Международная классификация множественной миеломы (ISS 2005).

Стадия	Лабораторные показатели	Медиана выживаемости
I	β2- микроглобулин < 3,5мг/л, альбумин >= 3,5 мг/дл
II	β2- микроглобулин < 3,5мг/л, альбумин < 3,5 мг/дл или β2- микроглобулин, альбумин от 3,5 до < 5,5 мг/л
III	β2- микроглобулин >=5,5 мг/л

К неблагоприятным факторам прогноза относится:

· Повышение уровня С-реактивного белка;

· повышение ЛДГ;

· высокий пролиферативный индекс плазматических клеток;

· плазмобластная морфология опухолевых клеток;

· возраст старше 69 лет;

· хромосомные анамалии (моносомия или делеция хромосомы 13, делеция 17 хромосомы)

Патогенез.

В костном мозге происходит разрастание плазмоклеточных опухолевых узлов, замещающих костную ткань. Обязательным признаком плазмоклеточной опухоли считается обнаружение продукта ее синтеза PIg (патологический белок - парапротеин) в сыворотке крови или моче больных. Тип PIg не меняется в течение болезни, количество же его зависит от массы опухоли и может уменьшаться под влиянием успешной цитостатической терапии. Миеломные клетки костного мозга синтезируют остеокластактивирующий фактор (ОАФ) в результате чего возрастает число и активность нормальных остеокластов, вызывающих резорбцию кости и дегенерацию костной матрицы. Продукция и активность ОАФ частично связаны с синтезом простагландинов и высвобождением при миеломной болезни лизосомальных ферментов, индуцирующих деструкцию и деминерализацию костной ткани. Содержание общего белка крови при миеломной болезни увеличено из-за патологического парапротеина (PIg). Это обусловлено избыточной продукцией одного из иммуноглобулинов (чаще всего IgG и IgA ил легких цепей - белок Бенс-Джонса). Имеется снижение уровня нормальных иммуноглобулинов, диспротеинемия, т.е. гипер - или гипогаммаглобулинемия. Все эти изменения повышают вязкость крови. В среднем у 15% больных миеломной болезнью развивается тканевой парапротеиноз - параамилоидоз.

Клиническая картина и диагностика.

В хронической (развернутой) стадии опухоль обычно не выходит за пределы костного мозга и не прорастает кортикальный слой кости, признаки миелодепрессии отсутствуют или выражены умеренно, общие симптомы (лихорадка, потливость, истощение) нехарактерны;

В терминальной стадии быстро нарастает разрушение костей с прорастанием опухоли в мягкие ткани, появляются метастазы во внутренние органы и в мозговые оболочки, меняется морфология клеточного субстрата (саркоматизация), иногда миелома лейкемизируется, падают показатели красной крови, появляется периферический эритрокариоцитоз, миелемия или гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Общее состояние больных ухудшается, они худеют, появляются потливость, лихорадка без определенных очагов инфекции, не поддающаяся антибактериальной терапии. В данной стадии монохимиотерапевтические программы обычно неэффективны. Замена препаратов или применение полихимиотерапевтических схем дают короткий и неполный эффект.

У ряда больных, особенно при ранней диагностике, наблюдается так называемая вялотекущая форма (стадия) болезни, при которой без лечения на протяжении многих месяцев не отмечается никаких признаков роста и прогрессии опухоли.

Диаметрально противоположную группу составляют больные с быстро прогрессирующими опухолями, обычно имеющими морфологические черты низкодифференцированной миеломы‑ саркомы, нередко с лейкемизацией.

В клинической картине миеломной болезни ведущее место занимают симптомы поражения костей и явления, связанные с гиперпротеинемией, диспротеинемией и нарушением иммунных функций организма. Для удобства изложения крайне многообразной клинической и морфологической симптоматики миеломной болезни принято делить ее на ряд синдромов.

Костномозговой синдром.

Большинство вариантов плазмоцитомы отличается выраженной тенденцией к очаговому опухолевому росту. Пролиферирующие в костном мозге миеломные клетки приводят к разрушению костного вещества.

Проявляется классической триадой: боли, опухоли, переломы. В первую очередь деструктивные процессы (остеопороз, остеолизис) развивается в плоских костях и позвоночнике, иногда – в проксимальных отделах трубчатых костей (плечо, бедро); дистальные отделы конечностей и кости лицевого черепа поражаются редко. При рентгеновском исследовании обнаруживают участки просветления в костях. При вовлечении в процесс нервных корешков возникают невралгии, параплегии, нарушения функции тазовых органов. Гистологическое изучение костного мозга показывает обычно гиперплазию в результате миеломноклеточных разрастаний, вытеснение нормальных миелоидных элементов. Цитологическое изучение костномозговых пунктатов выявляет специфическую картину миеломноклеточной пролиферации у 90–96% больных. Получение при пункции грудины или подвздошной кости нормального костного мозга в редких случаях множественно‑опухолевых форм миеломы свидетельствует об очаговости опухолевой пролиферации и не снимает диагноза заболевания.

При анализах крови выявляют ускоренную СОЭ, тенденцию к лейкопении (лейкоцитарная формула не изменена), иногда анемию.

Висцеральные поражения.

Висцеральные поражения. У 5–13% больных констатируют гепато– или спленомегалию. Приблизительно у половины из них увеличение органов связано со специфической миеломноклеточной пролиферацией, у остальных цитологический состав пунктатов и отпечатков селезенки выявляет смешанную миеломно‑миелоидную или чисто миелоидную трехростковую пролиферацию.

Синдром белковой патологии. Характеризуется прежде всего резким увеличением СОЭ (60 - 80 мм/час). Содержание общего белка крови увеличено, имеется гиперглобулинемия. При обычном электрофорезе сыворотки крови выявляется присутствие патологического белка PIg - парапротеина, дающего пик между фракциями α₂ и γ₃, так называемый М-градиент (миеломный). Он обусловлен избыточной продукцией одного из иммуноглобулинов. При электрофорезе мочи М - градиент и белок Бенс-Джонса (легкие цепи). М-градиент и белок Бенс-Джонса м моче являются патогномоничными признаками миеломной болезни.В основе развивающейся почечной недостаточности лежит восходящий нефросклероз (нефротическое сморщивание почек), причиной которого является реабсорбция белка. Дополнительную роль играют такие факторы, как выпадение в канальцах микромолекулярного парапротеина с развитием очагов внутрипочечного нефрогидроза, кальциноз почек, амилоидоз стромы, лейкемическая инфильтрация и восходящая инфекция мочевыводящих путей.

Наряду с указанными выше признаками хронического поражения почек у многих больных наблюдаются явления острого некронефроза, в 23% они остаются единственным субстратом почечной недостаточности. В различных стрессовых ситуациях у больных миеломной болезнью наступает острая почечная недостаточность или резко декомпенсируется имевшийся до этого почечный процесс, нередко с снижением или отсутствием мочи и быстрым нарастанием азотемии.

Параамилоидоз выявляется в среднем у 15% больных миеломной болезнью. Параамилоидоз в отличие от классического вторичного амилоидоза в первую очередь и главным образом поражает органы, богатые коллагеном: внешнюю оболочку сосудов, мышцы (сердце, язык), дерму, сухожилия и суставы. Печень, селезенка, почки обычно не страдают, или амилоидные отложения в них бывают незначительными.