Клинико-морфологические взаимоотношения

1. Характер питания. При циррозе часто уменьшаются запасы жира и мышечная масса. Атрофия мышц обусловлена уменьшением синтеза белка в мышцах, связанным с нарушением белкового обмена в организме в целом.

2. Глазные симптомы. У больных циррозом печени по сравнению с популяцией в целом чаще наблюдаются ретракция век и отставание верхнего века от глазного яблока. Признаков заболевания щитовидной железы при этом нет. Уровень свободного тироксина в сыворотке нормальный.

3. Симптом «барабанных палочек» и гипертрофическая остеоартропатия могут осложнять цирроз, особенно билиарный.

4. Судороги мышц при циррозе развиваются достоверно чаще, чем у людей со здоровой печенью. Их частота коррелирует с наличием асцита, низким средним артериальным давлением и активностью ренина плазмы.

5. Стеаторея часто встречается даже при отсутствии панкреатита или алкоголизма. Её причиной может быть снижение секреции жёлчных кислот печенью.

6. Спленомегалия и расширение венозных коллатералей на передней брюшной стенке обычно указывают на наличие портальной гипертензии.

7. Грыжи брюшной стенки при асците развиваются часто. Их не следует радикально лечить, если они не угрожают жизни или если асцит недостаточно компенсирован.

8. Желудочно-кишечные симптомы. При эндоскопическом исследовании выявляют варикозное расширение вен признак портальной гипертензии.

9. Первичный рак печени — редко встречающееся осложнение всех форм цирроза, за исключением билиарного и кардиогенного. Считается, что метастазы опухолей в печень наблюдаются редко, поскольку при циррозе опухоли внепеченочной локализации развиваются редко.

10. Желчные камни.

11. Хронический рецидивирующий панкреатит и обызвествление поджелудочной железы часто встречаются при алкогольной болезни печени.

12. Поражение почек. При всех формах цирроза печени кровообращение в почках нарушается. В частности, ухудшается кровоснабжение коркового слоя, что способствует развитию гепаторенального синдрома. Артериальная гипотензия и шок, наблюдающиеся в терминальной стадии цирроза вызывают острую почечную недостаточность. В клубочках происходит утолщение мезангия и в меньшей степени стенок капилляров (цирротический гломерулосклероз}. В мезангии часто, особенно при алкоголизме, выявляют отложения IgA. Эти изменения обычно протекают латентно, но иногда могут сопровождаться пролиферативной реакцией и клиническими проявлениями клубочковой недостаточности. На фоне хронического гепатита С развиваются криоглобулинемия и мембранопролиферативный гломерулонефрит.

13. Инфекционные осложнения. При циррозе печени снижается фагоцитарная активность клеток ретикулоэндотелиальной системы, что отчасти обусловлено портосистемным шунтированием крови. Вследствие этого часто развиваются бактериальные инфекции (обычно вызванные кишечной микрофлорой). В терминальной стадии цирроза часто наблюдается септицемия; ее следует исключить во всех случаях лихорадки и ухудшения состояния больных.

Диагностика

Анамнез

• Необходимо тщательно расспросить больного о динамике массы тела: какой она была до заболевания, как изменилась в настоящее время, за какой срок он отметил ее снижение или увеличение (при асците).

• Обязательно нужно целенаправленно расспрашивать паци­ента о наличии анорексии (последняя может быть связана в том числе с тем, что пища кажется пациентам невкусной из-за низкого содержания поваренной соли), тошноты и рво­ты, диареи в сочетании со стеатореей (проявления синдрома мальабсорбции, но могут быть связаны с передозировкой лактулозы).

• Следует расспросить пациента о нарушениях диеты, употре­блении алкоголя.

Физикальное обследование

· Обязательно определение ИМТ.

· Возможные признаки печеночной энцефалопатии: порхаю­щий тремор, психические нарушения. Тем не менее, нужно помнить, что психические нарушения могут отражать алкогольный делирий, проявления болезни Вильсона, вита­минную недостаточность.

· Желтуха, асцит, отеки ног, мышечная атрофия, уменьше­ние толщины подкожной жировой клетчатки, глоссит могут быть признаками белковой недостаточности.

· Акродерматит отражает дефицит цинка, проявления пелла­гры — недостаточность никотиновой кислоты, дерматит — недостаточность эссенциальных жирных кислот.

В рамках физикального обследования желательно зафиксиро­вать окружность середины пред­плечья (наблюдение за прогрессированием мышечной атрофии), толщину кожной складки над трехглавой мышцей плеча (наблю­дение за степенью потери подкожной жировой клетчатки).

Лабораторные исследования

Обязательные исследования

1. Общий анализ крови: концентрация гемоглобина, содержа­ние эритроцитов, цветовой показатель, количество ретикулоцитов, содержание лейкоцитов, лейкоцитарная формула, содержание тромбоцитов (тромбоцитопения выступа­ет одним из проявлений гиперспленизма), СОЭ (повышение СОЭ возможно как одно из проявлений иммуновоспалительного синдрома, сниженное количество лимфоцитов в крови от­ражает степень истощения пациента).

2. Биохимическое исследование крови:

· активность АЛТ, ACT (повышены при синдроме цитоли­за), также определяют их соотношение;

· активность ГГТ (может быть лаборатор­ным признаком алкогольной этиологии, а также токсического поражения печени);

· активность ЩФ (маркер холестаза наряду с ГГТ);

· концентрация общего белка и протеинограмма (сниже­ние альбуминов и общего белка свидетельствует о печеночноклеточной недостаточности; увеличение содержания γ-глобулинов характерно для аутоиммунного гепатита, реже для вирус­ных гепатитов и первичного билиарного цирроза);

· концентрация общего билирубина и его фракций;

· содержание глюкозы в плазме;

· концентрация мочевины и креатинина;

· концентрация в сыворотке крови натрия, калия.

3. Коагулограмма: активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновое время, протромбиновый ин­декс, фибриноген.

4. Содержание в крови иммуноглобулинов А (повышены при алкогольном поражении печени), М (повышены при остром процессе и пер­вичном билиарном циррозе), G (повышены при хронических гепатитах и аутоиммун­ном гепатите).

5. Маркеры вирусов гепатитов позволяют достоверно диагно­стировать этиологию поражения печени:

· HB_sAg;

· HB_EAg;

· НВV ДНК;

· анти-HCV;

· HCV PHK;

· определение вирусной нагрузки HCV, генотипа HCV (при планирующейся противовирусной терапии);

· анти-HDV;

· HDV PHK.

6. Группа крови, резус-фактор.

7. Общий анализ мочи.

8. Копрограмма.

Дополнительные исследования

1. Клинический анализ крови: средний объем эритроцитов, среднее содержание гемоглобина в эритроците.

2. Биохимическое исследование крови:

· концентрация железа;

· общая железосвязывающая способность сыворотки;

· насыщение трансферрина, концентрация ферритина (для исключения гемохроматоза);

· определение клубочковой фильтрации (при подозрении на развитие гепаторенального синдрома).

3. Исследования для диагностики аутоиммунных заболеваний:

· концентрация гормонов щитовидной железы — свобод­ный Т₄, ТТГ, AT к тиреоидной пероксидазе — для выяв­ления аутоиммунных поражений (чаще при поражении печени вирусом гепатита С);

· содержание криоглобулинов — для выявления криоглобулинемии;

· титр антимитохондриальных AT- АМА - (характерны для пер­вичного билиарного цирроза печени, выявляют более чем в 90% случаев);

· титр антиядерных - AT-ANA (выявляют при циррозе печени вследствие аутоиммунного гепатита 1-го типа);

· титр AT к печеночно-почечным микросомам - анти-LKМ (характерны для аутоиммунного гепатита 2-го типа);

· титр AT к гладкой мускулатуре (обнаруживают в крови при аутоиммунном гепатите 1-го типа).

4. Исследование фенотипа по α₁-антитрипсину (выявление врожденного дефицита α₁-антитрипсина).

5. Определение суточной протеинурии.

6. Концентрация церулоплазмина (исключение болезни Вильсона-Коновалова, при которой концентрация церуло­плазмина снижена).

7. α -Фетопротеин — повышение более 500 нг/мл с высокой степенью достоверности свидетельствует о диагнозе гепатоцеллюлярной карциномы.

Инструментальные исследования

Обязательные инструментальные исследования

1. УЗИ органов брюшной полости: печени, селезенки, системы воротной вены, желчного пузыря, поджелудочной железы, почек.

· Заметное повышение эхогенности печени, увеличение размеров печени указывают на жировую дистрофию или фиброз, однако показатель не­специфичен.

· Увеличение селезенки, расширение сосудов воротной системы и видимые коллатерали свидетельствуют о пор­тальной гипертензии.

· При УЗИ легко можно выявить даже небольшое количе­ство асцитической жидкости, однако определение при УЗИ количества жид­кости нередко бывает неточным.

2. ФЭГДС: при установлении диагноза цирроза печени обяза­тельно ее проведение для определения степени выраженности варикозного расширения вен. При их отсутствии эндоскопи­ческое исследование повторяют с интервалами 3 года. Выде­ляют три степени варикозного расширения вен пищевода:

· I степень — варикозно-расширенные вены спадаются при нагнетании воздуха в пищевод;

· II степень — промежуточная между I и III степенью;

· III степень — варикозно-расширенные вены вызывают окклюзию пищеводного просвета.

3. Биопсия печени с гистологическим исследованием биоптата (определение индекса фиброза и индекса гистологической активности).

· Биопсию печени можно проводить при приемлемых коагуляционных показателях (MHO<1,3 или протромбиновый индекс >60%, количество тромбоцитов >60х10⁹/л).

· Процедура под контролем УЗИ позволяет уменьшить риск развития осложнений.

4. Исследование асцитической жидкости (АЖ):

· Определение клеточного состава, в том числе для исклю­чения опухолевой природы асцита.

· Биохимическое (в первую очередь определение содержа­ния белка) и микробиологическое исследование.

· Для дифференциальной диагностики асцита вследствие цирроза печени и асцитов другой этиологии необходимо определить разницу концентраций альбумина в крови и АЖ: если содержание альбумина в крови превышает та­ковое в АЖ более чем на 1,1 г/л, асцит обусловлен пор­тальной гипертензией в рамках цирроза печени.

· При содержании нейтрофилов более 250/мм³ устанавли­вают диагноз спонтанного бактериального перитонита.

Дополнительные инструментальные исследования

1. КТ, МРТ органов брюшной полости: печени, селезенки, по­чек, ПЖ — при необходимости для уточнения диагноза.

Дифференциальный диагноз

1.Обструкция желчевыводящих путей. Характерны желтуха с лихорадкой или без неё, боли в животе. Типично увеличение концентрации билирубина и активности щелочной фосфатазы и трансаминаз. При УЗИ, КТ, МРТ обнаруживают расширение внутрипечёночных жёлчных протоков и общего жёлчного протока, иногда — причину обструкции (например, камень).

2. Алкогольный гепатит: желтуха, лихорадка, лейкоцитоз с ядерным сдвигом влево, симптомы алкогольной болезни печени, алкогольный анамнез. Для подтверждения диагноза проводят УЗИ печени (признаки цирроза, портальной гипертензии), в ряде случаев возникает необходимость в биопсии печени.

3. Токсическое воздействие лекарственных и других веществ. Необходимо помнить, что к жировой дистрофии печени приводят сахарный диабет, ожирение, длительное парентеральное питание.

4. Вирусные гепатиты. В анамнезе могут быть указания на желтуху, дискомфорт в животе, тошноту, рвоту, увеличение активности трансаминаз.

5. Аутоиммунный гепатит. Чаще наблюдается у женщин молодого возраста. Характерна выраженная слабость в сочетании с желтухой. В дебюте заболевания отмечают повышение активности трансаминаз, в последующем типичные признаки хронического поражения печени: повышение концентрации билирубина, снижение содержания протромбина, повышение MHO. Часто обнаруживают поликлональную гипергаммаглобулинемию. Для установления диагноза необходимо обнаружение антиядерных AT, AT к гладкомышечным клеткам, AT к печёночно-почечным микросомам.

6. Первичный билиарный цирроз. Наиболее типичен для женщин в возрасте 40-60 лет. Для ранней стадии характерно бессимптомное течение со случайным выявлением повышенной активности щелочной фосфатазы. Отмечают слабость, кожный зуд и, позднее, желтуху. Активность трансаминаз обычно увеличена незначительно. В 90% случаев можно обнаружить антимитохондриальные AT (АМА).

7. Первичный склерозирующий холангит. Чаще возникает у мужчин в возрасте 20-30 лет. Часто диагностируют у бессимптомных пациентов с повышенной активностью ЩФ, особенно у больных с диагностированными воспалительными заболеваниями толстой кишки (обычно с неспецифическим язвенным колитом). Характерны желтуха, зуд, боли в животе, похудание. Активность трансаминаз обычно повышена не более чем в 5 раз. Диагноз устанавливают при эндоскопической холангиографии.

8. Неалкогольная жировая болезнь печени. Характерна для людей с ожирением, страдающих сахарным диабетом и имеющих гиперлипидемию, но также может возникать у лиц худощавого телосложения. Единственным изменением биохимических показателей может быть увеличенная активность ГГТ. Важен тщательный сбор алкогольного анамнеза. У некоторых больных прогрессирует до цирроза печени. При УЗИ выявляют признаки жировой инфильтрации печени (стеатоз). Для уточнения диагноза и стадии показано проведение биопсии печени.

9. Врождённая патология.

А. - Наследственный гемохроматоз. Клинический дебют характерен для мужчин 35-40 лет. Наблюдают повышенную утомляемость, боли в животе, артралгии, нарушения половой сферы (импотенцию/аменорею), гепатомегалию, гиперпигментацию (типичен «бронзовый» цвет кожных покровов) похудание, спленомегалию. В поздних стадиях заболевания возникают желтуха и асцит. Дли установления диагноза необходимо определение мутаций гена HFЕ (C282Y, H63D), насыщения трансферрина и концентрации в крови ферритина.

Б - Болезнь Вильсона Коновалова (гепатолентикулярная дегенерация) Начинается, как правило в молодом возрасте, симптоматика вариабельна – нарастание слабости, потери аппетита, боли в животе, тремор, нарушении координации, мышечная дистония, психические нарушении. Поражение печени также варьирует от невыраженных изменений до фульминантной печёночной недостаточносги, Типично повышение активности трансаминаз, концентрации билирубина, однако активность ЩФ находится и пределах нормы, Диагноз предполагают при снижении сывороточной концентрации церулоплазмина и выявлении кольца Кайзера-Флейшера при исследовании роговицы щелевой лампой. Для подтверждения диагноза проводят исследование экскреции меди с суточной мочой и биоптатов печени с определением содержания в них меди.

10. Застой в печени при ХСН. Характерны симптомы ХСН, гепатомегалия, спленомегалия, тяжесть в правом подреберье, повышение активности трансаминаз (незначительное), увеличение концентрации билирубина, иногда повышение MHO и снижение концентрации альбумина. Для подтверждения диагноза проводят ЭхоКГ, допплерографию печени и ее сосудов. Длительная ХСН может привести к развитию кардиального фиброза печени.

11. Холестаз. Характерны желтуха, повышенная активность ЩФ и трансаминаз. Наиболее часто возникает как побочный эффект ЛС или на фоне сепсиса. Для подтверждения диагноза информативно проведение биопсии.

12. Обструктивные нарушения в системе печёночных вен (синдром Бадда-Киари). Типичны гепатомегалия, боли в животе, тошнота и рвота, рефрактерный асцит, желтуха. Для установления диагноза необходимо провести допплерографию выносящих сосудов печени.

13. Криптогенный цирроз печени диагностируют при отсутствии клинико-лабораторных признаков других причин цирроза.

Осложнения

Портальная гипертензия и кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка

Остановку кровотечения из варикозно расширенных вен пище­вода и желудка проводят в условиях отделения реанимации.

• Устанавливают зонд Сэнгстакена-Блэкмура (баллонная тампонада пищевода).

• Катетеризируют центральную вену для введения препара­тов крови и растворов. По показаниям проводят перелива­ние свежезамороженной плазмы для устранения дефицита факторов свертывания, переливание эритроцитарной массы для стабилизации гемодинамики: показатель гематокрита необходимо поддерживать на уровне не менее 30% или не менее исходного.

• Обеспечивают защиту дыхательных путей у больных с мас­сивным кровотечением или при признаках печеночной эн­цефалопатии.

• Начинают антибиотикотерапию.

• Дополнительно проводят фармакотерапию, направленную на снижение давления в системе воротной вены (вазопрессин, ни­троглицерин, соматостатин и его аналоги).

Асцит

• Применяют спиронолактон в средней дозе 100-300 мг/сут (до 400 мг/сут). При недостаточной эффективности назна­чают комбинированную схему приема диуретиков: спиро­нолактон + фуросемид. Начальная доза составляет 100 мг спиронолактона + 40 мг фуросемида. Ежедневное снижение массы тела при положительном диурезе должно составлять не более 500 г при отсутствии периферических отеков и до 800-1000 г при таковых. Максимальная суточная доза пре­паратов составляет 400 мг спиронолактона + 160 мг фуросе­мида. Возможна замена фуросемида на торасемид.

• При низком содержании альбумина крови для повышения онкотического давления проводят внутривенные инфузии альбумина.

Печеночная энцефалопатия

Симптомы печеночной энцефалопатии включают измене­ния сознания, интеллекта, поведения и нейромышечные нару­шения. Выделяют четыре стадии печеночной энцефалопатии.

Таблица. Стадии печеночной энцефалопатии

Стадия	Изменения психического статуса
	Нарушений и изменений сознания нет, интеллектуальные и поведенческие функции сохранены
I	Нарушение ритма сна (инверсия сна): возможна бессонница или, наоборот, гиперсомния (также патологическая сонливость днем и бессонница ночью), снижение внимания, концентрации, тревожность или эйфория, раздражительность
II	Неадекватное поведение, заторможенность, смазанная речь, астериксис
III	Дезориентация в пространстве и времени, гиперрефлексия, патологические рефлексы, сопор
IV	Отсутствие сознания и реакции даже на сильные раздражители, кома

Диета. В начальных стадиях печеночной энцефалопатии (ста­дии I—II) рекомендуют уменьшить содержание белка в ежеднев­ном рационе до 40-60 г/сут, при стадиях III—IV — до 20 г/сут. 75% суточной энергетической потребности должно обеспечиваться за счет углеводов, 25% — за счет жиров. При улучшении состояния больного содержание белка в диете увеличивают до обычных ве­личин.

Медикаментозная терапия направлена на уменьшение гипераммониемии.

• В целях уменьшения образования токсинов, в том числе и аммиака в толстой кишке, применяют антибактериальные препараты: метронидазол (всасывается, 250 мг внутрь 4 раза в день, через 3-4 дня — 2 раза в день), ванкомицин (невсасывающийся антибиотик, 250 мг внутрь 3 раза в день), ципрофлоксацин по 500 мг 2 раза в день, рифаксимин (альфа-нормикс) по 400 мг 2 раза в день 5-7 дней.

• Назначают препараты, усиливающие обезвреживание ам­миака: орнитин-аспартат (гепа-мерц) внутривенно в дозе 20-40 г/сут и/или перорально в дозе 18 г/сут.

• Применяют лактулозу (дюфалак) внутрь и/или в виде клизм.

Для уменьшения тормозных процессов в ЦНС назначают антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил.

Инфекционные осложнения

Признаками спонтанного бактериального перитонита являются раз­литая боль в брюшной полости различной интенсивности, лихорадка, рвота, диарея, признаки пареза кишечника

Применяют норфлоксацин в дозе 400 мг/сут, триметоприм-сульфометоксазол (160 мг/800 мг ежедневно в течение 5 дней в неделю. При высокой вероятности инфекционных осложнений на фоне желудочно-кишечного кровотечения назначают следующую схему: ципрофлок­сацин (400 мг/сут) + амоксициллин + клавулановая кислота (3 г/сут внутривенно, затем внутрь в течение 3 дней после остановки кро­вотечения). Для лечения спонтанного бактериального перитонита используют цефотаксим (2 г 3 раза в сутки внутривенно в течение 7 дней), альтернативный антибиотик амоксициллин + клавулано­вая кислота (1,2 г внутривенно каждые 6 ч в течение 14 дней). Не­обходимо рассмотреть целесообразность длительного применения антибиотиков в амбулаторных условиях для профилактики рециди­вирующего подострого бактериального перитонита.

 

Гепаторенальный синдром

Для установления диа­гноза гепаторенального синдрома необходимо исследовать мо­чевой осадок, в котором не должно быть никаких изменений. Необходима своевременная профилактика.

• При каждом посещении врача следует оценивать соблюде­ние больным режима приема всех предписанных лекарственных средств (ЛС).

• Необходимо избегать назначения нефротоксичных ЛС, например аминогликозидов и НПВП. Также нефротоксическое воздействие могут оказывать ингибиторы ангиотен-зинпревращающего фермента, β-лактамные антибиотики, сульфаниламиды, рифампицин, диуретики.

Лечение