Требования, предъявляемые к инъекционным растворам

Растворы должны быть стерильными, свободными от механических включений (чистыми), апирогенными, стабильными, прозрачными, выдерживать испытания на токсичность.

Стерильность обеспечивается изготовителем растворов в асептических условиях с последующей стерилизацией. Стерилизовать растворы следует не позднее 3 часов после начала приготовления.

Основной метод стерилизации растворов – паровой: приt =120 С, Р=1,1 АТ в зависимости от объёма:
до 100 мл – 8 мин
101-500 мл – 12 мин
501-1000 мл – 15 мин

Категорически запрещается перестерилизовывать растворы (не соблюдать время стерилизации) и повторная стерилизация.

Отсутствие механических включений (чистота), т.е. растворы для инъекций должны быть свободными от механических включений. Под механическими включениями подразумеваются посторонние, подвижные, нерастворимые вещества, кроме пузырьков газа, случайно присутствующие в растворе. Особые требования к чистоте растворов предъявляются из-за возможности эмболии, местных воспалительных реакций и других патологических изменений в сосудах при попадании в них механических частиц.

Чтобы освободить раствор от механических включений, его фильтруют. Все изготовленные растворы подвергаются первичному и вторичному контролю на отсутствие механических включений. После изготовления и химического контроля раствор фильтруется через бумажный складчатый стерильный фильтр с подложенным стерильным ватным тампоном. Первые порции раствора фильтруются в подсобную склянку, чтобы промыть фильтр и ватный тампон. Затем фильтрат возвращается на фильтр и р-р фильтруется во флакон для отпуска.

Все фильтрующие материалы должны отвечать следующим требованиям:

• Обеспечивать необходимую степень очистки растворов.

• Быть биологически безвредными.

• Быть химически стабильными по отношению к лекарственным веществам и растворителю.

• Выдерживать термическую стерилизацию.

 

После фильтрования флакон укупоривают резиновой пробкой и рассматривают на спец. приборе «Устройство для контроля растворов на отсутствие механических загрязнений» (УК – 2) на чёрном и белом экране. Флакон плавно переворачивается вверх дном и рассматривается в течении определённого времени невооружённым глазом (при зрении =1,0) на расстоянии 25-30 см. Освещение производится матовой электрической лампочкой в 60 Вт или лампой дневного света 20 Вт. Не должно быть посторонних включений.

При обнаружении механических включений раствор повторно фильтруется до отсутствия их. Вторичный контроль осуществляется для 100% флаконов после стерилизации. При обнаружении механических включений растворы бракуются.

 

Апирогенность – растворы для инъекций должны быть апирогенными, т.е. лишёнными пирогенных веществ. Пирогенными называются вещества, вызывающие у больного пирогенные реакции, которые выражаются повышением температуры, лихорадкой, иногда приводят к летальному исходу.…………………………………………………………………..
К пирогенным в-вам относятся грамм отрицательные микроорганизмы, погибшие микробные клетки, продукты их жизнедеятельности (токсины), некоторые грибы и вирусы.

Если в раствор попали пирогенные вещества, то освободиться от них можно лишь стерилизацией фильтрованием. Т.к. в аптеке практически отсутствует мембранная стерилизация, все усилия должны быть направлены на предотвращение попадания микроорганизмов в растворы: растворы для инъекций готовят в строго асептических условиях, на воде для инъекций апирогенной, используя стерильные флаконы и укупорочный материал, ЛВ марки «Годен для инъекции» либо «Химически чистый», либо «Чистый для анализа», стерильный вспомогательный материал. Приготовленные р-ры не позднее 3 часов подвергают стерилизации. Все эти мероприятия позволяют предотвратить попадание в растворы пирогенных веществ.

 

Стабилизация растворов для инъекции, т.е. стабильность – это неизменность раствора по составу и своийствам в процессе приготовления, стерилизации, хранения.

Существуют физические и химические методы стабилизации:

Физические методы:

ü Освобождение воды для инъекции и растворов от кислорода.

ü Очистка ЛВ от примесей путем перекристаллизации

ü Очистка растворов от примесей и пирогенов с помощью сорбентов.

ü Научно-обоснованный выбор фильтрующих материалов.

ü Научно-обоснованный выбор посуды и укупорочных материалов.

ü Применение специальных технологических приёмов (заполнение флакона на 2/3 объёма или под горлышко).

ü Соблюдение режима стерилизации.

Химические методы:

В водных растворах наблюдается большое разнообразие различных химических процессов, наиболее часто такие как гидролиз и окисление.

Гидролиз – реакция ионного обмена между различными веществами и водой. Гидролизу подвергаются соли, эфиры, белки, углеводы, жиры.

 

На степень гидролиза оказывают влияние:
1) Химическая природа соли: гидролизу подвергаются соли, образованные одним или двумя слабыми компонентами.
2) рН среды: изменяя рН можно управлять гидролизом.
3) Температура: при повышенной температуре степень диссоциации воды резко возрастает и возрастает концентрация ионов Н+ и ОН-.
4) Концентрация соли: при разбавлении водой раствора гидролиз усиливается, если один из компонентов соли слабый электролит; если оба слабые, то степень гидролиза от разбавления не зависит.

Для предотвращения гидролиза в растворы добавляют стабилизаторы: ………………
1) если соль образована сильным основанием и слабой кислотой, то для подавления гидролиза добавляют 0,1 М растворгидроксида натрия. Объём стабилизатора указан в НД (пост. №35).

Например, на 1 л р-ра NaNO₂ -2 мл 0,1 М р-р NaOH, на 1 л р-ра кофеина - 4 мл 0,1 М р-р NaOH.
Иногда для стабилизации этой группы солей применяют NaHCO₃, количество указано в НД.

2) если соли образованы слабым основанием и сильной кислотой, то для подавления гидролиза добавляют 0,1 М раствор кислоты хлористоводородной. Объём р-ра указан в НД. Обычно для создания рН=3,0 – 4,0 достаточно 10 мл 0,1 М р-раHCl на 1 л.

3) если соль образована слабым основанием и слабой кислотой, она имеет нейтральную реакцию среды и стабилизируется ПАВами. В фармации такие соли не используют.

4) если соль образована сильным основанием и сильной кислотой, гидролиза не будет.

Стабилизация легко окисляющихся веществ.

К легко окисляющимся в-вам относятся вещества, содержащие карбонильные, фенольные, спиртовые, аминогруппы с подвижными атомами Н+. В присутствии которых кислород, содержащийся в воде и над раствором, способствует окислению этих веществ, особенно во время стерилизации. В растворе образуются продукты окисления, обладающие токсическим действием или являющиеся физиологически неактивными.

Для стабилизации применяют антиоксиданты, которые делятся на 2 группы: прямые и косвенные.

Прямые связывают О2 в растворе и над ним и окисляются легче ЛВ. К ним относятся метабисульфит Na и K, ронголит и др. вещества. Антиоксидант и его количество указаны в НД на раствор.

Косвенные антиоксиданты связывают следы тяж. металлов, которые являются катализаторами окислетельно-восстановительных процессов. В их качестве используются: трилон Б, тетацин кальция и др. Они связывают катионы мет. в неактивные по отношению к гидроперекиси комплексы.

Если вещество подвергается в растворе гидролизу и окислению, то стабилизируются несколькими стабилизаторами согласно НД.

 

ТИПОВАЯ ТЕХНОЛОГИЧЕСКАЯ СХЕМА ПР-ВА ИНЪЕКЦИОННЫХ РАСТВОРОВ

 

Растворы для инъекции готовятся mV методом. В строго асептических условиях в стерильную колбу отмеривают 1/2 или 1/3 воды для инъекций апирогенной. Растворяют в ней ЛВ. Добавляют стабилизаторы и доводят водой для инъекций до требуемого объёма. 1-2 мл приготовленного раствора передают на полный химический анализ провизору-аналитику. При положительном результате раствор фильтруют через стерильный бумажный складчатый фильтр с подложенным стерильным ватным тампоном. Первые порции фильтруют в подставку, чтобы промыть фильтр, затем фильтрат возвращают на фильтр и фильтруют во флакон для отпуска, если требуется раствор дозируем. Каждый флакон укупоривают резиновой пробкой и проверяют на отсутствие механических включений. 5 флаконов серии подвергают физ. контролю на полноту заполнения. Затем каждый флакон укупоривают металлическим колпачком под обкатку. Проверяют герметичность укупорки (колпачок не должен прокручиваться, а из перевёрнутого флакона не должен вытекать р-р). Маркируют, т.е. на колпачки наносят простым карандашом наименование р-ра, концентрацию, № серии, № анализа. Стерилизуют паровым методом при t =120 С, в зависимости от объёма. После стерилизации 1 флакон серии подвергается полному хим. анализу; каждый флакон – на отсутствие механических включений. Этикетки: «Для инъекции», «Стерильно», дополнительные «Хранить в прохладном, защищённом от света месте». На этикетке указывается № аптеки, отделения больницы (ФИО больного), состав раствора, его концентрацию, способ применения, № анализа до и после стерилизации, № партии или № рецепта, срок годности, подпись приготовившего, проверившего, отпустившего, дата изготовления.

Если р-р готовился без последующей стерилизации, на стерильном растворителе, то этикетки: «Для инъекций», «Приготовлено асептически».

На инъекционные растворы вместо ППК заполняется специальный журнал постадийного контроля.

Категорически запрещается одновременное изготовление р-ров для инъекций, имеющих разный состав, или р-ров, содержащих одно и тоже в-во, но в разных концентрациях.

Растворы для инъекций считаются забракованными, если после стерилизации нарушена гермитичность укупорки, обнаружено несоответствие в объёме, если обнаружены мех. включения и если р-р не соответствует после стерилизации по хим. показателям.

Растворы для инъекций не готовят, если отсутствуют данные о технологии изготовления, если не известен режим стерилизации, отсутствуют данные о физико-химической совместимости, отсутствуют методики полного хим. контроля.

Стерильные растворы хранятся в соответствии с физико-химическими св-вами и используются в течении установленного срока. По истечении срока годности изымаются.

 

ЧАСТНАЯ ТЕХНОЛОГИЯ

Приготовление растворов глюкозы.

Основным фактором, определяющим устойчивость раствора глюкозы, является pH среда.

При рН 1,0- 3,0 образуется альдегид (желтоватого цвета),

рН 3,0- 5,0 реакция разложения замедляется

рН свыше 5,0 разложение усиливается с образованием кислот.

Оптимальное значение рН раствора 3,0 – 4,0.

Раствор можно готовить с добавлением стабилизатора и без него, в зависимости от рН среды (рН должен указать врач).

Без стабилизатора готовят растворы глюкозы 5%, 10%, 20%, 30% с рН=3,8–6,5.

Со стабилизатором готовят 5%, 10%, 20%, 25% с рН=3,0–4,1.

В качестве стабилизатора используется стабилизатор Вейбеля следующего состава:

5 мл 0,1 М раствора HCl

0,26 мл NaCl

воды для инъекций до 1000 мл.

Стабилизатор Вейбеляберут 5% от объёма, независимо от концентрации.

Согласно постановлению 35 также используется стабилизатор следующего состава

NaCl 5,2

Раствор НСl (разв.) 4,4 мл

Воды для инъекции до 1 л

Стабилизатор расфасовывается по 10-20мл и стерилизуются.

Механизм действия стабилизатора: Глюкоза является альдегидоспиртом. В твердом состоянии глюкоза находится в циклической форме, в растворе происходит вскрытие колец с образованием альдегидных групп. При добавлении раствора кислоты хлористоводородной устанавливается равновесие. Альдегидная группа более реакционноспособная, а натрия хлорид образует комплексное соединение с ней и блокирует ее окисление.

Для приготовления раствора глюкозы используется глюкоза в виде кристаллогидрата, поэтому делают пересчёт на глюкозу влажную по формуле: ……………………....

mкрист. гидр. = mб/вл глюкозы × 100/ 100 – % влаги

При стерилизации р-ров глюкозы категорически запрещается их перестерилизовывать, т.к. они желтеют из-за карамелизации глюкозы.