Алкирование сложными эфирами

Алкилирование диметилсульфатом (СН₃)₂SO₄ и эфирами ароматических сульфокислот происходит по схеме

 

RNH₂ + CH₃OSO₂OCH₃ → RNHCH₃ + CH₃OSO₂OH

 

RNH₂ + CH₃OSO₂ONa → RNHCH₃ + NaHSO₄

 

RNH₂ + AlkOSO₂O → RNHCH₃ + PhSO₂OH

 

Аналогично получают третичные амины. Диметилсульфат широко применяют в химико-фармацевтической промышленности в качестве метилирующего агента для получения ряда препаратов (анальгина, метилкофеина). Недостаток диметилсульфата – его высокая токсичность, поэтому часто используют метиловый эфир бензолсульфокислоты. Его применяют в промышленности для получения антипирина, гексония Б, бензамона.

 

Алкилирование галогеналкилами

Галоидный алкил применяют тогда, когда он доступнее соответствующего спирта или активнее.

Большое значение имеют хлористый бензил C₆H₅CH₂Cl, монохлоруксусная кислота ClCH₂COOH, этиленхлоргидрин ClCH₂CH₂OH.

В этих реакциях выделяется хлористый водород:

 

 

Добавление веществ, связывающих кислоту, ускоряет процесс. Этими веществами могут быть сам амин, сода, известь, СаСО₃, NaOH.

Температуру реакции поддерживают менее 100⁰С, поэтому процесс можно вести при атмосферном давлении в аппарате с обратным холодильником. (Кроме низкокипящих веществ - CH₃Cl, C₂H₅Cl). Реагенты берут в стехиометрическом соотношении.

Введение этанольного остатка можно осуществить действием водного раствора этиленхлоргидрина на ароматический амин:

 

 

Чаще всего оксиэтильные производные получают действием на амин оксида этилена:

 

 

Соединения этого типа имеют большое значение в производстве противораковых препаратов, так как ди(оксиэтил)аминная группа при действии тионилхлорида легко превращается в ди(хлорэтил)аминную группу, обусловливающую противоопухолевое действие вещества:

 

Алкилирование ароматических оксисоединений

Эта реакция имеет меньшее значение, чем алкилирование аминов, так как соответствующие алкоксипроизводные удобнее получать через хлорзамещенные. Для алкилирования оксигруппы используют спирты, алкильные эфиры серной кислоты и сульфокислот, галогеналкилы.

Алкилирование спиртом в присутствии минеральной кислоты используют редко и в основном для получения алкоксипроизводных нафталина и антрацена.

Алкилирование эфирами серной кислоты и ароматических сульфокислот имеет значительно большее значение. Метилирование диметилсульфатом протекает по уравнениям:

 

 

Процесс ведут в щелочной среде. Первая реакция идет легко при температуре менее 100⁰C. Вторая - в гораздо более жестких условиях и часто в автоклаве при небольшом давлении. Поэтому чаще используют только одну метильную группу диметилсульфата.

В случае фенола можно использовать диметилсульфат почти весь (до ~90%) и обе его метильные группы, если вести реакцию при 100⁰С в течение 5 часов, загружая на 2 моля фенола 1 моль (CH₃)₂SO₄ и 3 моля NaOH в 2 молях воды.

Диметилсульфат используют в качестве метилирующего средства при синтезе метиловых эфиров гидрохинона, оксидифениламина, м-крезола, о-нитро-п-крезола и других веществ

 

 

Алкилирование фенолов эфирами ароматических сульфокислот проходит гладко при кипячении с обратным холодильником смеси фенолята и эфира. В качестве растворителя используют полихлориды бензола (трихлорбензол, например).

Реакция протекает так:

 

 

Галогеналкилы широко применяются для О-алкилирования, хлористый метил и хлористый этил достаточно доступны и дешевы. Из-за низкой температуры кипения алкилирование ими ведут в автоклавах под давлением. Например, метилирование гидрохинона проходит при нагревании водного раствора его динатриевого производного с хлористым метилом при 100⁰С и давлении 2МПа

 

 

Важное значение имеет производство пара-нитрофенетола, являющегося промышленным продуктом в синтезе фенацетина.

 

 

Для получения карбоксиметоксипроизводных алкилируют монохлоруксусной кислотой гидроксисоединения в водно-щелочной среде при ~100⁰С. Так получают производные фенилоксиуксусной кислоты. Их натриевые соли и эфиры являются гербицидами и применяются в сельском хозяйстве

 

 

Для введения гидроксильной группы также используют этиленхлоргидрин или этиленоксид

 

ArONa + ClCH₂CH₂OH ® ArOCH₂CH₂OH + NaCl

 

 

Реакция с этиленхлоргидрином идет при нагревании с обратным холодильником в водно-щелочном растворе. С этиленоксидом реакцию ведут в присутствии небольших количеств соответствующего феноксида и NaOH при 150-180⁰ в автоклаве под давлением.

 

S-алкилирование ароматических тиолов

Как и при алкилировании фенолов, меркаптогруппы ароматических тиолов реагируют с алкилирующими агентами. Так, алкилирование монохлоруксусной кислотой ведут, нагревая при 100⁰С в водно-щелочном растворе

 

Алкилирование углеводородного радикала

В тех случаях, когда для С-алкилирования используют алкилгалогениды или непредельные углеводороды, эти реакции ведут в присутствии катализаторов Фриделя-Крафтса.

Они представляют собой галогениды некоторых металлов, например, AlCl₃, FeCl₃, SnCl₄, SbCl₅, ZnCl₂. В промышленной практике наибольшее применение получил хлорид алюминия. Реакцию Фриделя-Крафтса можно рассматривать как реакцию электрофильного замещения, где электрофильный агент образуется по схеме:

 

 

Реакцию с AlCl₃ проводят с избытком одного из жидких реагентов. Иногда реакции проводят в инертном растворителе (например, нитробензоле).

Важно правильно подобрать температуру реакции. Начинают реакцию при невысокой температуре и поддерживают ее, охлаждая реакционную массу. К концу процесса температуру реакционной массы поднимают.

Образование карбониевых ионов из непредельных углеводородов происходит по схеме:

 

 

При алкилировании ароматических соединений спиртами в качестве катализаторов часто используют сильные кислоты.

 

 

Дальнейшее взаимодействие карбониевых ионов с ароматическими соединениями идет по обычной схеме электрофильного замещения. В случаях, когда реакции проводят с катализаторами Фриделя-Крафтса, их следует вести при возможно более низкой температуре, так как нагревание может вызвать побочные процессы изомеризации.

Алкилирование парафинов происходит при нагревании их с непредельными углеводородами под давлением при невысокой температуре. Процесс этот может протекать также под влиянием AlСl₃, в присутствии H₂SO₄ и BF₃.

 

 

При действии на диэтиловый эфир малоновой кислоты металлического натрия (или алкоголята нaтрия) один или оба водорода метиленовой группы (при избытке Na) замещаются на атомы нaтрия. При действии на Na-малоновый эфир галоидных алкилов происходит замещение натрия на алкил.

 

 

Так можно получать замещенные малоновые эфиры, а после их гидролиза – кислоты. Декарбоксилированием можно удалить один из карбоксилов и перейти к замещенным уксусной кислоты

 

Алкилирование углеводородов спиртами применяется редко. В качестве катализаторов используют AlCl₃, H₂SO₄, H₃PO₄. Реакция используется для синтеза поверхностно-активных веществ. Так, при алкилировании нафталина бутанолом-2 в среде серной кислоты при 80-90⁰С получают бутилнафталинсульфокислоту, известную под названием «смачиватель НБ». Параллельно с алкилированием протекает сульфирование нафталина:

 

 

Вторичные спирты в этих реакциях более реакционноспособны, чем первичные, а третичные – более, чем вторичные. Реакцию можно проводить и в паровой фазе в присутствии катализаторов (алюмосиликат, фосфорная кислота на пемзе).

Значительно чаще алкилируют алкилгалогенидами. Реакцию проводят в безводном инертном растворителе (нитробензол) или в избытке алкилируемого углеводорода (например, бензола)

 

 

В случае первичных галогеналкилов с тремя и более углеродными атомами AlCl₃ вызывает изомеризацию, при которой галоген перемещается к третичному, а если его нет – к вторичному атому углерода.

Поэтому галогеналкил присоединяется к ароматическому углероду не концевым - первичным, а третичным или вторичным углеродным атомом.

 

 

При использовании в качестве алкилирующих агентов ди- и тригалоидных соединений они связывают два или три ароматических радикала. Так получают дифенил- и трифенилметаны и их производные:

 

Эти соединения можно получить также алкилированием бензола с помощью хлористого бензила и хлористого бензилидена:

 

 

Одной из стадий в производстве димедрола является:

 

 

При помощи этого метода присоединить четыре фенильных ядра к одному атому углерода нельзя, а три – присоединяются.

 

 

Аналогично реагируют непредельные углеводороды. Из этилена и бензола получают этилбензол. Из него дегидрированием можно получить стирол - сырье для полимерных материалов.

 

 

Взаимодействием бензола с пропиленом получают изопропилбензол (кумол)

 

В связи с доступностью кумола его используют в синтезе фенола.

 

Процессы ацилирования

Реакция ацилирования – это замещение атома водорода ацильным остатком (остатком кислородсодержащей минеральной кислоты, карбоновой кислоты или сульфокислоты). Ацильную группу можно ввести в аминогруппу (N-ацилирование), гидроксильную (О-ацилирование) или в ароматическое кольцо (С-ацилирование).

 

 

 

В приведенных формулах R означает радикал – ароматический или алифатический, Aс – ацил - радикал, полученный отнятиемгидроксила от молекулы кислоты.

Наиболее простым и общим выражением процесса ацилирования аминогруппы или этерификации спиртового гидроксила является реакция между этими функциональными группами и какой-либо кислородсодержащей кислотой, состоящая в замещении атома водорода ацилом с выделением молекулы воды

 

 

Такой механизм реакции подтверждается уравнением взаимодействия амино- и оксисоединений с хлорангидридами кислот

 

 

Характерной чертой реакций ацилирования свободной кислотой является их обратимость из-за гидролиза продукта реакционной водой. Поэтому ацилирование чаще проводят не свободными кислотами, а их производными. Процессы ацилирования и этерификации широко применяются в технологии химико-фармацевти-ческих продуктов и полупродуктов.

Ацилирование аминогруппы часто служит средством защиты ее от действия применяемых реагентов, делает ее более прочной и устойчивой. Ацилированная аминогруппа в водной среде не дает солеобразных соединений с кислотами, не диазотируется и не вступает в азосочетания, стойка к окислению. Когда же необходимость в защите проходит, ацильную группу можно удалить гидролизом. Например, для получения пара-нитроанилина сначала анилин ацилируют муравьиной или уксусной кислотой:

 

 

Затем полученный анилид нитруют в обычных условиях, после чего пара-нитроанилид переводят омылением в п-нитроанилин.

Ацилирование аминогруппы в готовых лекарственных препаратах преследует различные цели. Например, в антифебрине ацилирование уменьшает токсичность исходного анилина. Мочевина (амид угольной кислоты) при ацилировании приобретает снотворные свойства. Лекарственные свойства сульфаниламидных препаратов (стрептоцид и другие) непосредственно зависят от содержащейся в них ацильной группы - остатка сульфаниловой кислоты.

Этерификация спиртового гидроксила применяется в технологии полупродуктов для получения сложных эфиров, служащих ацилирующими и алкилирующими средствами, а также они являются полупродуктами для синтеза ряда лекарственных веществ. Таким полупродуктом является малоновый эфир:

 

 

Этерификация фенольного гидроксила смягчает его едкие и раздражающие свойства, например в фениловом эфире салициловой кислоты (лекарственном препарате салоле)

 

Ацилирующие средства

В качестве ацилирующих средств применяются свободные кислоты или чаще их производные: сложные эфиры, ангидриды или хлорангидриды. Кроме того, эффективно ацилирует так называемый кетен C₂H₂O, простейший представитель класса кетенов, образующихся дегидратацией карбоновых кислот, то есть соединений, имеющих группу:

 

Например, обычный кетен можно представить как бы внутренним ангидридом уксусной кислоты:

 

Кислоты ацилируют амины и этерифицируют спирты, но с фенольным гидроксилом они не реагируют.

Для ацилирования аминов обычно применяют летучие органические кислоты – муравьиную и уксусную. Муравьиная кислота имеет преимущество, так как обладает меньшей молекулярной массой и большей реакционной способностью. Серная кислота для ацилирования не применяется, так как обладает сульфирующим действием.

Значительно более сильным ацилирующим действием, которое распространяется как на аминогруппу, так и на спиртовой и фенольный гидроксилы, обладают ангидриды кислот. Они ацилируют более энергично из-за отсутствия при действии ими реакционной воды.

 

 

Чаще всего для ацилирования используется уксусный ангидрид (CH₃CO)₂O, который так медленно гидролизуется холодной водой, что ацилирование им можно проводить в водной и даже в водно-щелочной среде.

Еще более энергичными ацилирующими средствами являются галогенангидриды, в основном хлорангидриды органических кислот. Чаще всего применяют хлористый ацетил, хлористый бензоил, фосген и хлорангидриды кислых эфиров угольной кислоты (метиловых, этиловых)

 

 

Наиболее активным ацилирующим средством является кетен.

Его получают пиролизом ацетона или уксусной кислоты при 700-800⁰С

 

Кетен – универсальное ацилирующее средство, он ацилирует все вещества, содержащие аминогруппу и гидроксил

 

Ацилирование аминогруппы

Реакция ацилирования аминов является реакцией электрофильного замещения атома водорода в аминогруппе. Сначала атом углерода карбонильной группы, имеющий пониженную электронную плотность, атакует атом азота, несущий неподеленную пару электронов, с образованием промежуточного продукта.

 

Хотя при ацилировании обычно замещается лишь один атом водорода аминогруппы, подобная ее защита является вполне достаточной. Оставшийся в полученном ациламине атом водорода обладает кислотными свойствами и способен замещаться металлом, поэтому ациламины со щелочами и алкоголятами образуют соли:

 

 

Под действием сильных ацилирующих средств, взятых в избытке, возможно последовательное вхождение в первичную амногруппу двух ацилов

 

 

Диациламины типа

 

 

из группы сульфаниламидных препаратов обладают ценными лечебными качествами.

В технологии полупродуктов в наибольших масштабах производится ацилирование анилина. Ацетанилид C₆H₅NHCOCH₃ долгое время применялся в качестве жаропонижающегосредства под названием антифебрин.

Лекарственный препарат фенацетин получали ацетилированием пара-фенитидина уксусным ангидридом или кислотой:

 

 

При синтезе сульфаниламидных препаратов ацилирование используют для временной защиты аминогруппы:

п-аминобензол- п-аминобензол-

сульфацетамид сульфамид

(сульфацил, альбуцид) (белый стрептоцид)

 

Двухосновные ацилы способны связывать две молекулы амина. В технологии химфармпрепаратов большое значение имеют реакции, при которых двухосновные ацилы связывают две аминогруппы одной и той же молекулы, в частности мочевины. Образуются циклические уреиды

 

 

Если в качестве двухосновного ацила взять остаток замещенной малоновой кислоты (диалкилмалонил)

 

 

то получаются ценные снотворные препараты.

Эта реакция идет в присутствии катализатора – алкоголята щелочного металла

 

мединал (натриевая соль веронала)

 

В полученной диэтилмалонилмочевине один из амидных атомов водорода способен замещаться металлом. Значит, она обладает свойствами одноосновной кислоты, поэтому и называется диэтилбарбитуровой кислотой, а вся группа получаемых этим методом снотворных препаратов носит название барбитуратов.

 

Ацилирование оксигруппы в ароматических соединениях

Оно проводится значительно реже, чем ацилирование аминогруппы. В качестве ацилирующих агентов применяют те же вещества, что и с аминогруппой.

Реакция с оксисоединениями идет не так энергично. Для связывания воды или HCl применяют соответствующие реагенты. Для связывания воды применяют PCl₃ или PОCl₃.

Примером ацилирования фенола может служить получение салола.

 

 

Часто для ацилирования оксисоединений используют ангидриды или хлор-ангидриды кислот. Так, ацилированием салициловой кислоты уксусным ангидридом получают ацетилсалициловую кислоту (аспирин)

 

 

При ацилировании хлорангидридами кислот для связывания выделяющегося хлористого водорода к реакционной массе добавляют щелочь, соду или поташ.

С-ацилирование

В тех случаях, когда для реакции С-ацилирования используют хлорангидриды или ангидриды кислот, эти реакции ведут в присутствии катализаторов Фриделя-Крафтса.

 

Механизм активации включает присоединение AlCl₃ к карбонильному кислороду

 

Далее процесс идет с образованием аниона и ионной пары:

 

 

И далее взаимодействие карбониевого иона с ароматическими соединениями идет по схеме электрофильного замещения.

В случаях, когда в качестве реагента используется ангидрид кислоты и в результате взаимодействия получается карбоновая кислота, ее гидроксильная группа связывает еще 1 моль AlCl₃. Значит в этом случае для проведения реакции необходимо не менее 2 молей AlCl₃.

Хлористый формил является нестабильным соединением. Но соответствующий ему ион может быть использован при пропускании безводных CO и HCl в смесь ароматического соединения, AlCl₃ и полухлористой меди (это ацилирование по Гаттерману-Коху). Так получают альдегиды.

 

 

Другим методом синтеза альдегидов является использование амидов муравьиной кислоты (диметилформамида) в присутствии хлорокиси фосфора (реакция Вильсмайера):

 

 

 

Реакция Вильсмайера проходит лишь с очень реакционно-способными соединениями. С бензолом и нафталином она не проходит.

Оксиальдегиды можно получить по реакции Реймера-Тимана:

 

 

Здесь активной частицей является дихлоркарбен, образующийся при взаимодействии хлороформа со щелочью:

 

CHCl₃ + KOH →:CCl₂ + KCl + H₂O

 

Оксикислоты по реакции Кольбе-Шмидта получают из реакционноспособных фенолов с углекислым газом. Реакцию проводят в автоклаве, с мощной мешалкой и при высокой температуре.

При температуре 180⁰С в автоклав с фенолятом вводят под давлением CO₂. Реакция проходит через стадию образования s-комплекса:

 

 

Из м-аминофенола так получают субстанцию противотуберкулезного препарата ПАСК (пара-аминосалициловую кислоту):

 

Ацилирование фталевым ангидридом используется в синтезе фенолфталеина. Он применяется не только как индикатор, но и как слабительное (препарат пурген).

Процесс идет в присутствии ZnCl₂ при температуре 100-150⁰С