Практические задания, которые выполняются на занятии. Тестовые вопросы (прилагаются)

Тестовые вопросы (прилагаются)

V. Содержание темы

Миеломная болезнь (МБ) – это хронический В-клеточный лейкоз, дифференцированный к стадии секреции иммуноглобулинов, то есть к стадии плазматической клетки (или опухоли, которые являються производными иммунокомпетентных клеток, которые когут продуцировать патологический моноклоновый иммуноглобулин (парапротеин)).

Этиология и патогенез. Этиология миеломной болезни неизвестна. Однако

отмечена повышенная частота заболевания среди японцев, переживших ядерную бомбардировку во время второй мировой войны, через 20 лет латентного периода. Имеются также свидетельства о генетической предрасположенности к этому виду гемобластоза. Прямые доказательства вовлечения онкогенов при миеломе человека отсутствуют, однако высокая частота хромосомных транслокаций при В-клеточных опухолях и участие РНК типа С при формировании плазмоцитомы мыши позволяют предполагать роль цитогенетических нарушений в патогенезе болезни.

Клиническая картина. Заболевание может длительно протекать бессимптомно, сопровождаясь лишь увеличением СОЭ. В дальнейшем появляются слабость, похудание, боли в костях. Клинические проявления могут быть следствием поражения костей, нарушения функции иммунитета, изменений в почках, анемии, повышения вязкости крови. Боли в костях являются наиболее частым признаком миеломы и отмечаются почти у 70% больных. Боли локализуются в позвоночнике и ребрах, возникают главным образом при движении в отличие от болей при метастазах опухолей в кости, которые усиливаются по ночам. Непрекращающиеся локализованные боли обычно указывают на патологические переломы. Разрушение кости при миеломе обусловлено пролиферацией опухолевого клона и активацией остеокластов под влиянием кластактивирующего фактора, выделяемого миеломными клетками. Лизис костей приводит к мобилизации кальция из костей и гиперкальциемии с развитием осложнений (тошнота, рвота, сонливость, сопорозное состояние, кома). Литические процессы в костях могут быть выражены до такой степени, что опухолевые пролифераты и начинают пальпироваться, особенно в области черепа, ключиц и грудины. Оседание позвонков обусловливает появление признаков компрессии спинного мозга. На рентгенограммах выявляют либо очаги деструкции костной ткани, либо общий остеопороз, в первую очередь в плоских костях, затем в проксимальном отделе трубчатых костей. Частым клиническим признаком миеломной болезни является подверженность больных бактериальным инфекциям в связи с гипогаммаглобулинемией, снижением продукции нормальных антител. Патология почек наблюдается более чем у половины больных. Она связана с фильтрацией в клубочках почек избыточно продуцируемых легких цепей, которые не могут полностью реабсорбироваться канальцевым эпителием и выделяются с мочой (протеинурия Бенс-Джонса); большое количество экскретируемых легких

цепей повреждая клетки канальцев, может закрывать их просвет, приводя к почечной недостаточности. В происхождении почечной недостаточности играет роль и гиперкальциемия. Ранним проявлением канальцевого поражения является синдром Де Тони – Дебре – Фанкони взрослых с нарушением реабсорбции глюкозы, аминокислот и способности почек к ацидификации и концентрированию мочи. Как правило, в моче бывает мало альбуминов поскольку функция клубочков чаще не нарушена, почти весь белок представлен легкими цепями иммуноглобулинов. При присоединении поражения клубочков возникает неселективная протеинурия, при этом возможно развитие артериальной гипертензии. Следствием гиперкальциемии может быть появление нефрокальцинатов. Кроме того, при миеломной болезни в 15% случаев развивается амилоидоз. Несмотря на гиперпротеинемию синдром повышенной вязкости крови не является частым проявлением миеломной болезни.. Гипервязкость крови, обычно при Ig А- парапротеинемии, обусповливает неврологические симптомы: головную боль, усталость, нарушение зрения, ретинопатию. При образовании криоглобулинов отмечается синдром Рейно и нарушение микроциркуляции. Иногда встречающиеся полиневропатия, карпальный синдром и другие сенсомоторные нарушения могут быть связаны с отложением вдоль периферических нервов амилоидных масс.

У 5 – 13 % больных выявляют спленомегалию и(или) гепатомегалию

вследствие инфильтрации плазматическими клетками, а также нередко и миелоидной метаплазии.

Лабораторные данные. В начальной стадии болезни изменения крови могут отсутствовать, но с генерализацией процесса у 70 % больных развивается прогрессирующая анемия нормохромного типа, связанная с замещением костного мозга опухолевыми клетками и угнетением гемопоэза опухолевыми факторами. Однако может наблюдаться и мегалобластная анемия, обусловленная дефицитом фолатов и цианокобаламина. Иногда анемия является начальным и основным проявлением заболевания.

Классическим симптомом миеломной болезни является также резкое и стабильное увеличение СОЭ, порой до 80 – 90 мм/ч. Количество лейкоцитов и лейкоцитарная формула весьма варьируют, при развернутой картине заболевания возможна лейкопения (нейтропения), иногда в крови можно выявить миеломные клетки, особенно методом лейкоконцентрации.

Для цитологической картины костномозгового пунктата характерно наличие более 10 % плазматических (миеломных) клеток, отличающихся большим многообразием структурных особенностей; наиболее специфичны для миеломной болезни атипические клетки типа плазмобластов.

По характеру пролиферации в костном мозге различают множественные опухолевые, диффузные и диффузно-узловые формы.

Для плазмоцитомы характерно обнаружение гиперпротеинемии с высокой парапротеинемией (РIg 30 г/л), сопровождающейся снижением

нормоглобулинов, протеинурии Бенс-Джонса (легкие цепи Ig). Для выявления РIg используют метод электрофореза сыворотки и концентрированной мочи в агаровом геле и ацетатцеллюлозе и метод радиальной иммунодиффузии в геле с антисыворотками к иммуноглобулинам.

Электрофорез позволяет выявить М-градиент (полосу моноклонового

белка в зоне миграции глобулинов и снижение фракции вне этой зоны).

Исследование сыворотки методом радиальной иммунодиффузии позволяет

определить класс РIg, выявить и оценить степень дефицита Х Ig.

При несекретирующей миеломе РIg выявляют только внутри опухолевых клеток ИФА с моноспецифическими антисыворотками против легких и тяжелых цепей иммуноглобулинов).

Несмотря на массивное вовлечение костей, уровень щелочной фосфатазы обычно не увеличен из-за отсутствия остеобластической активности.

Продолжительность жизни больных зависит от стадии, на которой

диагностирована опухоль.

Причинами смерти могут быть прогрессирование миеломы, почечная

недостаточность, сепсис, часть больных умирает от инфаркта миокарда, инсульта и других причин.

Диагноз и дифференциальный диагноз. Классической триадой имптомов миеломной болезни является плазмоцитоз костного мозга (более 10%), сывороточный или мочевой М-компонент и остеолитические повреждения. Диагноз можно считать достоверным при выявлении двух первых признаков.

Рентгенологические изменения костей имеют дополнительное значение.

Исключение составляет экстрамедуллярная миелома, при которой часто вовлекается в процесс субсерозная лимфоидная ткань носоглотки и параназальных синусов без плазматизации костного мозга.

Дифференциальную диагностику проводят с макроглобулинемией Вальденстрема, характеризующейся клональной пролиферацией 1дМ-секретирующих плазматизированных лимфоцитов. Как и при миеломе, в сыворотке крови обнаруживают М-компонент (более 30 г/л), который представлен в основном 1дМ. У 20% наблюдается экскреция с мочой легких цепей, в основном м-типа. Повышенная продукция моноклонального Ig М обусловливает синдром повышенной вязкости крови, который значительно более выражен, чем при миеломе, отмечается неврологические нарушения, повышенная кровоточивость, инсульты. Преципитация Р1дМ на холоде (криоглобулинемия) обусловливает синдром Рейно, периферические сосудистые окклюзии с развитием язвенно- некротических осложнений. Может развиться холодовая гемолитическая агглютининовая анемия. Чаще, чем при миеломе, отмечается спленомегалия и лимфаденопатия, но отличие от миеломы отсутствуют изменения костей и гиперкальциемия. Поражение почек наблюдается редко. В костном мозге отмечается пролиферация плазматизированных лимфоидных клеток (более мелкие, чем плазматические, с вакуолизированной базофильной цитолазмой).

Наибольшие трудности возникают при дифференциальной диагностике миеломной болезни и доброкачественных моноклональных гаммапатий неизвестного генеза (идиопатические). Они наблюдаются у 1% людей в возрасте старше 50 лет и у 3% – старше 70 лет. У этих людей концентрация М- компонента обычно ниже 20 г/л, выявляется белок Бенс-Джонса в моче, число плазматических клеток в костном мозге не более 5%, отсутствует анемия.

Дифференциальную диагностику нужно проводить и с вторичными моноклоновыми гаммапатиями, которые наблюдаются при аутоиммунных заболеваниях СКВ, РА, хроническом активном гепатите, гемолитической анемии, смешанной криоглобулинеми, злокачественных опухолях другого генеза (рак, лейкоз), а также некоторых вирусных, бактериальных и паразитарных инфекциях.

Миелому Бенс-Джонса, которая может проявляться только протеинурией без увеличения СОЭ, часто ошибочно принимают за заболевание почек (нефрит, амилоидоз). При миеломе массивная протеинурия не сопровождается снижением уровня белка крови, диагноз уточняют при иммуноферментном исследовании мочи.

Лечение и прогноз. Выбор лечения и его объем зависят от стадии

(распространенности) процесса. У 10 % больных миеломой наблюдается медленное прогрессирование болезни в течение многих лет, редко требующее противоопухолевой терапии. У больных с солитарной постной плазмоцитомой и экстрамедуллярной миеломой эффективна лучевая локальная терапия. У больных с 1А и 11А стадиями рекомендуется выжидательная тактика, так как у части из них возможна медленно развивающаяся форма болезни. При симптомах нарастания опухолевой массы (появление болевого синдрома, анемии, увеличение уровня Р1д) необходимо назначение цитостатиков.

Стандартное лечение состоит в применении интермитирующих курсов

алкилирующих препаратов – мелфалана (8 мг/м'), циклофосфамида (200 мг/м' в день), хлорбутина (8 мгам' в день) в сочетании с преднизолоном (25 – 60 мг/м в день) в течение 4 – 7 дней каждые 4 – 6 нед. Цитостатический зффект при использовании этих алкилирующих агентов примерно одинаковый, возможно развитие перекрестной резистентности. При чувствительности к лечению обычно быстро отмечаются уменьшение болей в костях, снижение гиперкальциемии, повышение уровня гемоглобина крови; снижение уровня сывороточного М- компонента происходит через 4 – 6 нед от начала лечения пропорционально уменьшению опухолевой массы. В то же время экскреция легких цепей уменьшается уже в течение 1-й недели. С помощью этих средств почти у 60% больных достигается снижение уровня сывороточного М-компонента и опухолевых клеток в 3 раза. Не существует единого мнения относительно сроков проведения лечения, но, как правило, его продолжают в течение не менее 1 – 2 лет при условии эффективности.

Кроме цитостатической терапии, проводят лечение, направленное на

предупреждение осложнений. Для снижения и профилактики гиперкальциемии применяют глюкокортикоиды в сочетании с обильным питьем. Для уменьшения остеопороза назначают препараты витамина D, кальций и андрогены, для предупреждения уратной нефропатии – аллопуринол при достаточной гидратации.

В случае развития ОПН используют плазмаферез вместе с гемодиализом.

Плазмаферез может быть средством выбора при синдроме гипервязкости. Сильные боли в костях могут уменьшиться под влиянием лучевой терапии.

Современное лечение продлевает жизнь больных миеломой в среднем до 4 лет вместо 1 – 2 лет без лечения. Длительность жизни во многом зависит от чувствительности к лечению цитостатическими средствами, больные с первичной резистентностью к лечению имеют среднюю выживаемость менее года. При длительном лечении цитостатическими средствами учащаются случаи развития острых лейкозов (около 2-5%), редко острый лейкоз развивается у нелеченных больных.

Лимфома - это онкологическое заболевание лимфатической ткани, характеризующееся увеличением лимфатических узлов и/или поражением различных внутренних органов, в которых происходит бесконтрольное накопление "опухолевых" лимфоцитов. Первые симптомы лимфом - значительное увеличение размеров лимфатических узлов разных групп (шейных, подмышечных или паховых). Как правило, первым симптомом лимфомы является значительное увеличение размеров лимфатических узлов на шее, в подмышечных впадинах или в паху. При этом, в отличие от инфекционных заболеваний, увеличенные лимфатические узлы безболезненны, их размеры не уменьшаются со временем и при лечении антибиотиками. Иногда, вследствие давления со стороны увеличенных печени, селезенки и лимфатических узлов, возникает чувство переполнения в животе, затруднения дыхания, распирающие боли в нижней части спины, ощущение давления в лице или на шее

Другими симптомами, встречающимися при лимфоме, являются:

Слабость
Повышение температуры тела
Потливость
Потеря веса
Нарушения пищеварения

Диагностика лимфом

Чтобы поставить диагноз лимфомы необходимо пройти обследование по следующему плану:

Врачебный осмотр
Общий клинический и биохимический анализы крови
Биопсия (хирургическое удаление) пораженного лимфатического узла с его последующим морфологическим и иммунологическим исследованием

Основным анализом, позволяющим подтвердить диагноз лимфомы, является микроскопическое исследование образца лимфоидной ткани, полученной при биопсии (хирургическом удалении лимфатического узла или кусочка ткани пораженного органа). Эта ткань направляется на морфологическое исследование к врачу-патоморфологу, главной задачей которого является определить: "Есть ли в изучаемой ткани опухолевые (лимфомные) клетки?" Если врач находит опухолевые (лимфомные) клетки в изучаемом гистологическом препарате, то следующий вопрос, который он должен решить: " С каким видом лимфомы мы имеем дело?"

Лучевая диагностика

Лучевая диагностика (рентгенологическое исследование, компьютерная, магнитно-резонансная томография) позволяет выявить наличие опухолевых образований в различных частях тела, которые не доступны врачу при внешнем осмотре.

Методы лучевой диагностики применяют для определения стадии лимфомы.

Исследование костного мозга также проводится с целью установить: "Есть ли опухолевые (лимфомные) клетки в костномозговой ткани?"
Дополнительные методы исследования позволяют уточнить ряд особенностей лимфомы. К ним относятся иммунофенотипирование методом проточной цитометрии, цитогенетические и молекулярно-генетические исследования.

ВИДЫ ЛИМФОМЫ

Термином неходжкинские лимфомы обозначают довольно большую группу лимфом, которые не являются болезнью Ходжкина (лимфогранулематозом). Решение о принадлежности лимфомы к группе неходжкинских лимфом или к болезни Ходжкина принимается после гистологического исследования образца биопсированной ткани. Если при микроскопическом исследовании находят специфические для болезни Ходжкина клетки Березовского-Штернберга-Рида, то ставят диагноз болезни Ходжкина. Если эти специфические клетки не находят, то лимфому относят к группе неходжкинских.

Неходжкинские лимфомы имеют много подвидов, которые отличаются по гистологической картине, клиническим проявлениям и подходам к их лечению. Одни виды лимфом имеют медленное и благоприятное течение, порой длительное время не требуют специального лечения. Такие лимфомы называют индолентными. Ряд других лимфом, напротив, характеризуются быстрым прогрессированием, большим количеством симптомов и требуют немедленного начала лечения. Такие лимфомы называют агрессивными. Встречаются лимфомы с промежуточными характеристиками. Чаще всего аномальный рост лимфоцитов начинается в лимфатических узлах, при этом развивается классический вариант лимфомы, сопровождающийся увеличением лимфатических узлов. Однако встречаются лимфомы, при которых лимфатические узлы не увеличиваются, т.к. заболевание первично возникает не в лимфатическом узле, а в различных органах: селезенке, желудке, кишке, легких головном мозге. Такие лимфомы называют экстранодальными.

Долгое время во многих странах существовали различные классификации, включающие разные названия и термины для обозначения одного и того же вида неходжкинских лимфом, что создавало большие трудности, как для врачей, так и для пациентов. В 2001 международное сообщество выработало единые подходы к классификации лимфом, и была принята единая, так называемая классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), которой сегодня пользуются в большинстве стран мира.

Мы представляем классификацию ВОЗ в полном объеме. При желании каждый может ознакомиться с ней настолько, насколько считает для себя необходимым.

Классификация неходжкинских лимфом Всемирной организации здравоохранения

В-клеточные опухоли из предшественников В-лимфоцитов:

В-лимфобластная лимфома / лейкоз из клеток-предшественников (В-клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников).
В-клеточные опухоли из периферических (зрелых) В-лимфоцитов:
В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов (лимфоцитарная лимфома)
В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз
Лимфоплазмоцитарная лимфома
Селезеночная лимфома маргинальной зоны (+/- ворсинчатые лимфоциты)
Волосатоклеточный лейкоз
Плазмоклеточная миелома/плазмоцитома
Экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны MALT-типа
Нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны (+/- моноцитоидные В- лимфоциты)
Фолликулярная лимфома
Лимфома из клеток мантийной зоны
Диффузная В-крупноклеточная лимфома
Медиастинальная диффузная В-крупноклеточная лимфома
Первичная экссудативная лимфома
Лимфома / лейкоз Беркитта