Транквилизаторы бензодиазепинового ряда

Бензодиазепин - это гетероциклическая система, включающая ядро бензола и семичленный гетероцикл - 1,4-диазепин, содержащий 2 атома азота:

 

диазепин бензодиазепин

 

Изучение зависимости между химической структурой молекулы и транквилизирующей способностью показало, что у бензодиазепинового цикла в положении 5 необходим фенильный радикал, в положении 7 - атом хлора, брома или нитрогруппы и в положении 2 - кетогруппа или вторичный амин.

Исходя из этого, осуществлен синтез целого ряда препаратов, производных бензодиазепина, имеющих общую формулу:

 

 

Наибольшее распространение получили такие производные бензодиазепина:

- хлордиазепоксид(элениум, либрий, напотон)

 

 

- диазепам (седуксен, валиум)

- оксазепам (тазепам, нозепам)

 

 

В СССР во Всесоюзном научно-исследовательском химико-фармацевтическом институте разработали метод получения отечественного препарата нитразепама.

 

 

Синтез производных бензодиазепина можно рассмотреть на примере промышленного производства оксазепама, воспроизведенного в Новокузнецком НИХФИ. Исходными веществами являются пара-нитрохлорбензол и бензилцианид.

 

 

На полученный 2-амино-5-Сl-бензофенон последовательно действуют гидроксиламином и хлорангидридом монохлоруксусной кислоты. В результате происходит образование семичленного цикла.

В физических свойствах и способах испытания препаратов много общего. Оксазепам и феназепам - белые кристаллические вещества. Допускается наличие желтоватого или кремоватого оттенка. Нитразепам, отличающийся наличием в молекуле нитрогруппы, имеет светло-желтую окраску с зеленоватым оттенком. Препараты практически нерастворимы в воде, малорастворимы в спирте.

В СССР поиск новых транквилизаторов бензодиазепинового ряда в течение более 20 лет проводился совместно химиками – сотрудниками ФХИ АН УССР под руководством академика Богатского А. В. и фармакологами - сотрудниками лаборатории нейрофармакологии НИИ фармакологии АМН СССР. Ими был создан оригинальный отечественный препарат феназепам.

 

 

Ими также был синтезирован и внедрен в лечебную практику новый дневной транквилизатор гидазепам, не вызывающий в терапевтических дозах некоторых седативных эффектов - сонливости, нарушений координации движений и оперантной активности. По терапевтической широте гидазепам превосходит диазепам, феназепам и некоторые другие препараты.

 

 

Химическая схема синтеза гидазепама