Факторы и механизмы туберкулезного процесса

Взаимоотношения с макрофагами

Чаще всего М. tuberculosis проникает в организм в составе мелкодисперсных аэрозолей. Для возбуждения конфликта с хо­зяином бактерии должны попасть в альвеолы. Это удается час­тицам диаметром 5—10 мкм; при более крупном размере они за­держиваются в респираторном тракте и удаляются путем ретро­градного мукоцилиарного транспорта. В альвеолах туберкулез­ная палочка поглощается резидентными (т. е. постоянно при­сутствующими здесь) макрофагами, взаимоотношения с кото­рыми определяют дальнейшее развитие событий. Неслучайно туберкулез относится к классическим внутримакрофагальным инфекциям, и с этой точки зрения мысль о том, что "туберку­лез — болезнь макрофагов" (устное замечание проф. Б. В. Пинегина), не выглядит парадоксом.

Способы, благодаря которым внутримакрофагальные пара­зиты избегают уничтожения, связаны с "ускользанием" от ги­бельного воздействия фагоцитов. Главными являются следую­щие условия: 1) незаметное (без активации макрофагов) про­никновение в клетку; 2) подавление образования фаголизосом или превращение их в зону, комфортную для бактерий; 3) выход из фагосом в цитоплазму; 4) устойчивость к антимикробным факторам или их инактивация; 5) ослабление чувствительности макрофагов к активирующим сигналам Т-лимфоцитов; 6) сни­жение антигенпредставляющей функции макрофагов и ослаб­ление реакций цитотоксических Т-лимфоцитов, настроенных на уничтожение зараженных клеток. Туберкулезная палочка внедряется в макрофаги после связыва­ния с различными молекулами на поверхности клеток [10, 11, 17, 28]. Главная роль принадлежит микозидам и липоарабиноманнану, которые напрямую воспринимаются клеточными ре­цепторами. Фаго­цитоз не сопровождается образованием таких мощных анти­микробных факторов, как свободнорадикальные формы кисло­рода и азота. Есть данные, что это характерно для вирулентных штаммов М. tuberculosis, которые благодаря структурным осо­бенностям липоарабиноманнана (наличие маннозных кэпов на терминальном фрагменте) инициируют "неагрессивный фаго­цитоз". Подспорьем для закрепления на клетках служит и высокая гидрофобность микобактерии, которая обес­печивает неспецифические (рецепторнезависимые) контакты с макрофагами.

Оказавшись внутри клеток, возбудитель приступает к оче­редным обезоруживающим акциям. Начать с того, что туберку­лезная палочка препятствует слиянию фагосом с лизосомами, где сконцентрирован основной запас антимикробных начал. Этому способствуют защелачивание внутрифагосомальной сре­ды аммонием, который продуцируется микобактериями, и миколовые кислоты, особенно сульфатиды, действующие благода­ря высокому отрицательному заряду [22, 28]. Возможен и более откровенный маневр: бактерии прорывают фагосомальную мембрану и выходят в цитоплазму, скрываясь здесь от биоцидиых факторов. Скорее всего, это итог совместного действия сульфатидов и корд-фактора, образующих комплексы, токсич­ные для биомембран [II]. В целом перегрузка микобактериальными липидами — нелегкое испытание для макрофага. Это чре­вато повреждением жизненно важных клеточных структур, ко­торое может быть смертельным для клетки (цитолиз, апоптоз).

Но и внутри фаголизосом туберкулезные палочки не обре­чены на гибель [21]. Благодаря мощной липидной оболочке, снискавшей им славу "бронированных чудовищ", микобактерии малочувствительны к биоцидным началам фагоцитов

Существенную роль в выживании туберкулезной палочки иг­рают сидерофоры — бактериальные факторы, конкурирующие с хозяином за железо [11, 48). Для микобактерии это особенно важ­но, так как, будучи аэробами, они должны активно синтезировать железосодержащие ферменты. Макрофаги (наряду с гепатоцитами) являются главным резервуаром железа, избыток которого ре­зервируется в виде ферритина. Содержание железа в альвеоляр­ных макрофагах в 100 раз выше, чем в моноцитах крови, что, без­условно, содействует их колонизации микобактериями туберку­леза.

Резюмируя, следует констатировать, что для выживания внутри макрофагов туберкулезная палочка использует сложную тактику и только совокупность различных приемов обеспечива­ет ее агрессивность. Этим вирулентные штаммы отличаются от авирулентных, а также от других микобактерии. Повторяя ту­беркулезную палочку по ряду свойств, имеющих отношение к болезнетворности, они лишены их полного набора. Арсенал ре­ально действующих начал неясен и, скорее всего, раскрывается лишь при конфликте с хозяином. Не исключено, что некоторые факторы образуются только внутри зараженных клеток, как это происходит у других бактерий, предпочитающих внутриклеточ­ный образ жизни.

Гранулема

Взаимодействие между туберкулезной палочкой и макрофа­гами инициирует базисный для туберкулеза процесс — воспа­ление гранулематозного типа. Сама по себе гранулема не уни­кальна для туберкулеза. Сходные реакции возникают при других хронических инфекциях (бруцеллез, сифилис, системные мико­зы, лейшманиоз и пр.), а также при внедрении любых трудно метаболизируемых материалов.

Зарождаясь тотчас после инфицирования, туберкулезные гранулемы получают мощный импульс с появлением Т-лимфо­цитов, сенсибилизированных к возбудителю. Неспецифическая (доиммунная) гранулема трансформируется в специфическую (постиммунную) гранулему, обретая признаки, характерные для туберкулеза. Именно с этого момента гранулема называется ту­беркулом.

Неспецифическая (доиммунная) гранулема. Первичное зара­жение макрофагов не проходит бесследно. Добившись права на внутриклеточную репликацию, туберкулезная палочка вызыва­ет их повреждение — пусть незначительное, но достаточное, чтобы стать центром притяжения моноцитов крови, которые, попав в зону инфекции, трансформируются в макрофаги. Глав­ным инструментом первичного повреждения служат, по-види­мому, липиды клеточной стенки с мембранотоксическим эф­фектом. Аппарат пиогенного (нейтрофилзависимого) воспале­ния после краткой вспышки практически бездействует. На про­тяжении всего процесса нейтрофилы остаются беспомощными свидетелями развертывающихся событий, располагаясь в не­большом количестве по периферии гранулемы. Если они и про­являют активность, то это, скорее, приносит вред, способствуя протеолизу некротических масс, который выгоден возбудителю (см. ниже).

Объяснение макрофагальной доминанты следует искать в природе микобактерии. Проникая в клетки, они исчезают из поля зрения эффекторов острого воспаления (комплемента, нейтрофилов, а затем и антител), которое гаснет, не получая стимулов к развитию. Медленное размножение туберкулезных бактерий и отсутствие у них ярких деструктивных начал снижа­ет вероятность острого конфликта и в дальнейшем.

Стимулом к воспалению служит не только ортодоксальное повреждение клеток. Компоненты клеточной стенки (микозиды, сульфатиды, корд-фактор, липоарабиноманнан) побуждают мак­рофаги к секреции цитокинов и других флогогенных начал, ко­торые, привлекая моноциты, усиливают эффекторные ресурсы гранулемы и дирижируют событиями внутри нее. Липоараби­номаннан не только не возбуждает, но даже блокирует секретор­ную реакцию макрофагов. Задержка воспалительного процесса способствует опережающему размножению бактерий, невольно содействуя стабилизации инфекта.

Так или иначе, но доиммунная гранулема не останавливает инфекцию. Из легких туберкулезная палочка проникает в регионарные лимфатические узлы и далее в кровоток, получая возможность для диссеминации. Этому содействует "сродство" к макрофагам, присутствующим во всех тканях. За редким ис­ключением, дело ограничивается преходящими гранулематозными (в терминологии фтизиатров — "параспецифическими") реакциями, повторяющими картину первичного очага инфек­ции. Сама по себе бактериемия на этом этапе не опасна, но она создает условия для персистенции возбудителя и его отсрочен­ной реактивации в различных органах. С клинической точки зрения, доиммунная фаза соответствует инкубационному пе­риоду, так как никаких реальных симптомов здесь не возникает.

Специфическая (постиммунная) гранулема. Стратегическим итогом неспецифической гранулематозной реакции является развитие иммунного ответа против туберкулезной палочки. Ре­акция стартует в регионарных лимфатических узлах, куда воз­будитель и его антигены транспортируются (скорее всего, ден­дритными клетками) из первичной гранулемы. Дальнейшие со­бытия тесно связаны со специфическим воспалением, в основе которого лежит аллергическая реакция на бактериальные анти­гены.

Отсроченный ответ при заражении здорового организма объясняется тем, что бактерии, которые размножаются в зоне инокуляции, до определенного момента сохраняют патогенети­ческую инертность. Ее нарушает сам хозяин, который после иммунологической перестройки провоцирует гиперергическую (аллергическую) реакцию против возбудителя. В этом "повин­ны" сенсибилизированные Т-лимфоциты, круто изменяющие ход событий. Они превращают доиммунную гранулему в мощ­ный эффекторный аппарат, наделяя его морфологией и агрес­сивностью истинного туберкула. Гранулема увеличивается в размерах за счет обильного притока новых клеток и объедине­ния соседних бугорков. В ней появляются гигантские много­ядерные клетки Ланхганса—Пирогова (результат слияния акти­вированных макрофагов), макрофаги трансформируются в эпителиоидные клетки, центр гранулемы подвергается казеозному (творожистому) некрозу, по периферии накапливаются фибробласты, побуждаемые к секреции коллагена и отграничению зо­ны конфликта соединительнотканной (фиброзной) капсулой.

Суть этой феноменологии состоит в Т-зависимой активации макрофагов, которые повышают свою агрессивность против по­глощенных бактерий и начинают интенсивно секретировать флогогенные цитокины и другие медиаторы с широким спек­тром местных и дистантных эффектов [16, 17, 19, 28, 35, 36]. Приток Т-лимфоцитов, сенсибилизированных против туберку­лезных антигенов, знаменует кризис воспалительной реакции и фактически провоцирует ее обострение.

Для уничтожения поглощенных бактерий стимулированные макрофаги применяют тактику активной и пассивной (если та­кое словосочетание возможно!) агрессии. В первом случае дей­ствуют факторы и механизмы с прямым бактерицидным и бактериостатическим эффектом (реактивные метаболиты кислоро­да и азота, сокращение лабильного пула железа и пр.). Пассив­ная агрессия связана с гибелью самих макрофагов, которую вы­зывают цитотоксические Т-лимфоциты (Т-киллеры), атакую­щие зараженные клетки. Это лишает туберкулезную палочку удобной среды обитания.

Клетки гранулематозного инфильтрата гибнут и по другой, менее элегантной, но более значимой причине. Речь идет о казеозном некрозе, связанном с недостатком кровоснабжения в быстро растущей гранулеме. Парадокс, но именно это симво­лизирует начало обратного развития событий, так как в зоне казеозного распада большинство микобактерий погибает, не вы­держивая аноксии, закисления среды и недостатка факторов питания (прежде всего железа). Массовое отмирание бактерий радикально снижает концентрацию болезнетворного начала, обрывая воспалительную реакцию. Активированные фибробласты секретируют коллаген и, репарируя очаг повреждения, за­вершают саногенез. Нередко это сочетается с кальцификацией (обызвествлением) туберкула.

Деструкция

Как уже говорилось, подобно любой воспалительной реак­ции, туберкулезная гранулема, исходно нацеленная на саноге­нез, рождает повреждение с зачатками клинически значимой патологии. Туберкул, эволюционирующий в направлении саногенеза, прорастает фиброзной тканью, т. е. превращается в ру­бец. Такой исход знаменует успешное завершение борьбы с воз­будителем, стартовавшей на доиммунном этапе гранулематозного процесса. Но иногда некроз прогрессирует, а казеозная масса вместо рубцевания подвергается расплавлению протеоли-тическими ферментами макрофагов и, возможно, нейтрофилов. В такой среде туберкулезная палочка чувствует себя великолеп­но и, размножаясь, поддерживает альтерацию. Если туберкул, переживающий фазу распада, находится по соседству с бронха­ми или кровеносными сосудами, они втягиваются в некротиче­ский процесс. В подобных случаях возбудитель получает воз­можность для распространения на другие участки легкого, а по­пав в циркуляцию, вызывает обсеменение отдаленных органов с тяжелейшими последствиями.

Интоксикация

Интоксикация — одно из обязательных проявлений тубер­кулеза. Она имеет неспецифический характер, включая такие симптомы, как лихорадка, потливость, ночные поты, ознобы, быстрая утомляемость, слабость, тахикардия, снижение аппети­та, исхудание и пр. [3, 8]. Симптомы нарастают вместе с тубер­кулезным процессом, но иногда возникают без очевидной ор­ганной патологии⁴. Истощение может обретать крайние формы, оправдывая историческое название болезни — "чахотка" (греч. phthisis — истощение; англ. consumption — потребление, исто­щение).

Персистенция и реактивация

С микробиологической точки зрения, выздоровление от ту­беркулезной инфекции не бывает полным. Пусть в ничтожном количестве, но возбудитель сохраняет жизнеспособность и по­тенциальную агрессивность в законсервированных гранулемах.

Латенция связана со способностью туберкулезной палочки длительно выживать в метаболически инертном состоянии, реа­лизуя широкие способности к адаптивной изменчивости. До­пускаются, например, возможность трансформации в L-формы [7], что в известном смысле стыкуется с представлениями о фильтрующихся и других атипичных вариантах микобактерий туберкулеза. Обсуждается феномен так называемых "некульти­вируемых бактерий", которые неопределенно долго сохраняют жизнеспособность без репликации, т. е. без того, что ранее счи­талось обязательным для бесспоровых бактерий. Согласно од­ной из версий, причиной латенции может быть изоляция тубер­кулезной палочки от ресурсов питания в связи с функциональ­ными изменениями ее плазматической мембраны. Так или ина­че, но следует признать, что рост и размножение — необязатель­ное условие для выживания возбудителя в инфицированном ор­ганизме. После завершения бурной реакции хозяин обычно со­храняет внедрившиеся бактерии на всю жизнь. Это поддержи­вает опасность эндогенных рецидивов, склоняя к очередному парадоксу: гранулема не умирает с завершением процесса, продолжая жить после собственной смерти.

Не менее загадочен и механизм реактивации туберкулезной инфекции. К этому предрасполагают истощение организма (особенно белковое голодание), хронические воспалительные процессы органов дыхания, диабет, алкоголизм и пр.

За отсут­ствием конкретных улик приходится говорить о "снижении резистентности", "ослаблении иммунитета". Следует учитывать не только состояние общего иммунитета, но и резистентность органа-мишени (легкие), где возникает реактивация. Ясно лишь, что зажившие гранулемы (даже кальцификаты) нельзя» считать "мертвой" зоной. Возбудитель сохраняет здесь потенци-. альную активность, требуя от хозяина хотя бы минимального; напряжения гомеостатических ресурсов. Не исключено, что латентная инфекция служит перманентным источником антиге­нов, тонизирующих иммунитет, который при туберкулезе при­нято считать "нестерильным". Это косвенно подтверждается и динамикой постинфекционной аллергии к туберкулину: она не только имеет тенденцию к длительному сохранению, но часто усиливается перед рецидивом заболевания. Складывается впе", чатление, что механизм, предназначенный для сдерживания инфекта, провоцирует реанимацию возбудителя.

Впрочем, активация возможна и без каких-либо очевидных причин, на фоне физического и социального благополучия. Это побуждает к размышлениям о генетических факторах и наслед­ственной предрасположенности к туберкулезу. Есть указания на то, что устойчивость к туберкулезу ассоциирована с HLA-фенотипом.

Иммунитет и аллергия

Человек высоковосприимчив к туберкулезной палочке. Ши­рокое (в прошлом почти поголовное) распространение аллергии к туберкулину говорит о том, что заражение почти всегда запус­кает процесс, который сопровождается иммунным ответом. Вместе с тем из массы зараженных людей туберкулезом болеют немногие.

Главным или даже единственным эффектором противоту­беркулезного иммунитета являются Т-лимфоциты. Антитела, скорее всего, лишены протективности.

Туберкулезная инфекция принадлежит к классике иммуно­логии, являясь эталоном одной из разновидностей аллергии — гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ).

Патология

Клинический спектр туберкулезной инфекции необычайно широк — от малозаметных проявлений до опасных для жизни заболеваний, от неспецифической интоксикации до конкрет­ных органных нарушений, от острых и скоротечных симптомов до хронической патологии. Хотя чаще страдают легкие, от по­ражений не застрахован ни один орган.

При всем клиническом разнообразии принято выделять два патогенетических варианта туберкулеза — первичный и вторич­ный. Первичным называют туберкулез, который возникает у лиц, ранее не имевших контакта с возбудителем. Это означает, что взаимоотношения с туберкулезной палочкой в данном слу­чае не зависят от исходного иммунологического фона ("тубер­кулезного" иммунологического анамнеза), а определяются осо­бенностями неспецифической резистентности организма. Реак­ции специфического иммунитета включаются с опозданием, но успевают существенно повлиять на течение процесса и клини­ческую симптоматику. Что касается вторичного туберкулеза, то его почти без натяжки можно отнести к категории иммунопатологий.

В гранулах CD, Т-лимфоцитов содержится сапониноподобный белок гранулизин, который убивает М. tuberculosis, действуя на липиды клеточной стенки. Гранулизин не только активен вне клеток, но и впрыскивается внутрь зараженных макрофагов [47].

Первичный туберкулез

Вероятность контакта с туберкулезной палочкой зависит от эпидемической ситуации. В годы широкого распространения туберкулеза (первые 20—30 лет XX столетия) инфицирование обычно происходило в раннем детстве или подростковом воз­расте. К моменту половой зрелости более 90% населения было заражено М. tuberculosis. Такая тенденция и сегодня сохраняет­ся в регионах, эндемичных по туберкулезу. Напротив, резкое со­кращение заболеваемости в развитых странах привело к значи­тельному снижению этого показателя и относительному повы­шению числа первично заражаемых взрослых людей.

Принципиально, что первичный туберкулез развивается без аллергии к возбудителю. У детей первых лет жизни (к туберку­лезной инфекции особенно чувствительны дети до 5 лет) это усугубляется недоразвитием системы клеточного иммунитета. В зоне внедрения (обычно легкие) возбудитель захватывается макрофагами, возбуждая неспецифическую гранулематозную реакцию. Бактерии легко проходят этот барьер, быстро прони­кают в регионарные лимфатические узлы и далее, через кровя­ное русло, в отдаленные органы. Развитие истинного туберкула (т. е. специфической гранулемы) занимает 2—3 нед и связано с подключением сенсибилизированных Т-лимфоцитов. Форми­руется первичный аффект, а втягивание в процесс регионарной лимфоидной ткани ведет к лимфадениту. Увеличение трахеобронхиальных и медиастинальных лимфатических узлов чрезвы­чайно характерно для первичного туберкулеза и может быть его единственным проявлением.

Первичный аффект в сочетании с регионарным лимфадени­том называется первичным туберкулезным комплексом. Чаще всего он самоизлечивается, подвергаясь фибролизу и кальцификации, и нередко выявляется ретроспективно при случайных рентгенологических осмотрах (кальцифицированные очаги Го­на в легких). Но возможны и осложнения. Казеозное разъедание бронха грозит распространением инфекции на легочную ткань с развитием опасной для жизни диссеминированной бронхоп­невмонии и эмпиемы плевры. Туберкулезные очаги в лимфати­ческих узлах, переживающие казеозный распад, иногда проры­ваются в перикард или, увеличиваясь в размере, сдавливают крупные бронхи, вызывая ателектаз сегмента и даже целой доли легкого. Гранулематозный процесс может повредить стенку прилегающих сосудов, открывая путь в циркуляцию громадно­му числу бактерий. Они запускают тяжелейшую форму генера-лизованной инфекции — милиарный туберкулез (лат. milium — просяное семя), когда во многих органах образуется изобилие мелких (1—2 мм) туберкулов. Милиариый туберкулез чаще на­блюдается у детей до 3 лет и без лечения "убивает" больного в течение 1 мес. Смерть наступает от менингита, причем в очагах поражения количество микобактерий ничтожно (иммунопато-генез?!).

Впрочем, проявления системной инфекции не всегда столь катастрофичны. Более того, они обычно отсутствуют. В таких случаях бактериемия имеет скорее стратегическое значение, за­кладывая очаги персистентной инфекции, потенциально гото­вые к реактивации. Однако, "набрав ход", процесс течет быстро и необратимо, за что получил название "острый туберкулез" в противовес вторичному ("хроническому") туберкулезу, который без адекватной терапии медленно, но неизбежно ведет к смерти.

 

Вторичный туберкулез

Вторичный туберкулез возникает при реактивации эндоген­ного инфекта через 5 лет и более после первичного заражения. Реинфицирование извне тоже возможно, но наблюдается гораз­до реже.

Склонность к вторичному туберкулезу повышается при не­благоприятных условиях жизни, на фоне хронических болезней, стрессов, но в целом причины оживления инфекции расплыв­чаты и вероятность вторичного туберкулеза практически непредсказуема.

Клинические проявления первичного туберкулеза возни­кают у 3—5% инфицированных в течение I года после заражения; в остальных случаях о заражении можно судить по поло­жительным кожным тестам с туберкулином. Из этой группы около 5% лиц могут в дальнейшем заболеть вторичным тубер­кулезом [45].

Вторичный туберкулез протекает, как хроническое заболе­вание, которое не излечивается без этиотропной (антимикроб­ной) терапии. Почти всегда это патология легких, которая на­чинается коварно, чаще с верхушки правого легкого. В зоне ре-активации возникает конгломерат растущих туберкулов, кото­рые, сливаясь, образуют крупный очаг казеозного распада. Под­вергаясь протеолитическому разжижению, казеозная масса про­рывается через бронх с образованием полости-каверны. Со вре­менем каверна окружается плотной фиброзной тканью, которая препятствует ее сжатию и заживлению (рубцеванию). Разъеда­ние сосудов ведет к кровохарканью и легочным кровотечениям.

Благодаря хорошей аэрации и отличному питательному ма­териалу (продукты протеолиза) туберкулезная палочка получает условия для бурной внеклеточной репликации. Накапливаясь в огромных количествах по внутреннему периметру кавернозной стенки, бактерии поддерживают агрессивность местного про­цесса, а выделяясь с мокротой, превращают больного в источ­ник инфекции. Такие случаи (они более типичны для взрослых, чем для детей и подростков) называют открытым туберкулезом.

Распространение на регионарные лимфатические узлы и лимфогематогенная диссеминация нетипичны. Скорее всего это связано с закупоркой лимфатических сосудов и капилляров некротическими массами в результате интенсивной воспали­тельной реакции. Она возникает на фоне аллергии к туберку­лезной палочке и по сути повторяет модельный феномен Коха. Впрочем, генерализация все же происходит, хотя и иначе, чем при первичном туберкулезе. Выход высококонтагиозного мате­риала в воздухоносные пути создает предпосылки для распро­странения бактерий на легочную ткань с развитием новых ка­верн и даже фатальной бронхопневмонии (скоротечная чахот­ка). Кроме того, с мокротой возбудитель попадает в гортань, ро­товую полость и кишечник, угрожая экстрапульмонарными ос­ложнениями.