевого черепа. Череп может стать квадратным, башенным; нос приобретает седловидную форму; нарушается прикус и расположение зубов. Отмечается желтушность кожи и слизистых оболочек. Селезёнка и печень увеличены. Больные подвержены инфекционным заболеваниям. Рано начавшаяся анемия обуславливает физическое и умственное недоразвитие ребёнка.

Лечение талассемии. Гетерозиготная форма обычно не требует лечения. При гомозиготной форме, ввиду тяжелой анемии, необходимы периодические переливания крови, без которых дети рано гибнут. Обычно эти переливания производят после 6 месяца жизни, редко раньше.Исключительно в случаях гемолитической анемии, вызванной внеэритроцитарными факторами, осложняющими талассемию, производят спленэктомию. После операции наступает временное улучшение общего состояния, особенно в случаях с увеличенной селезенкой. После спленэктомии наблюдается также увеличение длительности жизни эритроцитов.