Лекция 20. Синдромы нарушенного развития. Синдром Нунан

Синдром Нунан представляет собой аутосомно- доминантное, вариабельно экспрессируемое мультисистемное заболевание с предполагаемой распространенностью 1 случай на 1000- 2500 человек. В 50% случаев возможна молекулярно- генетическая верификация мутаций гена PTPN11. Впервые упомянул о нем Кобылинский в 1883 году.

 

Рис. 1. Синдром Нунан

Болезнь описана в 1963г. Жаклин Нунан, сообщившей о девяти пациентах со стенозом клапана легочной артерии, малым ростом, гипертелоризмом, умеренным снижением интеллекта, птозом, крипторхизмом и скелетными нарушениями. Доктор Нунан, практиковавшая как детский кардиолог в университете Айовы, заметила, что у детей с редким типом порока сердца - стенозом клапана легочной артерии - часто наблюдались типичные физические аномалии в виде малого роста, крыловидной шеи, широко посаженных глаз и низко расположенных ушей. Мальчики и девочки поражались одинаково. Доктор Джон Опиц, бывший студент Нунан, первым ввел в употребление термин «синдромом Нунан» для характеристики состояния детей, у которых отмечались признаки, похожие на описанные Нунан. Позже Нунан написала статью «Гипертелоризм с фенотипом Турнера» и в 1971 году на Симпозиуме сердечно - сосудистых заболеваний название «синдром Нунан» стало официально признанным.

Наиболее частой причиной синдрома Нунан являются изменения в гене PTPN11, имеющий нарушения в 3,7 и 13 экзонах. Мутация этого гена встречается у половины больных. Однако у небольшого процента людей с данным синдромом генетическая причина неясна.

Синдром Нунан наследуется по аутосомно- доминантному типу. Это говорит о том, что у больных родителей, имеющих мутированный ген, рождаются больные дети. Частота встречаемости среди новорожденных колеблется от 1:20 000 до 1: 10 000.

Синдром Нунан может быть вызван новой мутацией гена. Следовательно, родители с детьми с новой мутацией, как правило, не имеют повышенного риска завести еще одного ребенка с таким заболеванием. Тем не менее, новые генетические мутации будут наследоваться потомством больного ребенка с повышенным риском передачи мутированного гена.

Примерно у 10% больных наблюдается слуховой дефицит в низкочастотном диапазоне, вызванный перцептивной тугоухостью, и у 25% - в высокочастотном диапазоне. Они связаны, в частности, со структурными аномалиями внутреннего уха, включая аномалии височной кости.

Синдром Нунан - вторая по распространенности синдромная причина врожденного порока сердца, которую опережает лишь трисомия 21. Синдром проявляется несколькими сердечно- сосудистыми фенотипами. Наиболее распространенным является стеноз легочного ствола, часто с диспластическими клапанами – (50- 60%), гипертрофическаякардиомиопатия (20%) и затем – дефект межпредсердной перегородки (6- 10%), реже наблюдаются дефект межжелудочковой перегородки, стеноз периферического отдела легочного ствола, предсердно- желудочковый канал, аортальный стеноз, аномалии митрального клапана, сужение аорты и аномалии коронарных артерий. Гипертрофическая кардиомиопатия может быть легкой или тяжелой формы и наблюдается с пренатального до подросткого возраста. Почти 25% пациентов умирают вследствие сердечной недостаточности на первом году жизни, хотя частота внезапной смерти ниже, чем при семейной гипертрофической кардиомиопатии.

Электрокардиограммы часто показывают широкие QRS- комплексы с преимущественно негативным паттерном в левых грудных отведениях и отклонение электрической оси влево с гигантской Q- волной, иногда даже при нормальной структуре сердца и грудной стенки. С синдромом Нунан ассоциированы цереброваскулярные аномалии: артериовенозные мальформации, аневризмы, гипоплазия задних сосудов.

Возможна аномальная пигментация: множественные пигментные невусы, пятна кофе- с- молоком и лентиго. Часто наблюдаемый keratosis pilaris плеч и лица может препятствовать росту волос и бровей. Волосы часто густые и вьющиеся, хотя тонкие, редкие волосы также описаны.

Масса и рост при рождении обычно нормальны. Низкий рост - характерное проявление синдрома Нунан, хотя рост взрослых пациентов не всегда меняется. Поскольку пубертатный всплеск роста часто нарушается или задерживается, превалирование низкого роста при синдроме Нунан наиболее выражено во время пубертатного периода.

Кроме того, старение скелета задерживается. В поздние годы подросткового периода рост пациентов усиливается. У больных может наблюдаться недостаток гормона роста, нейросекреторная дисфункция и резистентность к гормону роста. Пациенты с PTPN11- ассоциированным синдромом Нунан часто имеют нормальные или немного повышенные концентрации гормона роста и низкие концентрации IGF1. Экспериментальные модели синдрома Нунан Ptpn11 демонстрируют активацию ERK в ответ на гормон роста - потенциальную причину низкого роста и многообещающую мишень для лечения. Динамика роста значительно улучшается при ERK1/2- ингибировании.

В 2007 году US Food and Drug Administration одобрило лечение низкого роста, вызванного синдромом Нунан, рекомбинантным гормоном роста человека в дозах до 0,066 мг/кг в сутки. Однако использование гормона роста при синдроме Нунан по- прежнему спорно. Данные трудно проанализировать из- за различия в протоколах исследования и в критериях исхода.

Начало пубертатного периода задержано у больных синдромом Нунан по сравнению с популяцией в целом; 35% мальчиков вступают в пубертатный период с 13,5- летнего возраста и 44% девочек - с 13- летнего. Взрослые могут подвергаться риску нарушения остеогенеза, ассоциированного с мужским гипо- эстрогенизмом и результирующей повышенной резорбцией костей. Большинство младенцев с синдромом Нунан имеют трудности с питанием, которые могут вести к задержке роста. Наблюдается плохое сосание материнской груди, удлиненное время кормления или рецидивирующая рвота; приблизительно 25% младенцев должны питаться через зонд в течение первых двух недель жизни или дольше. Гастроэзофагеальный рефлюкс также обычен. Эти симптомы исчезают у детей с самой тяжелой формой на 15- м месяце жизни. Зафиксированы нарушения ротации кишечника, его незрелая подвижность и задержка развития желудочно- кишечной моторики.

80% мальчиков с синдромом Нунан имеют одно - или двусторонний крипторхизм. Может наблюдаться дисфункция мужских гонад, вызванная нарушением функции клеток Сертоли, а не крипторхизмом. Фертильность женщин с синдромом Нунан не нарушена. У 10% пациентов с синдромом Нунан имеются аномалии почек, но большинство из них не нуждается в лечении.

Хотя младенцы с синдромом Нунан предрасположены к нескольким гематологическим аномалиям, включая временный моноцитоз, тромбоцитопению и миелопролиферативные заболевания, наиболее распространенными гематологическими нарушениями являются кровотечения вследствие дефектов коагуляции.

Лимфатические аномалии, обычно периферический лимфоидный отек, присутствуют примерно у 20% индивидуумов. Периферический лимфоидный отек может наблюдаться у младенцев и проходит в первые годы жизни, но он иногда возникает и в пубертатном или взрослом периоде. Реже наблюдаются водянка плода; пульмонарые, тестикулярные или кишечные лимфангиэктазии; хилезные выпоты в плевральную и брюшную полость; гипопластические лимфатические сосуды ног; аномальные лимфатические сосуды грудной клетки; аплазия или отсутствие грудного протока; гипопластические паховые и подвздошные лимфатические сосуды; лимфоидный отек мошонки или вульвы.

Множественные гигантоклеточные поражения ассоциированы с синдромом Нунан, вызванным мутациями в PTPN11 или SOS1. Пигментированный виллонодулярный синовит – пролиферативное синовиальное поражение суставов, сухожилий и сумки – часто наблюдается у больных синдромом Нунан. Приблизительно у 30% детей имеется спинальная деформация, и хирургическое вмешательство рекомендуется в двух из трех случаях. Также описаны деформация грудной клетки и широко расположенные соски.

Даже в самых тяжелых случаях интеллект может быть в пределах нормы с коэффициентом умственного развития (IQ) обычно в границах 70- 120. Исследования когнитивных способностей больных синдромом Нунан выявили различные паттерны: у 60% индивидуумов может наблюдаться значительная разница между словесным и невербальным IQ, но без закономерности; может быть умеренное нарушение социального познания со специфическим дефицитом в распознавании эмоций, ведущее к алекситимии (неспособность экспрессировать эмоции вербально), изменения настроения, социальные проблемы, трудности с коммуникацией и с исполнительной функцией, синдром дефицита внимания (гиперактивность) и трудности с социальным взаимодействием. Интеллектуальные нарушения (IQ <70) встречаются приблизительно у 20%.

Больные синдромом Нунан предрасположены к ряду гематологических неоплазий, особенно в детстве, включая ювенильную миеломоноцитарную лейкемию, острую миелогенную лейкемию и В- лимфоцитарную острую лимфообластную лейкемию. Миелопролиферативные нарушения у больных синдромом Нунан и ювенильная миеломоноцитарная лейкемия обычно не так ярко выражены, как у пациентов с ювенильной миеломоноцитарной лейкемией.

Эмбриональная рабдомиосаркома (двенадцатиперстной кишки, мочевого пузыря, мочевого протока, глазницы, влагалища и брюшной полости), как правило, ассоциирована с SOS1- герменативной мутацией. Могут наблюдаться и другие опухоли: гранулярноклеточная опухоль, пилоцитарная астроцитома, опухоль из клеток Сертоли в крипторхическом яичке, нейробластома, другие глиальные опухоли (ассоциированы с PTPN11- герминативной мутацией). Патогенные мутации PTPN11 ведут к пятикратному повышению риска развития рака. Описаны также случаи злокачественного мастоцитоза и злокачественной эпителиоидной ангиосаркомы.

У 95% больных наблюдается, по меньшей мере, одна типичная аномалия глаз: косоглазие, ошибки рефракции, амблиопия или нистагм. Две трети пациентов имеют поражения передней камеры глаза, включая катаракту, а 20% пациентов - изменения глазного дна, включая друзы и гипоплазию диска зрительного нерва, колобомы и миелиновые нервы.

Синдром Нунан имеет две формы:

-семейная (имеет наследственный характер с аутосомно- доминантным типом наследования, при котором у больных родителей рождаются больные дети).

-спорадическая(то есть мутация гена возникает от случая к случаю, наследственность в данном случае не выявлена).

Большинство характерных черт синдрома Нунан могут быть следствием обструкции или дисфункции лимфатической системы в период развития, включая ленточную шею и выступание трапециевидных мышц, крипторхизм, широко расположенные соски, низко расположенные и ротированные назад уши, гипертелоризм и птоз. Другие особенности синдрома Нунан включают врожденные пороки сердца, задержку в развитии, низкий рост и лимфатические дисплазии. Черты лица, ассоциированные с синдрома Нунан, изменяются с возрастом.

Трудности обучения детей с синдромом Нунан связаны не только с интеллектуальными и речевыми расстройствами, но и с низкой умственной работоспособностью, нарушениями внимания, памяти, трудностями формирования пространственных представлений.

Некоторые дети отличаются повышенной тормозимостъю, пугливостью, малой общительностью. Эти особенности поведения, а также склонность к фиксации страхов и их некоторая надуманность, склонность к негативным формам поведения напоминают психопатологические проявления при раннем детском.

Обучаются эти дети в разных типах школ: во вспомогательной, в школе для детей с тяжелыми нарушениями речи, в школе для детей с задержкой психического развития. Но во всех случаях они требуют к себе индивидуального подхода, а иногда и индивидуального обучения.

Родителям следует не только стимулировать умственное развитие ребенка, но и развивать его моторику, ловкость и координацию движений, самостоятельность и уверенность в себе. Рекомендуется как можно раньше приучать малыша к общению с окружающими, способствовать контактам и играм с другими детьми. Знакомить с новыми предметами и явлениями окружающей действительности такого ребенка следует постепенно, так, чтобы они не вызывали у него страха. Полезно делать специальные упражнения по сенсорно- моторному развитию.

Лечение Синдрома Нунан

Если синдром Нунан обнаружить на ранней стадии, то риск проявления возможных осложнений можно предотвратить или значительно уменьшить.

Так как данный синдром генетически обусловлен, то лечение проводится симптоматическое. При крипторхизме показано оперативное лечение- низведение яичника в мошонку; в зависимости от уровня половых гормонов показано лечение андрогенами с целью замещения.

Опасным проявлением синдрома может стать скопление лишней жидкости в различных частях тела, иногда жидкость может собираться вокруг сердца и лёгких. Если это происходит, необходимо дренирование полости с целью выведения экссудата. В случае развития почечной недостаточности показано проведение гемодиализа.

Люди, у которых есть наследственная предрасположенность к развитию синдрома Нунан, должны обязательно получить консультацию специалистов и провести генетические анализы до того, как они захотят иметь детей. Однако нужно учитывать, что существует риск спонтанного развития заболевания. На сегодняшний день не существует никакого известного способа предотвратить развитие этого заболевания. У некоторых людей симптомы могут носить умеренный характер, поэтому они могут и не знать, что больны. Они могут понять значительно позже, например, только после рождения ребёнка. Если синдром Нунан обнаружить на ранней стадии, то риск проявления возможных осложнений, таких как болезни сердца, можно значительно уменьшить.

Адаптация детей и подростков поддерживается семьей, медиками и социальной службой. Это многолетний непрерывный процесс, призванный приспособить пациента с НС к оптимальной жизни в обществе, к обучению, приобретению профессии и последующей работы в соответствие с его умственной и физической способностью.