Этиолоэгия и патогенез болезни Крона.

Причины, вызывающие хронический воспалительный процесс в кишечнике, остаются предметом поиска исследователей. В 80-е годы происхождение болезни пытались связать с действием либо инфекционного агента, либо таких факторов, как особый характер питания или детского вскармливания, курение. Клиническая схожесть, излюбленность локализации, однотипность осложнений заставляют исследователей продолжать изучение туберкулезной инфекции как причины болезни Крона. Объектом пристального внимания является паратуберкулезная микобактерия Линда, вызывающая у коз гранулематозный колит Джонса, сходный с гранулематозным поражением кишечника у человека.

В последнее время в сфере интереса вновь оказались вирусы. Имеются сообщения об обнаружении в эндотелии сосудов очага воспаления при болезни Крона вирусных частиц с морфологией вируса кори.
В середине 80-х годов немецкий хирург проф. Гати предложил собственную гипотезу о происхождении болезни Крона. В качестве возможной причины он указывал на жиры, используемые при изготовлении маргарина. Доказательством выдвинутой гипотезы являются результаты оригинальных экспериментов на свиньях, у которых предварительно оперативным путем добивались стенозирования кишечника. При вскармливании животных твердоплавками жирами у последних в местах сужения кишки возникли воспалительные изменения, напоминавшие картину болезни Крона. Однако в дальнейшем эти исследования не получили развития в других лабораториях и были прекращены автором.

Безусловно, изучение компонентов пиши в качестве возможной причины колита чрезвычайно интересно. Вместе с тем, эти работы не должны ограничиваться изучением роли углеводов или пищевых волокон, необходимо изучать все составляющие питания человека, включая консерванты, специи и т. д. Вероятно, с появлением монокомпонентных элементных диет появится реальная возможность проведения таких исследований.
В последние годы наибольший прогресс достигнут в изучении иммуногенетической теории происхождения болезни Крона и язвенного колита. Вирусной или бактериальной причиной можно объяснить только острое начало заболевания, а объяснение хронического течения болезни следует искать в иммунологических нарушениях.
Причем, возможные этиологические факторы, такие как вирусы, бактерии, пища, токсины и т. п„ рассматриваются как потенциальные участники патогенеза. Как триггеры они способны вызывать начало цепной реакции (схема 1).
Установлено, что имеется генетическая предрасположенность к болезни Крона и язвенному колиту, обнаруживаемая на уровне иммунной системы, слизистой оболочки кишечника. Недостаточность иммунной регуляции приводит к неконтролируемым ответам на различные внешние агенты, что в свою очередь обусловливает местное повреждение тканей и развитие локального воспаления. В дальнейшем включаются эндогенные факторы, в частности нейроэндокринная система.

Аутоиммунные заболевания, к которым относят болезнь Крона, характеризуются такими нарушениями в иммунном ответе, как неспособность закончить острое воспаление, в результате чего оно переходит в хроническое.
Сегодня известно, что способность иммунной системы регулировать воспаление генетически детерминирована.
Недавно были обнаружены связи между системой гистосовместимости HLA, язвенным колитом и болезнью Крона. Изучение в больших группах хорошо подобранных пациентов показало, что локус DR2 HLA имел высокую связь с язвенным колитом и не был связан с болезнью Крона. Напротив, болезнь Крона характеризовалась связью с гаплотипом DR1 и DRw5. Генетические отличия прослеживаются и в связи язвенного колита и болезни Крона с ANCA (антинейрофильными цитоплазматическими антителами). В ряде наблюдений было продемонстрировано, что особые формы ANCA (р-АМСА) связаны с язвенным колитом и не связаны с болезнью Крона. В противовес ANCA в слизистой больных болезнью Крона обнаружены клоны В-клеток (V 134 и VIIIa), не встречающиеся при язвенном колите.

Причем эти клетки выявляются только в активной фазе болезни Крона. Таким образом, язвенный колит и болезнь Крона имеют генетические отличия.
Иммунологические исследования свидетельствуют, что главную роль в инициации и усилении воспаления играет активация Т-клеток.
Доказано, что при болезни Крона повышено число активированных Т-лимфоцитов, особенно тех, которые выполняют цитотоксическую роль и выделяют цитокины (NK-клетки). В 1988 г. Мак Дональд обнаружил, что Т-клетки в момент максимальной продукции способны вызвать ворсинчатую атрофию и гиперплазию клеток крипт, т.е. изменения, предшествующие образованию афтозных язв. Можно предположить, что повреждение эпителиальных клеток в глубине слизистой - очень раннее изменение, характерное для болезни Крона, и задолго предшествует трансмуральному воспалению. Подтверждением патогенетической роли активации Т-лимфоцитов является тот факт, что если пациенты с болезнью Крона заболевают СПИДом, то у них наступает ремиссия гранулематозного колита.

Важным звеном иммунопатогенеза является снижение лимфоцитами продукции интерферона, а это спосбствует недостаточной активации макрофагов для переработки антигена. Возможен и другой механизм неконтролируемого поступления антигена, обусловленного дефектом антигениндуцированной клеточной супрессии, В норме эпителиальные клетки кишечника активируют антигенонеспецифические Т-супрессоры. При болезни Крона эпителиальные клетки стимулируют Т-хелперы.
Увеличение местной реактивности может привести к системным реакциям на нормальные антигены кишечного содержимого. Имеются примеры гуморальных реакций на бактериальные и пищевые антигены при болезни Крона. Недавно было показано, что у больных болезнью Крона наблюдается специфическая серологическая реакция к пивным дрожжам, что может быть связано с дефецитом Т-супрессоров к этому антигену. Любопытно, что макромолекулы, находящиеся в просвете кишки, перестают действовать при ее "отключении" и рецедив болезни Крона не развивается в отделах кишки, расположенных дистальнее сформированной стомы.
Наконец, большое участие в воспалении принимает эндотелий сосудов: изменение проницаемости и диффузия белков в очаг поражения, секреция эндотелиальных цитокинов, отложение комплемента в эндотелии сосудов. Сосуды оказываются интимно вовлечены в гранулемы. Окклюзия артерий в минимально измененных участках слизистой указывает на то, что эндотелий может играть раннюю первичную роль в патогенезе болезни Крона. Последовательность основных звеньев патогенеза представлена на схеме 2.
Современные данные показывают, что концепция одного общего пути патогенеза является наивной, поскольку одномоментно происходит множество перекрещивающихся реакций взаимодействия факторов повреждения и восстановления. Большинство факторов поражения (естественные киллеры, лимфокины, цитотоксические Тлимфоциты, макрофаги, нейтрофилы) опосредуют свое действие через растворимые медиаторы плазмы, клетки слизистой кишечника и содержимое кишки. К этим факторам относятся антитела, пептиды комплемента, эйкосаноиды, кинины, цитокины, эндотоксин, антагонисты рецепторов, оксиданты и антиоксиданты, биогенные аминыи др. Исследования медиаторов необходимо для лучшего понимания патогенеза и создания новой базы для патогенетической терапии.

Диагностика

Диагностика болезни Крона базируется на комплексе характерных клинических, рентгеноэндоскопических и гистологических признаков. К сожалению, мы не имеем специфического маркера воспаления, а генетические маркеры еще не покинули научных лабораторий и не прошли клинической апробации. Макроскопическими признаками болезни Крона являются очаговость и прерывистость воспаления, линейные язвы, афты, изменения слизистой по типу булыжной мостовой, дискретные язвы на фоне малоизмененной слизистой, кишечные свищи, сриктуры кишки и перианальные осложнения, микроскопические афтозные язвы, трансмуральное воспаление, язвы, трещины, эпителиодные гранулемы.
Вместе с тем результаты иммунологических исследований позволили установить гистологические признаки ранних изменений при развитии болезни Крона.
1. Скопления макрофагов и лимфоцитов (микрогранулемы), обнаруживаемые в участках малоизмененной слизистой или вблизи некротизированного эпителия. Возможно, эти изменения являются предшественниками афтозных язв. Нейтрофильной инфильтрации нет, она появляется только при наличии изъязвлений.
2. Можно наблюдать окклюзию фибрином артериол в минимально измененных участках слизистой, где нет поражения эпителия.
3. Увеличена глубина крипт и снижена высота ворсинок в непораженной тощей кишке, что косвенно свидетельствует об активации Т-лимфоцитов.
4. Отмечается диффузное увеличение плотности tgM-клеток на всем протяжении желудочно-кишечного тракта и уменьшение lgAпродуцирующих клеток. Наиболее значимыми для диагностики ранних стадий болезни Крона следует считать реакцию актививрованных Т-лимфоцитов и изменение сосудов.