Естественные и синтетические лиганды.

Пуриновый и индольный рецепторы ГАМК-эргического синапса. Естественные и синтетические лиганды, дифенилгидантоин, кофеин, барбитураты, бензодиазепины. Механизм их действия.

ГАМК – NH2-CH2-CH2-CH2-COOH

Нейромедиатор торможения. Открывает Cl-каналы (состоит из белков).

Хлорный канал образуется комплексом из пяти пронизывающих мембрану белков, на которых кроме рецептора, связывающегося с нейромедиатором торможения, находятся рецепторные участки, названные диазепиновым (его раньше называли индольным) и пуриновым рецепторами. Кроме них в работе синапса торможения принимает участие фермент фосфодиэстераза, катализирующая гидролитическое превращение циклического аденозинмонофосфата (вторичный мессенджер) в метаболический аденозинмонофосфат (цАМФ ® АМФ).

ГАМК связана с рецепторами, не дающими пройти ионам Сl. Происходит перестройка белка, канал открывается. Рецепторы – индольные. Бензодиазепины являются антагонистами этих рецепторов. При этом не блокируется перестройка белка.

Специализированные пуриновые рецепторы (пост- и пресинаптические) подразделяются: на Р ₁ -рецепторы (высоко чувствительные к аденозину) и Р ₂ -рецепторы (более чувствительные к АТФ). Антагонисты Р ₁ -рецепторов — метилксантины (кофеин, теофиллин и др.) — стимулируют ЦНС.

Естественные и синтетические лиганды.

Вещество, специфически соединяющееся с рецептором, называется лигандом этого рецептора. Внутри организма это обычно гормон или нейромедиатор либо их искусственные заменители, применяемые в качестве лекарственных средств и ядов (агонисты). Некоторые лиганды, напротив, блокируют рецепторы (антагонисты).

Как правило, рецепторы способны связываться не только с основными эндогенными лигандами, но и с другими структурно сходными молекулами. Этот факт позволяет использовать экзогенные вещества, связывающиеся с рецепторами и меняющие их состояние, в качестве лекарств или ядов. Рецептор может иметь, кроме основного участка, или «сайта» связывания со специфичным для этого рецептора гормоном или медиатором, также дополнительные аллостерические регуляторные участки, с которыми связываются другие химические вещества, изменяющие реакцию рецептора на основной гормональный сигнал — усиливающие или ослабляющие ее, или заменяющие собой основной сигнал. Классическим примером такого рецептора с несколькими участками связывания для разных веществ является рецептор гамма-аминомасляной кислоты подтипа А (ГАМК). Он имеет кроме сайта связывания для самой ГАМК, также сайт связывания с бензодиазепинами («бензодиазепиновый сайт»), сайт связывания с барбитуратами («барбитуратный сайт»), сайт связывания с нейростероидами («стероидный сайт»).

Известны как синтетические (например, e‑аминокапроновая кислота), так и природные агонисты ГАМК. Наиболее известным природным агонистом ГАМК является мусцимол, близкий по строению к мускарину:

Мусцимол Мускарин

Мусцимол, как и мускарин, является микотоксином; он, как и мускарин, содержится в мухоморе, но основным источником мусцимола являются некоторые лишайники (симбиоз гриба и водоросли).

Антагонистом ГАМК является, например, алкалоид бикукулин:

Дифенилгидантоин (фенитоин) — противоэпилептическое лекарственное средство из группы производных гидантоина, оказывает противосудорожное действие без выраженного снотворного эффекта, также используется как антиаритмическое средство и мышечный релаксант. Фенитоин влияет на активный и пассивный транспорт ионов натрия и кальция через клеточные и субклеточные мембраны нервных клеток. Уменьшает уровень натрия в нейроне, снижает его поступление, блокируя Na⁺/K⁺-АТФазу мозга и облегчает активный транспорт натрия из клетки. Фенитоин изменяет кальций-фосфолипидное взаимодействие в клеточной мембране и уменьшает активный внутриклеточный транспорт кальция, тормозит выброс нейромедиаторных аминокислот (глутамата, аспартата) из нервных окончаний, чем обеспечивает противосудорожный эффект.

Кофеин — алкалоид, лекарственное средство группы психостимуляторов. В нейрохимическом механизме стимулирующего действия кофеина важную роль играет его способность связываться со специфическими («пуриновыми», или аденозиновыми) рецепторами мозга, эндогенным лигандом для которых является пуриновый нуклеозид — аденозин. Структурное сходство молекулы кофеина и аденозина способствует этому. Поскольку аденозин рассматривается как фактор, уменьшающий процессы возбуждения в мозге, замещение его кофеином приводит к стимулирующему эффекту. При длительном применении кофеина возможно образование в клетках мозга новых аденозиновых рецепторов и действие кофеина постепенно уменьшается.

Барбитураты — группа лекарственных средств, производных барбитуровой кислоты, оказывающих угнетающее влияние на центральную нервную систему.

Барбитураты, подобно бензодиазепинам, взаимодействуют с барбитурат-бензодиаземиновым рецептором, нековалентно связанным с ГАМК-рецептором. В результате повышается его сродство к ГАМК, что приводит к открытию калиевых и хлорных каналов и снижению возбудимости нервной системы. Передача нервных импульсов в ЦНС замедляется.

 

Фенобарбитал

Бензодиазепи́ны — класс психоактивных веществ со снотворным, седативным, анксиолитическим (уменьшение тревожности), миорелаксирующим и противосудорожным эффектами. Большинство их являются транквилизаторами, некоторые используются как снотворные средства. В большей или меньшей степени бензодиазепинам свойственно противосудорожное действие, некоторые из них используют исключительно для борьбы с эпилепсией.

Бензодиазепины, аллостерически взаимодействуя с ГАМК_А-рецепторами, увеличивают сродство гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) к этим рецепторам, тем самым увеличивается поступление ионов хлора внутрь нейронов и повышается тормозной постсинаптический потенциал, что снижает возбудимость нейронов.

Бензодиазепины также функционируют как слабые ингибиторы обратного захвата аденозина. Предполагают, что их противосудорожный, анксиолитическый и миорелаксирующий эффекты могут быть частично опосредованы этим механизмом