II. Поэтапное выполнение работ на практическом занятии

I. Самоподготовка к практическому занятию

1) Студент должен самостоятельно изучить материал согласно ниже приведенной программе.

Программа учебного материала

Первичные иммунодефициты, классификация патогенетическая (по генетическому блоку); клинические особенности, лабораторная диагностика. Патогенез и клиническая симптоматика некоторых форм первичных иммунодефицитов: с преимущественным нарушением гуморального звена (болезнь Брутона, селективный дефицит IgA, IgM, гипогаммаглобулинемия; ОВИН); комбинированные (ТКИН, синдром Луи-Барр); клеточные (синром Вискотта-Олдрича, Ди-Джорджи); дефекты фагоцитарной системы (синдром Чедиака-Хигаси, хроническая гранулематозная болезнь). Принципы лечения.

2) Рекомендуемая литература

Основная

№	Название
1.	Хаитов, Р.М. Иммунология /Р.М.Хаитов - М., «ГЭОТАР-МЕДИА», 2010. – 520 с.
2.	Патофизиология. В 3 т.: чебник для студентов учреждений высш. Мед. проф. образования /под ред. А.И..Воложина, Г.В.Порядина. – 3-е изд., стер. – М.: Изд.центр «Академия», 2010.

Дополнительная

№	Название
1.	Карзакова, Л.М. Основы клинической иммунологии: учебное пособие для студентов стоматологических факультетов/Л.М.Карзакова. – Чебоксары: Изд-во Чуваш. Ун-та, 2011. – 312 с.
2.	Карзакова, Л.М. Иммунодиагностика и иммунотерапия в клинике внутренних болезней (учебное пособие) /Л.М.Карзакова.- Чебоксары: Изд-во Чуваш. ун-та, 2006. – 150 с.
3.	Карзакова, Л.М. Иммунопатологические состояния в терапии (клинический практикум) /Л.М.Карзакова-Чебоксары: Изд-во Чуваш. ун-та, 2006. – 100 с.
4.	Карзакова, Л.М. Первичные и вторичные иммунодефициты/Л.М.Карзакова, О.М.Мучукова, Н.Л.Рассказова. // Здравоохранение Чувашии. – 2008. - №2. – С.72-80.
5.	Титов, Л. П. Особенности строения, развития и функционирования иммунной системы детского организма: учебно-методическое пособие / Л. П. Титов, Е. Ю. Кирильчик, Т. А. Канашкова; Белорус. гос. мед. ун-т. - Минск: БГМУ, 2007. - 27с.
6.	Медицинская микробиология, вирусология и иммунология: учебник для студентов медицинских вузов / [Воробьев А. А., Быков А. С., Бойченко М. Н. и др.]; под ред. Воробьева А. А. - 2-е изд., испр. и доп. - М.: Мед. информ. агентство, 2008. - 702с.

Внеаудиторная работа

Вопросы для самоподготовки

1. Чем отличаются первичные и вторичные иммунодефициты между собой?

2. На какие группы делят ПИД?

3. Какие формы входят в состав группы комбинированных ПИД?

4. Какие формы ТКИД существуют?

5. Перечислите основные формы ПИД с преимущественным дефектом антителообразования.

6. Дайте определение понятию агаммаглобулинемии.

7. Дайте определение понятию селективного дефицита IgA.

8. Какие формы иммунодефицитов входят в состав первичных дефектов фагоцитоза?

9. Назовите нозологические формы, объединяемые в группу «ПИД, ассоциированные с другими главными дефектами».

10. Какая форма ПИД в своей основе имеет а-, гипоплазию тимуса в сочетании с дефектами околощитовидных желез, лицевого скелета и сосудов сердца?

11. Какая форма ПИД проявляется мозжечковой атаксией, телеангиэктазией, снижением содержания IgA и уменьшением числа Т-лимфоцитов?

12. Какая форма ПИД проявляется тромбоцитопенией, экземой, уменьшением числа Т-лимфоцитов и снижением уровня IgМ?

13. Для каких форм ПИД характерно начало клинической манифестации в любом возрасте?

14. Охарактеризуйте клинические проявления дефекта антителопродукции.

15. Охарактеризуйте клинические проявления дефекта клеточного механизма адаптивного иммунитета.

16. Какие клинические и иммунологические признаки учитывают при дифференциальной диагностике х-сцепленной АГГ и ОВИН?

17. Какие формы ПИД встречаются наиболее часто у взрослых?

18. Чем объясняется развитие аллергических заболеваний у больных с селективным дефицитом IgA?

19. Назовите наиболее часто встречающиеся формы проявления аутоиммунного процесса у больных с ОВИН.

20. Какой лабораторный тест используют для верификации диагноза хронической гранулематозной болезни?

21. В отношении каких микроорганизмов не может обеспечиваться завершенный фагоцитоз при хронической гранулематозной болезни?

22. Назовите один из основных механизмов Т-клеточной делеции при вторичной недостаточности клеточного иммунного ответа.

23. Назовите основной патогенетический механизм х-сцепленной АГГ.

24. Назовите основной патогенетический механизм селективного дефицита IgA.

25. Опишите иммунологические и клинические проявления синдрома Джоба.

26. С дефицитом какого микроэлемента связаны иммунологические нарушения при энтеропатическом акродерматите?

27. В каком возрасте проявляется транзиторная гипогаммаглобулинемия у детей?

28. Назовите синдромы, характерные для иммунодефицитов, ассоциированных с лимфопролиферативными нарушениями.

29. Какой патогенетический механизм лежит в основе развития аутоиммунного процесса, лимфопролиферации и малигнизации при иммунодефицитах, ассоциированных с лимфопролиферативными нарушениями?

30. Опишите проявления кишечной лимфангиэктазии.

31. В каком возрасте обычно впервые проявляется клинически ОВИН?

32. Охарактеризуйте комплекс лечебных мероприятий, используемых при болезни Брутона.

33. Охарактеризуйте комплекс лечебных мероприятий, используемых при ОВИН.

34. Охарактеризуйте комплекс лечебных мероприятий, используемых при селективном дефиците IgA.

35. Показана ли заместительная терапия препаратами Ig при селективном дефиците IgA?

36. Назовите фармакопрепараты, способные стимулировать антителопродукцию.

37. Какие иммуноглобулинсодержащие препараты и в каких дозировках используют при ОВИН для заместительной терапии в режиме насыщения?

38. Назовите дозы иммуноглобулинсодержащих препаратов, применяемые в схеме поддерживающей заместительной иммунотерапии.

39. Перечислите группы иммуномодулирующих средств, используемых для стимуляции Т-клеточного звена иммунного ответа.

40. Перечислите иммуномодулирующие средства, используемые для стимуляции фагоцитоза.

41. Охарактеризуйте комплекс лечебных мероприятий, используемых при синдроме Ди Джорджи.

42. Какие требования предъявляют к антибактериальной терапии при лечении ПИД?

Письменные задания

1. Перерисуйте в рабочую тетрадь табл.1 и отметьте в соответствующих графах клинические проявления и типичные возбудители инфекций, характерных для отдельных видов иммунодефицитов по приведенному образцу.

Таблица 1

Типичные ассоциации между видом иммунодефицита, возбудителем

инфекции и клиническими проявлениями

Форма иммунодефицита	Клинические проявления	Типичные возбудители инфекции
ОВИН	Пиогенные внекле- точные бактерии (стрепто -, стафилококки, гемофильная палочка), вирусы (энтеровирусы, Herpes zoster), простейшие (пневмоциста)	Рецидивирующие инфекции с локализацией в респираторном тракте, ЦНС, ЖКТ
Селективный дефицит IgA
Недостаточность адаптивного клеточного иммунного ответа
Дефект фагоцитоза

2. Перерисуйте в рабочую тетрадь табл. 2 и заполните графы соответствующей

информацией согласно названиям столбцов.

Таблица.2

Форма иммунодефицита	Патогенетический механизм	Число Т-клеток	Число В-клеток	Уровни Ig
ОВИН
Селективный дефицит IgA
Болезнь Брутона
ТКИД: ретикулярный дизгенез
Синдром Ди Джорджи
Синдром Вискотта-Олдрича
Хронический кожно-слизистый кандидоз
Болезнь Джоба
Энтеропатический акродерматит

Клиническая ситуационная задача

Больной Г., 35 лет. Обратился к клиническому иммунологу с жалобами на частые простудные заболевания, повторные пневмонии, общую слабость, периодический субфебрилитет, кашель с отхождением слизисто-гнойной мокроты.

Анамнез заболевания. В возрасте 25 лет (в 1984 г.) впервые перенес левостороннюю пневмонию, лечился стационарно. Тогда же была диагностирована В₁₂-дефицитная анемия, по поводу которой получил кратковременный курс терапии цианокобаламином с хорошим эффектом. С этого времени пациент часто отмечал недомогание, субфебрильную температуру. Осенью 1987 г. лечился вновь в стационарных условиях по поводу двусторонней пневмонии в течение 2 месяцев. В тот же период у больного появилась диарея, при этом в результате обследования был выставлен диагноз: энтероколит. Осенью 1988 г. больной в третий раз переболел пневмонией. За период с 1991 по 1994 г. пациент 7 раз перенес острую пневмонию, в 1991 г. лечился по поводу абсцедирующего фурункула правой щеки, в 1993 г. наблюдалось воспаление среднего уха. В 1993 г. при лабораторном исследовании обнаружено отсутствие в сыворотке крови IgM и IgA, а также – низкий уровень IgG. С 1995 г. ежегодно болеет пневмонией по 3-4 раза в год. Пневмонии характеризуются вариабельностью локализации и различной площадью поражения легочной паренхимы (от односторонней сегментарной до двусторонней полисегментраной пневмонии). В промежутках между обострениями инфекции держится кашель с отхождением гнойной мокроты, беспокоят приступы затрудненного дыхания. Последние 3 года беспокоят боли в животе, диарея (до 3-4 раз в сутки), прогрессирование снижения массы тела и нарастание общей слабости.

Анамнез жизни. Уроженец Красноармейского района Чувашии. В детстве рос и развивался соответственно возрасту. Редко болел «простудными» заболеваниями. Не состоял на учете ни у педиатра, ни у терапевта. По окончании сельской средней школы переехал в г. Санкт-Петербург и, пройдя медкомиссию, поступил в мореходное училище, после завершения учебы в нем окончил Высшую школу милиции и стал работать в органах МВД в «группе захвата» (что косвенно свидетельствует о том, что пациент в тот период был практически здоров). В условиях хронического стресса, испытываемого на работе, и неблагоприятных климатических условий Санкт-Петербурга в 25-летнем возрасте впервые перенес пневмонию. По совету врачей, сменить климат проживания на более благоприятный, в 1990 г. переехал в Чувашию – г. Новочебоксарск.

Объективный статус. При первичном осмотре иммунологом обнаружено: пациент пониженного питания (масса тела – 52 кг при росте 173 см), изменение пальцев рук по типу барабанных палочек, а также ногтей по типу часовых стекол, периферические лимфоузлы не увеличены. Аускультативно: в легких жесткое дыхание, рассеянные сухие хрипы. Тоны сердца приглушенные, пульс ритмичный. Живот мягкий, болезненный при пальпации в области тонкой и толстой кишки. Пальпируется край печени, выступающий на 2 см из-под реберной дуги.

Общий анализ крови: гемоглобин – 124 г/л, лейкоциты – 5,4х10⁹/л, нейтрофилы: п/я – 6 %, с/я – 51 %, лимфоциты – 39 %, моноциты – 4 %, тромбоциты – 260х10⁹/л, СОЭ – 3 мм/ч.

Иммунограмма: CD3⁺-клетки – 62 %, CD20⁺- 44 %, CD4⁺- 38%, CD8⁺- 26%, фагоцитарный индекс – 36 %, фагоцитарное число – 2,3, IgG – 1,25 г/л, IgА – 0,31 г/л, IgМ – 0,08 г/л, ЦИК – 3 у.ед.

Протеинограмма: общий белок – 76 г/л, глобулины: α₁ – 6,8 %, α₂ – 11,4 %, β – 8,2 %, γ – 3,0 %.

УЗИ: печень увеличена за счет обеих долей (171х103 мм), контуры ровные, структура диффузно-однородная, умеренно выраженная. Селезенка увеличена до 170х71 мм.

Вопросы и задания к ситуационной задаче:

1. Преимущественно к какому виду инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых или протозойных) имеет сниженную резистентность пациент и о дефекте какого механизма иммунного ответа это свидетельствует?

2. Выставьте и обоснуйте диагноз.

3. Типичны ли возраст первичной манифестации и спектр клинических проявлений этого заболевания у данного больного?

4. Назовите форму аутоиммунного проявления заболевания у данного больного.

5. Охарактеризуйте схему лечения больного в периоде инфекционного пароксизма.

6. Назначьте поддерживающую заместительную терапию.

Эталоны ответов на тест-вопросы для самостоятельной подготовки и контроля

1. Первичные иммунодефициты – врожденные, обусловлены генетическими дефектами или ненаследственными дефектами, возникшими в эмбриональном периоде, вторичные – приобретенные, вызванные различными эндогенными (болезни) и экзогенными воздействиями.

· Комбинированные иммунодефицитные состояния;

· ПИД с преимущественно Т-клеточными дефектами;

· ПИД с преимущественно дефектами антител;

· иммунодефициты, ассоциированные с другими главными дефектами вне иммунной системы;

· иммунодефициты, ассоциированные с лимфопролиферативными процессами;

· дефекты системы комплемента;

· дефекты фагоцитоза.

· Тяжелый комбинированный иммунодефицит;

· дефицит аденозиндезаминазы;

· ретикулярный дисгенез;

· дефицит пуриннуклеозидфосфорилазы;

· синдром «голых» лимфоцитов (дефицит молекул MHC II класса).

· Сцепленный с хромосомой Х;

· аутосомно-рецессивный;

· Х-сцепленная агаммаглобулинемия; · аутосомно-рецессивная агаммаглобулинемия; · делеция генов тяжелых цепей Ig; · дефицит κ-цепей; · селективные дефициты Ig: а) субклассов IgG; б) IgА; · дефицит антител с нормальным уровнем IgG; · общая вариабельная иммунная недостаточность (ОВИН); · гипер- IgМ-синдром, не сцепленный с Х-хромосомой; · транзиторная младенческая гипогаммаглобулинемия.

6. Резкое, стойкое снижение суммарной концентрации сывороточных Ig до 3 г/л, в том числе IgG до 2 г/л.

7. Резкое, стойкое снижение сывороточной концентрации IgA до 0,1 г/л и ниже.

· Тяжелая врожденная нейтропения; · циклическая нейтропения; · лейкоцитарный адгезивный дефект 1 [дефицит β-цепей (CD18) LFA-1, Mac 1, h150, 95]; · лейкоцитарный адгезивный дефект 2 (недостаточность превращения GDP-маннозы в фукозу); · специфический дефицит гранул; · синдром Швахмана; · хроническая гранулематозная болезнь (ХГБ): а) х-связанная ХГБ (дефицит 91 кДа цепи цитохрома b); б) аутосомно-рецессивная (дефицит 22 кДа цепи цитохрома b или Р47 или Р67 цитозольного фактора); · дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы нейтрофилов; · дефицит миелопероксидазы; · лейкоцитарные микобактерицидные дефекты: а) дефицит рецептора 1 к ИФН-γ; б) дефицит рецептора 2 к ИФН-γ; в) дефицит рецептора к ИЛ-12; г) дефицит ИЛ-12.

· Синдром Вискотта-Олдрича; · атаксия-телеангиэктазия; · аномалия Ди Джорджи; · иммунодефициты с альбинизмом: а) синдром Чедиака-Хигаси; б) синдром Грисцелли.

10. Синдром Ди Джорджи.

11. Атаксия-телеангиэктазия.

12. Синдром Вискотта-Олдрича.

13. Для ОВИН и селективного дефицита IgA.

14. Инфекционный синдром, проявляющийся рецидивирующими и хроническими бактериальными инфекциями в сочетании с аутоиммунным и аллергическим синдромами.

15. Повышенная чувствительность к вирусным, протозойным, грибковым инфекциям, а также к внутриклеточным микроорганизмам.

16. Для Х-сцепленной агаммаглобулинемии характерно:

· болеют мальчики;

· впервые проявляется обычно на шестом месяце жизни ребенка;

· больные дети погибают в первые годы жизни от инфекционных осложнений;

· резкое уменьшение числа В-лимфоцитов (менее 2 %);

· резкое, стойкое снижение Ig всех классов.

Для ОВИН характерно:

· болеют лица мужского и женского пола;

· заболевание может проявиться в любом возрасте, но чаще в 25-35 лет;

· варьирование числа В-лимфоцитов (некоторое уменьшение, нормальное значение или компенсаторное увеличение);

· резкое, стойкое снижение Ig двух или трех классов;

· может быть уменьшенным число Т-лимфоцитов;

· более «мягкое» течение заболевания, нежели болезни Брутона: при адекватной заместительной иммунотерапии жизнь продлевается на десятки лет.

17. ОВИН, селективный дефицит IgA.

18. При селективном дефиците IgA вследствие дефицита секреторного IgA, продуцирующегося в лимфоидной ткани подслизистой оболочки респираторного тракта и ЖКТ, нарушается местный иммунитет в респираторном тракте и ЖКТ (входных воротах ингаляционных и пищевых аллергенов соответственно).

19.В₁₂-дефицитная анемия, гемолитическая анемия, тромбоциопения, ревматоидный артрит.

20. НСТ-тест, демонстрирующий нулевые значения.

21. В отношении каталазоположительных микроорганизмов – Staphylococcus aureus, E. coli, Klebsiella, Serratia marcescens, Salmonella, грибы Aspergillus, которые, продуцируя каталазу, расщепляют перекись водорода, образующуюся в небольших количествах даже в дефектных фагоцитах, и тем самым отменяют процессы дезинтеграции и киллинга фагоцитированных агентов. Более патогенные бактерии (пневмококки, гемофильная палочка), не образующие каталазы, погибают внутри фагоцитов. В результате при хронической гранулематозной болезни развиваются инфекции, вызванные в основном условно-патогенными микроорганизмами.

22. Fas-опосредованный апоптоз.

23. Дефект гена, кодирующего молекулы тирозинкиназы, которые обычно экспрессированы на поверхности В-лимфоцитов, приводит к нарушению дифференцировки этих клеток на уровне перехода про-В-лимфоцитов в пре-В-лимфоциты.

24. Отсутствует заключительная стадия развития IgA-несущих В-лимфоцитов, начальные стадии дифференцировки В-лимфоцитов, несущих IgM, IgG не нарушены, предполагаемый дефект лежит на уровне классового переключения Ig.

25.Повышение сывороточной концентрации общего IgE выше 1000 МЕ/мл при наличии дерматита и повторных глубоких гнойных инфекций с «холодным» течением: абсцессов кожи, подкожной клетчатки, лимфоузлов, отитов. Особую опасность представляют тяжелые эпизоды острых пневмоний, в том числе деструктивных, с исходом в пневмоцеле, абсцессы печени. Характерны аномалии скелета, спонтанные переломы трубчатых костей, «грубые» диспластические черты лица.

26. С дефицитом цинка.

27. Начиная с 5-6 мес до 1,5-4 лет.

28. Лимфопролиферация, аутоиммунные проявления, малигнизация.

29. Дефект гена, кодирующего молекулу Fas (CD95), обусловливает нарушение экспрессии Fas-рецептора апоптоза на лимфоцитах и нарушение их апоптоза.

30. Повышенная инфекционная заболеваемость, лимфопения, гипопротеинемия.

31. В 25-35 лет.

32. Больные с болезнью Брутона нуждаются в пожизненной заместительной терапии антителосодержащими препаратами – нормальным человеческим иммуноглобулином для внутривенного введения или нативной плазмой. Заместительную терапию у больного с впервые выявленным диагнозом первичной АГГ (либо не получавшего ранее адекватной заместительной терапии), а также после всех серьезных инфекционных эпизодов следует проводить в режиме насыщения. Лишь по достижении у пациента уровней IgG не ниже 4-6 г/л и при подавлении инфекционного процесса можно переходить на режим поддерживающей профилактической иммунотерапии.

33. Заместительная терапия Ig (или плазмой) в режиме насыщения (при инфекционном пароксизме) или режиме поддерживающей терапии, стимуляторы антителопродукции (нуклеинат натрия, деринат или миелопид).

34. Препараты, стимулирующие интактные звенья иммунного ответа (обычно стимуляторы фагоцитоза – ликопид, полиоксидоний или деринат и стимуляторы антителопродукции – миелопид, нуклеинат натрия или деринат).

35. Нет, так как в ответ на введение антителосодержащих препаратов вырабатываются антитела к IgA.

36. Миелопид, нуклеинат натрия и деринат.

37. Препараты Ig (сандоглобулин, октагам, интраглобин, габриглобин, иммуноглобулин человека нормальный для в/в введения) в/в 2 раза в неделю в дозе 0,1-0,2 г на 1 кг массы тела пациента в месячной дозе до 1,2 г/кг или нативная плазма 2 раза в неделю в дозе 15-20 мл/кг в месячной дозе до 120 мл/кг.

38. Ig в/в 1 раз в месяц в дозе 0,1-0,2 г/кг или нативная плазма 1 раз в месяц в дозе 15-20 мл/кг.

39.

· препараты тимусного происхождения:

а) препараты, полученные путем экстрагирования тимуса телят,

представляющие собой смесь гормонов тимуса;

б) препараты, полученные синтетическим путем;

· производные имидазола;

· интерфероновые препараты:

а) природные;

б) рекомбинантные;

· рекомбинантный аналог ИЛ-2;

· стимуляторы эндогенного интерфероногенеза.

40.

· Полиоксидоний;

· ликопид;

· нуклеинат натрия или деринат;

· галавит.

41. Коррекция клеточного механизма иммунного ответа может быть достигнута трансплантацией фетального тимуса, в легких случаях назначают препараты тимического происхождения (тактивин, тималин и др.).

42. Обязательным условием успеха антимикробной терапии при ПИД является ее одновременное применение с заместительной терапией, однако и в этом случае сроки антибактериальной терапии в 2-3 раза превосходят продолжительность стандартной антибиотикотерапии соответствующих воспалительных поражений органов у иммунокомпетентных пациентов. Дозировки антибиотиков остаются возрастными, но ориентированными на тяжелое и среднетяжелое течение инфекций. Продолжительность лечения определенным антибиотиком без замены его на другой препарат составляет 10-14 дней и может быть продлена до 21 дня. Сопровождающая антимикотическая и антигистаминная терапия назначается только по клиническим показаниям.

II. Поэтапное выполнение работ на практическом занятии

1) Контроль исходного уровня знаний студентов по тест-вопросам.

2) Разбор с преподавателем сложных вопросов темы, которые остались неясными после самоподготовки к практическому занятию.

3) Разбор больных с первичными иммунодефицитными заболеваниями.

Вид действий	Последовательность действий
Предварительный осмотр для выявления риска иммунодефицитного состояния, использование вопросника	Сбор жалоб Анамнез заболевания Анамнез жизни Перенесенные заболевания
Особое внимание уделяется пальпации периферических лимфоузлов, селезенки, лимфоглоточного кольца	Объективные данные
Определение спектра необходимых иммуно-лабораторных тестов для выставления иммунологического диагноза
Дифференциальная диагностика (в т.ч. между первичной и вторичной иммунологической недостаточностью)
Выставление окончательного диагноза

4) Обсуждение особенностей иммунологических проявлений заболевания (по данным клинико-лабораторного обследования) у конкретных больных, предлагаемых вариантов иммуномодулирующей терапии, прогноза

5) Работа с клиническими задачами

6) Работа с иммунограммами больных с первичными иммунодефицитными состояниями.

7) Контроль и оценка преподавателем приобретенных студентами умений и навыков по теме.

Составитель проф. Карзакова Л.М.