Медицинская генетика. Часть 1

Н.В. Авраменко, О.А. Никифоров, Е.А. Ломейко

 

 

Медицинская генетика. Часть 1

 

учебное пособие

для студентов IV курса медицинского факультета

 

 

Утверждено

на заседании Центрального методического совета ЗГМУ

протокол №5 от 15.05.2014 р.

 

 

Запорожье – 2014

 

 

Авторы:

- Авраменко Н.В. – заведующая кафедрой акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины ФПО, доктор наук;

- Никифоров О.А. – доцент кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины ФПО, к.мед.н.;

- Ломейко Е.А. -ассистент кафедры акушерства, гинекологии и репродуктивной медицины ФПО.

 

 

Рецензенты:

- Луценко Н.С. - заведующая кафедрой акушерства и гинекологии ГУ «ЗМАПО МЗ Украины», заслуженный деятель науки и техники Украины, д.мед.н., профессор

 

- Жарких А.В. – профессор кафедры акушерства и гинекологии ЗГМУ.

ОГЛАВЛЕНИЕ Введение 4Раздел 1. Семиотика наследственных заболеваний 6 1.1. Клинико-морфологический осмотр (паспортная диагностика) 8Раздел 2. Методы медицинской генетики 112.1. Медико-генетическое консультирование 192.2. Пренатальная диагностика 212.3. Скринирующие программы 22Раздел 3. Хромосомные заболевания 233.1. Числовые аномалии половых хромосом 253.2. Числовые аномалии аутосом 263.3.Нарушения кратности гаплоидного набора 283.4. Хромосомные аберрации 28Раздел 5. Преконцепционная профилактика 30 Приложение 1. Клиническая классификация наследственных Заболеваний 32Приложение 2 Часто встречающиеся наследственные моногенные синдромы 38Список использованной литературы 59 Пособие составлено в соответствии с программой по медицинской генетике. Представлена достаточная информация по основным разделам предмета, включающим вопросы общей генетики, особенности клинико-морфологического осмотра и анализа, методы исследования, применяемые в общей практике и специфические, показания к их проведению, классификации и характеристику наследственных заболеваний, врожденных пороков развития, первичного синдрома мальабсорбции. В приложениях представлены наиболее часто встречающиеся заболевания и синдромы. При составлении пособия использованы современные источники, издания последних лет, материалы периодической печати. Пособие может быть использовано студентами и интернами при изучении предмета, педиатрами, неонатологами, акушерами-гинекологами и врачами других специальностей в практической деятельности. ВВЕДЕНИЕ МЕДИЦИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА - раздел общей генетики, изучающийнаследственные заболевания человека. Она играет важную интегрирующую роль в клинической медицине, противостоит разделению интересов педиатров, терапевтов, акушеров, ставя превыше всего интересы семьи и здоровье популяции в целом. Наследственными называют заболевания, обусловленные изменениями генетической информации, возникшими на различных этапах фило - и онтогенеза вследствие мутаций при воздействии различных эндо- и экзогенных причин. Причиной формирования наследственных нарушений служат мутации – нарушения структуры, количества наследственного материала и/или его функционирования на различных уровнях организации (ген, хромосома, геном). Процесс формирования мутаций (мутагенез) происходит под действием мутагенов (физических, химических, биологических). Мутации, вызванные факторами физической, химической или биологической природы, заведомо превышающие по интенсивности воздействия допустимые пределы, - это индуцированные мутации. Мутации, которые могут проявиться спонтанно, без видимых внешних причин, но под влиянием внутренних условий в клетке и организме в целом - спонтанные мутации. Вновь возникшие мутации называются мутациями de novo. Мутации от нормального гена патологическому называются прямыми, от патологического к нормальному - обратными. Мутации в соматических клетках называются соматическими. Они приводят к формированию патологических клеточных клонов, и, в случае одновременного присутствия в организме нормальных и патологических клеточных клонов говорят о клеточном мозаицизме.Некоторые соматические мутации лежат в основе злокачественных образований. Мутации, возникшие в половых клетках, называются герминативными. Они возникают в процессе гаметогенеза, встречаются реже соматических, передаются из поколения в поколение и лежат в основе наследственных болезней. Современная классификация мутаций включает: • генные или точечные мутации - изменение в одном гене (в любой его точке), приводящее к появлению новых аллелей. Такое изменение может затрагивать одну пару оснований - нуклеотидная замена, но может быть делецией (утрата), инсерцией (вставка), дупликацией (удвоение), инверсией (поворот на 180ºC) внутри одного генного локуса. Точечные мутации - причина моногенных заболеваний, наследуются как простые менделевские признаки. Встречаются с различной частотой. Часто формируются как результат ошибки в ходе репликации ДНК, при этом на 99% исправляются с помощью репарационных систем; Хромосомные мутации- они нарушают структуру хромосомы (группу сцепления генов) и приводят к формированию новых групп сцепления. Это структурные перестройки хромосом в результате делеции, дупликации, транслокации (перемещение), инверсии или инсерции в объеме участка хромосом. Частота хромосомных мутации составляет 1:1700клеточных делений; Геномные мутации - ведут к появлению новых геномов или их частей путем добавления или утраты целых хромосом. Другое их название - аномалии числа хромосом в результате нарушения количества генетического материала. Геномные мутации являются наиболее частыми из всех классов мутаций. В детском возрасте, начиная с периода новорожденности, проявляется более 80 % наследственных заболеваний, многие из которых возможно диагностировать еще в пренатальном периоде и на ранних этапах эмриогенеза. Кроме того, более 50% хронических заболеваний детей и взрослых имеют генетическую детерминацию. Этим объясняется важная роль знаний вопросов общей и клинической генетики в практике акушеров, педиатров и врачей различной специальности. ЗАДАЧИ МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ • Изучение наследственных болезней, закономерностей их наследования, особенностей патогенеза, лечения и профилактики; • Изучение наследственного предрасположения и резистентности к наследственным болезням; • Изучение патологической наследственности; • Исследование теоретических медико-биологических проблем (биосинтез видоспецифических белков, синтез иммунных антител, генетические механизмы канцерогенеза); • Изучение вопросов генной инженерии, разрабатывающей методы лечения наследственных болезней путем переноса генов нормального метаболизма в ДНК больного. НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ классифицируется по различным критериям, но по основному этиологическому принципу имеет место разделение на следующие формы:* хромосомные болезни (ХБ) или синдромы. Описано более 100нозологических единиц, при этом известно около 1000 типов хромосомных нарушений, выявляемых у человека;* генные болезни, в свою очередь делятся на: - моногенные болезни (МБ), причиной которых служит наличие мутации одного гена. Общее число известной моногенной патологии превышает 4 500 нозологических единиц; - полигенные болезни (многофакторные, мультифакториальные, болезни с наследственной предрасположенностью) - болезни, обусловленные аддитивным (суммарным) действием генетических и средовых факторов. Подобное разделение по уровню поражения наследственного аппарата несколько условно, так как непосредственной первопричиной формирования хромосомного дефекта может служить мутация одного или нескольких генов, как возникшая вновь, так и передаваемая по наследству. КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ наследственных заболеваний построена по принципу ведущей системной патологии (см. Приложение 1). Раздел 1. СЕМИОТИКА НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Семиотика - учение о знаках. Семиотика наследственных болезней - учение о симптомах болезней, правильном обозначении их круга, морфологических и функциональных изменениях органов и частей тела, динамике клинических проявлений, т.е. это необходимое условие для успешной диагностики заболевания. Огромное разнообразие наследственных заболеваний, синдромов, пороков развитияхарактеризуется различными сочетаниями отдельных признаков (симптомов), общее число которых, по некоторым оценкам, превышает три тысячи. По четкости регистрации они подразделяются на три группы: * альтернативные: либо есть, либо нет (примеры - преаурикулярные папилломы, шейные фистулы, четырехпальцевая складка ладони и т.д.); * измерительные: признаки, определяемые абсолютным или относительным количественным значением (удлиннение, укорочение, увеличение, уменьшение и др., примеры - арахнодактилия, брахидактилия, макро- и микроцефалия и т. д.); * описательные: признаки, характеризующиеся изменениями кожи, волос, мягких тканей и др., к которым трудноприменимы количественные оценки. В отличие от признаков первой группы они требуют в своем обозначении сравнительных характеристик (примеры - пятна на коже цвета “кофе с молоком”, паклеобразные волосы, клювовидный нос, воронкообразная грудная клетка и т. д.). Патологический фенотип определенного наследственного синдрома складывается из более или менее устойчивого сочетания отдельных симптомов (минимальные диагностические признаки), создающих в совокупности специфическое “фенотипическое ядро” заболевания, являющееся основой для установления диагноза. Синдром - совокупность внешних и внутренних, морфологических и функциональных аномалий и врожденных пороков, вызванных единым морфологическим фактором. Обычно тот или иной синдром имеет от 1-2 до 5 (редко более) соответствующих признаков. Задача врача состоит в том, что бы увидеть данные аномалии и правильно их интерпретировать. Сложность заключается в том, что нередко отсутствует параллелизм между значимостью (в смысле тяжести) симптома для пациента и его диагностической ценности (информативности) - в смысле возможности установления диагноза. Так, например, в случае синдрома Аарскога (лице-пальце-генитальный синдром) основным поводом для обращения является задержка роста, нередко сочетающаяся с крипторхизмом, - достаточно широко распространенные состояния, а диагностически значимым (высокоинформативным) симптомом данного синдрома является необычная форма мошонки, окружающая в виде валика основание полового члена ребенка (шалевидная мошонка) - вполне безобидный признак. При синдроме Ваарденбурга основной жалобой является снижение слуха (вариант врожденной нейро-сенсорной тугоухости за счет гипоплазии Кортиева органа), а основой установления диагноза являются обнаруживаемые на волосистой части головы и лице малые аномалии: седая прядь волос, аномально короткие глазные щели за счет латерального смещения внутренних углов глаз (телекант), медиально расширяющиеся брови с тенденцией к сращению на переносьи (синофриз), гетерохромия радужных оболочек, широкий корень носа. И подобных примеров можно привести множество. Наряду с высоко информативными симптомами в структуре наследственных синдромов и фоновые признаки: симптомы, часто встречающиеся при многих наследственных синдромах (а также и в общей популяции), создающие в своей совокупности фон диспластичного развития ребенка (стигмы дизэмбриогенеза - это небольшие отклонения, которые не сказываются существенно на функции органа и не уродуют внешность больного): эпикант, деформация ушных раковин, высокое небо, измененная дерматоглифика, клинодактилия, различные варианты синдактилий и т.д. Диагностическая значимость отдельно взятого признака этой группы относительно невелика, однако недооценивать их также не следует, особенно, когда к ребенку есть более серьезный повод для “претензий” в виде задержки физического, интеллектуального и полового развития и т. д. При обнаружении двух и более (в отечественной педиатрии - при обнаружении 7-10) малых аномалий (стигм дисэмбриогенеза) больной должен пройти тщательное клиническое обследование. Клинико-морфологическое обследование пациента (внешний осмотр или паспортная диагностика) предполагает определенную последовательность, примерная схема которого представлена ниже (т.н. «Карта фенотипа»). 1.1. КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЙ ОСМОТР. ОСОБЕННОСТИ ТЕЛОСЛОЖЕНИЯ И РОСТА Варианты: - без отклонений от нормальных значений для данной возрастной группы и пола; - аномально высокий (низкий) рост; асимметрия тела (гемиатрофия, гемигипертрофия, гемимикросомия), брахи- и долихоморфия, диспропорциональное телосложение, макросомия, мышечный тип сложения, ожирение (общее, кушингоидного типа) и др. КОЖА, ЕЕ ПРИДАТКИ, ПОДКОЖНАЯ КЛЕТЧАТКА Варианты: - без изменений; - диффузные изменения - сухость, ихтиоз, распространенная экзема, мраморность, фото-дерматоз, истончение кожи, кожа плотная, гипер- или гипоэластичная, лимфедема,исчезновение подкожного жирового слоя и др.; - очаговые изменения - участки гипоплазии (атрофии), гиперкератоз, стрии, аномальные рубцы, вдавления и др.; - нарушения пигментации кожи (дисхромии) - диффузное (очаговое) уменьшение (усиление) пигментации, пигментный невус, пятна цвета “кофе с молоком”, пятна депигментированные, витилиго, лентиго и др.; - сосудистые изменения кожи - петехии, телеангиоэктазии, гемангиомы и др.; - опухолевидные образования - бородавки, ксантомы, нейрофибромы, подкожные узелки и др.; - волосы - тонкие, грубые, ломкие, курчавые, гипер- и гипотрихоз, алопеция (тотальная, очаговая), высокая или низкая линия роста волос на лбу, низкая линия роста волос на шее, очаговая (полиоз) или тотальная депигментация волос и др.; - ногти - тонкие, гипопластичные, выпуклые, бороздчатые, утолщенные, вросшие и др.; - потовые железы - гипер- и гипогидроз, ангидроз и др.; МЫШЕЧНАЯ СИСТЕМА Варианты: - без изменений; - атрофия, гипотрофия, гипертрофия, псевдогипертрофия, гипоплазия, аплазия и др.; ЛИЦО И МОЗГОВОЙ ЧЕРЕП Варианты: - без изменений; - мозговой череп - акроцефалия, брахицефалия, долихоцефалия, гидроцефалия, макроцефалия, микроцефалия, платицефалия, пахицефалия, плагиоцефалия, скафоцефалия,тригоноцефалия, позднее закрытие родничков, широкие швы, теменные бугры, выступающий затылочный бугор, плоский затылок, окна - дефекты в костях черепа дефекты скальпа и др.; - лицо - плоское, овальное, длинное, круглое, квадратное, треугольное, узкое, асимметричное, старческое, гротескное, амимичное, “птичье”, “свистящее” др.; - лоб - выступающий, выпуклый, высокий, покатый, широкий, узкий, скошенный и др.; - ушные раковины - большие или маленькие, деформированные, гипопластичные, выступающие, низко или высоко расположенные, ротированные кзади, с недоразвитием хрящей, с кальцифицированным хрящем, с аномалиями завитка, противозавитка, козелка; с приросшими мочками, с аномалиями размеров мочки, с насечками на мочках, спреаурикулярными выростами и др.; - область глаз, век, бровей - гипер- и гипотелоризм, монголоидная или антимонголоидная направленность глазных щелей, экзофтальм, энофтальм, микрофтальм, макрофтальм, криптофтальм, птоз, эктропион, эпикант, телекант, катаракта, голубые склеры, гетерохромия радужных оболочек, корэктопия - смещение зрачка, поликория - несколько зрачков, колобома - дефект радужки, синофриз, политрихия, дистихиаз, выступающие (уплощенные) надбровные дуги, аномалии слезоотделения и др.; - нос - маленький (большой), короткий (длинный), широкий (узкий), седловидный, плоский, вздернутый, грушевидный, клювовидный, шаровидный, с раздвоенным кончиком, с вывернутыми ноздрями, с гипоплазией крыльев и др.; - фильтр - глубокий (плоский), короткий (длинный), широкий и др.; - губы, полость рта, зубы, язык, небо - микро- и макростомия, рот открытый, впалый, губы тонкие (толстые), губа отвислая, вывернутая, полная, приподнятая, изогнутая, вздернутая; небо узкое, широкое, высокое, арковидное, короткое; хейлосхиз, палатосхиз, хейлопалатосхиз, олиго- и гиподонтия, преждевременное прорезывание зубов, задержка в прорезывании зубов, выступающие резцы, открытый прикус (невозможность полностью сомкнуть зубы), глубокий прикус (нижние фронтальные зубы заходят высоко за верхние), микрогнатия (мелкая верхняя челюсть), макродентия (слишком крупные верхние центральные резцы), микродентия (непропорционально мелкие зубы), адентия (врожденное отсутствие зубов), "рыбий зуб"(клык похож на резец). диастема, дисплазия эмали, ранний кариес; макро- и микроглоссия, анкилоглоссия, глоссоптоз, лобуляция языка, широкий альвеолярный отросток и др.; - верхняя и нижняя челюсти - микрогнатия, ретрогнатия, микрогения, прогнатизм и др. ШЕЯ, ПЛЕЧЕВОЙ ПОЯС, ГРУДНАЯ КЛЕТКА, ПОЗВОНОЧНИК Варианты: - без изменений; - шея - длинная (короткая), с широким основанием, шейный птеригиум, кривошея спастическая и др.; - плечи - узкие, покатые и др.; - ключицы - гипоплазия и др.; - грудная клетка - узкая (широкая), короткая (длинная), бочкообразная, щитовидная, воронкообразная, килевидная, а- или микроксифоидия (отсутствие или маленький мечевидный отросток), асимметрия грудной клетки, недоразвитие грудной мышцы.; - ребра - короткие, аномалии числа (добавочные), формы и др.; - молочные железы - гипертелоризм сосков, ателия, множественные соски (полителия), добавочные (рудиментарные) грудные железы гинекомастия; - лопатки - выступающие, крыловидные лопатки и др.; - позвоночник - кифоз, кифоз-горб, сколиоз, кифосколиоз, лордоз, ограниченная подвижнось позвоночника, люмбализация (у больного 6 поясничных позвонков вследствие отхода к ним одного крестцового), сакрализация (5-й поясничный позвонок имеет форму крестцового и срастается с первым сакральным позвонком), spina bifida (за счет несмыкания дужек позвонков имеет место незакрытие позвоночного канала без грыжевого выпячивания) и др.; ОБЛАСТЬ ЖИВОТА И НАРУЖНЫХ ПОЛОВЫХ ОРГАНОВ - живот - диастаз, гипо- или аплазия мышц передней брюшной стенки, расположение пупка, врожденные грыжи (белой линии живота, паховые, бедренные, пупочная); - наружные половые органы - гипогонадизм, крипторхизм, анорхизм, монорхизм, макроорхизм, шалевидная мошонка, гипертрофия клитора, гипоплазия малых половых губ, недоразвитие больших половых губ, незаращение пахового канала и др.; ВЕРХНИЕ И НИЖНИЕ КОНЕЧНОСТИ Варианты: - без изменений; - долихостеномелия, брахи- и долихомелия, фокомелия, симптом трезубца (2, 3, 4 пальцы имеют одинаковую длину), сандалевидная щель между 1 и 2 пальцами стопы, брахидактилия, арахнодактилия, изодактилия, камптодактилия, клинодактилия, когтеобразная стопа, плоская стопа, асимметрия стоп, саблевидная голень, косолапость. В ЗАКЛЮЧЕНИИ выделяются основные признаки дисморфогенеза, стигмы дизэмбриогенеза, их значимость и общее количество, что позволяет предположить наличие у больного того или иного наследственного заболевания (по фенотипическим признакам), патологии внутренних органов и составить приблизительный план обследования больного с целью постановки окончательного диагноза. Таким образом, ход постановки ДИАГНОЗА наследственного заболевания поэтапный: Первый этап - общее клиническое обследование больного, включающее анализ наследственного анамнеза, синдромологический анализ признаков болезни, выявление микроаномалий; Второй этап - необходим при подозрении на конкретную наследственную болезнь (по итогам первого). С этой целью привлекаются основные методы исследования медицинской генетики. Раздел 2. МЕТОДЫ МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ В клинической генетике для диагностики различных форм наследственной патологии применяются: клинико-генеалогический метод, специальные и дополнительные (лабораторные, инструментальные) методы исследования. Среди специальных методов диагностики выделяют цитогенетический, биохимический, молекулярно-генетический и иммунологический методы. Среди дополнительных методов значатся ультразвуковое исследование внутренних органов, рентгенография, магнитно-резонансная томография, электромиография, ЭКГ и др. Показания для применения этих методов различаются в зависимости от поставленных целей и задач, одни методы применяются чаще, другие реже. ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЙ МЕТОД Генеалогия - это учение о родословных. Суть генеалогического метода сводится к выявлению родословных связей и прослеживанию признака или болезни среди близких и дальних прямых и непрямых родственников. Технически он складывается из двух этапов: 1) составление родословной схемы; 2) собственно генеалогический анализ. Пробанд - лицо, с которого начинают составление родословной. Обычно родословная составляется по одному или нескольким признакам заболевания.Может быть полной или ограниченной. Фигуры в родословной располагаются по поколениям. Каждое поколение занимает отдельную строку, обозначается слева римской цифрой. Арабскими цифрами нумеруются члены одного поколения (весь ряд) слева направо в порядке рождения. Все индивидуумы должны располагаться строго по поколениям в один ряд. Поскольку большинство наследственных заболеваний проявляется в детском возрасте в основном производится расспрос родителей пробанда (чаще всего мать или других лиц, окружающих ребенка). Детально собранный анамнез часто содержит опорные пункты для диагноза, который можно предположить сбора анамнеза. Он проводится по определенной схеме. После получения паспортных данных врач должен выяснить: 1) анамнез настоящего заболевания, его начало, течение, характер жалоб; 2) тщательный анамнез жизни ребенка, включая здоровье и возраст родителей, течение беременности и акушерский анамнез матери: - случаи абортов, мертворождений, ранней детской смерти, - точные сведения о кровном родстве супругов, - возможность внебрачного зачатия. Большую роль играет вскармливание на первом году жизни, темпы физического и психо-моторного развития ребенка. 3) сведения о сибсах пробанда (порядковый номер рождения, возраст, состояние здоровья); 4) данные о родственниках пробанда I и II степеней родства. После составления родословной (обычно достаточно трех-пяти поколений) переходят к генеалогическому анализу. Генеалогический метод относится к наиболее универсальным методам медицинской генетики. Он широко применяется при решении теоретических и прикладных проблем: 1) для установления наследственного характера признака; 2) при определении типа наследования и пенетрантности гена; 3) при анализе сцепления генов и картировании хромосом; 4) при изучении интенсивности мутационного процесса; 5) при расшифровке механизмов взаимодействия генов; 6) при медико-генетическом консультировании. Типы моногенного наследования, выявляемые с помощью генеалогического метода: 1. Аутосомное наследование: ген, отвечающий за исследуемый признак локализуется на аутосоме: а) аутосомно-доминантный тип наследования: - заболевание наблюдается в каждом поколении, т.е. прослеживается в родословной по вертикали (кроме случаев новой мутации). Мутантный ген, связанный с аутосомой, проявляет свое действие как в гомозиготном, так и гетерозиготном состоянии. - риск рождения больного ребенка, если болен один из родителей, составляет 50%. - здоровые индивиды имеют здоровых потомков. - у больного индивида болен один из родителей, кроме случаев новой мутации. - оба пола поражаются с одинаковой частотой Заболевания: синдром Марфана, синдром Реклингхаузена, ахондроплазия и др. б) аутосомно-рецессивный тип наследования: - при браке двух гетерозиготных носителей одного и того же мутантного рецессивного гена в среднем 50% детей фенотипически могут быть здоровы, но являются носителями мутантного рецессивного гена; - 25% детей получат мутантный рецессивный ген от обоих родителей и будут поражены наследственным рецессивным заболеванием (гомозиготы); - 25% будут здоровы фенотипически и генотипически; - оба пола поражаются одинаково; - в родословной при таком наследовании заболевание может прослеживаться по горизонтали, повторяться через одно или несколько поколений; - у больного родителя рождаются здоровые дети; - в случае кровно-родственных браков между родителями пробанда наблюдается увеличения числа больных в родословной. Заболевания: АГС, галактоземия, муковисцидоз, ФКУ, талассемия, серповидно-клеточная анемия, болезнь Тея-Сакса, альбинизм и др. 2. Наследование, сцепленное с полом (гоносомное) - когда мутантный ген расположен в одной из половых хромосом - Х- или У-хромосоме: а) Х-сцепленный доминантный тип: - у больного пробанда обязательно болен один из родителей; - у больного отца все дочери больны, а сыновья здоровы; - у больной матери равно вероятно рождение больной дочери и больного сына; - у здоровых родителей все дети будут здоровы; - больных женщин в 2 раза больше, чем больных мужчин. Заболевания: фосфатдиабет, синдром Ретта, Коффина-Лоури, Гольца и др. б) Х-сцепленный рецессивный тип: - заболевание наблюдается у мужчин-родственников пробанда по материнской линии; - сыновья никогда не наследуют заболевание отца; - у больного отца все его дочери здоровы и являются гетерозиготными носителями патологического гена; - если женщина является гетерозиготным носителем патологического гена, то половина ее сыновей больны, а все дочери здоровы, причем половина дочерей - гетерозиготные носители патологического гена. Заболевания: несахарный диабет, дефицит глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы, мышечная дистрофия Дюшена, гемофилия А, В, ихтиоз, синдром Аарскога и др. в) У-сцепленный тип: - в У-хромосоме находятся гены: детерминирующий развитие семенников, отвечающий за сперматогенез (фактор азооспермии), контролирующий интенсивность роста тела, конечностей и зубов, определяющий оволосение ушной раковины. - признак передается всем мальчикам. - признак проявляется только у лиц мужского пола. - патологические мутации, затрагивающие формирование семенников или сперматогенез, наследоваться не могут, такие индивиды стерильны. г) Митохондриальный тип: Митохондрии передаются с цитоплазмой яйцеклеток (в каждой яйцеклетке - 25 000 митохондрий, содержащих кольцевую хромосому). Генные мутации в митохондриальной ДНК обнаружены при атрофии зрительного нерва Лебера, митохондриальных миопатиях,доброкачественной опухоли (онкоцитоме), при прогрессирующих офтальмоплегиях. - болезнь передается только от матери. - болеют и девочки, и мальчики. - больные отцы не передают болезни ни дочерям, ни сыновьям. ПОПУЛЯЦИОННО-СТАТИСТИЧЕСКИЙ МЕТОД Метод находит широкое применение в клинической генетике, т.к. внутрисемейный анализ заболеваемости неотделим от изучения наследственной патологии как в станах с большим населением, так и в относительно изолированных популяционных группах. Сущность метода заключается в изучении (с помощью методов вариационной статистики) частот генов и генотипов в различных популяционных группах, что дает необходимую информацию о частоте гетерозиготности и степени полиморфизма у человека. В частности, в гетерозиготном состоянии в популяциях находится значительное количество рецессивных аллелей, что обуславливает развитие различных наследственных заболеваний, частота которых зависит от концентрации рецессивного гена в популяции и значительно повышается при заключении близкородственных браков. Мутации могут передаваться потомству во многих поколениях, что приводит к генетической гетерогенности, лежащей в основе полиморфизма популяций. Согласно закону Харди-Вайнберга (1980) - в популяции сохраняется постоянное соотношение частоты генотипов из поколения в поколение, если никакие факторы не нарушают это равновесие. Формула Харди-Вайнберга:Р - частота, с которой встречается доминантный ген "А"; g- частота, с которой встречается рецессивный аллель "а". Сумма Р+g всегда равна 1. Соотношение генотипов АА, Аа, аа выражается формулой: (Р+g)2 =Р2+2Hg+g2. Статистический анализ распространенности отдельных генов и контролируемых ими признаков в популяционных группах позволяет определить адаптивную ценность конкретных генотипов. Среди людей невозможно найти генетически одинаковых лиц (за исключением монозиготных близнецов, для которых предполагается 100% общих генов), хотя общность генов хорошо прослеживается у близких и дальних родственников. БЛИЗНЕЦОВЫЙ МЕТОД Сущность метода состоит в выяснении наследственной обусловленности признаков и установления связей между генотипом и внешней средой. Принцип применения метода заключается в сравнении монозиготных и дизиготных близнецов. Среди всех близнецов примерно 1/3 приходится на долю монозиготных и 2/3 – на долю дизиготных близнецов. При этом вычисляются показатели соответствия (конкордантность) или несоответствия (дискордантность), а также определяется частота возникновения заболевания (признака) одновременно у обоих близнецов каждой пары. Степень конкордантности по наследственно обусловленным признакам будет выше у идентичных близнецов. Если однояйцевые близнецы (ОБ) даже в разных средах существования обнаруживают более высокую конкордантность, чем двухяйцевые (ДБ) в однотипных средах, то можно предположить, что конкордантность обусловлена генетическими, а не средовыми факторами. Близнецовый метод имеет несколько основных направлений: • Диагностика зиготности - изучение сходства и различия партнеров близнецовой пары по совокупности ряда признаков, изменяющихся под воздействием окружающей среды. В этом случае используется метод полисистемного сходства или подобия по внешним признакам. • Методы экспериментального изучения: - иммуногенетический - сравнение по антигенам, белкам сыворотки крови, гаплотипам HLA, т.е. по менделирующим признакам, которые не изменяются в течение всей жизни,несмотря ни на какие воздействия окружающей Среды; - исследование дерматоглифики; - изучение наследуемых способностей (например, чувство вкуса фенилтиокарбамида); - изучение данных ЭКГ и ЭГ; - трансплантация кожного лоскута. • Статистическое исследование близнецовой выборки - анкетирование близнецов, которое целесообразно в популяционных исследованиях с большими выборками. • Метод контроля по партнеру - используется только у монозиготных близнецов. При этом возможно точно оценить то или иное внешнее воздействие, если ему подвергся только один партнер (например, лекарственный препарат). Такие исследования выгодны в экономическом плане, так как позволяют ограничивать выборку всего двумя-тремя десятками пар близнецов. В дальнейшем перспективно применение близнецового метода в сочетании с другими (цитогенетические, биохимические и др.). БИОХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ Эти методы помогают обнаружить целый ряд заболеваний с нарушениями обмена веществ (энзимопатии). Исследованию подлежат кровь, моча, ликвор, пунктаты костного мозга, амниотическая жидкость, сперма, пот, волосы, ногти, кал и др. На первом этапе обследования (экспресс-диагностика) применяются методы массового биохимического скрининга: пробы Феллинга (на фенилкетонурию), Альтгаузена (гликогенозы), Бенедикта (галактоземия, фруктоземия), проба на гипераминоацидурию, микробиологический тест Гатри (ФКУ и др. аминоацидопатии). Разработаны простые качественные биохимические тесты для эксперсс-диагностики гипотиреоза, муковисцидоза, для выявления нарушений обмена билирубина, болезни Тея-Сакса, гепатолентикулярной дегенерации, АГС. Эти пробы достаточно просты и используют легкодоступный биологический материал (кровь, моча). На втором этапе (уточняющая диагностика) применяют молекулярно-цитогенетические, молекулярно-биологические методы, более сложные методы аналитической биохимии: - исследование метаболического пути (количественное определение метаболитов, их кинетики и накопления); - прямое измерение концентрации (иммунохимические методы), активности (энзимодиагностика), физико-химических и кинетических параметров мутантных белков; - исследование мутантных белков с помощью нагрузочных проб мечеными субстратами и гибридизации соматических клеток; - исследование структуры мутантного гена методами рестрикционного анализа. Большие перспективы открываются с применением жидкостной и газовой хроматографии, позволяющей определить аминокислотный состав исследуемого субстрата в течение нескольких минут. Показания для биохимического исследования: 1) умственная отсталость, психические нарушения; 2) нарушение физического развития - аномальный рост и строение волос или ногтей; неправильный рост с искривлением костей туловища и конечностей, чрезмерное отложение жира, гипотрофия или кахексия, тугоподвижность или разболтанность суставов; 3) плохое зрение или полная слепота, тугоухость или глухота; 4) судороги, мышечная гипотония, гипер- и гипопигментация, фото-чувствительность, желтуха; 5) непереносимость отдельных пищевых продуктов и лекарственных препаратов, нарушение пищеварения, частая рвота, диарея, жидкий стул, гепато- и спленомегалия; 6) почечнокаменная болезнь, холестаз; 7) гемолитические анемии и др. состояния. ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЙ МЕТОД. Метод позволяет идентифицировать кариотип (особенность строения и число хромосом), путем записи кариограммы. Цитогенетическое исследование проводится у пробанда, его родителей, родственников или плода при подозрении на хромосомный синдром либо другое хромосомное нарушение. Объектом исследования служат культуры лимфоцитов периферической крови, фибробластов кожи, клеток других тканей. С помощью метода определяется наличие Х и У полового хроматина, определяющего истинную половую принадлежность. Половой хроматин (тельце Барра) - в виде компактной глыбки в ядрах соматических клеток имеется только у женщин. Он определяется в эпителиальных клетках ротовой полости, вагинальном эпителии и клетках волосяной луковицы. Показания для цитогенетического обследования больного: 1) множественные пороки развития (с вовлечением трех и более систем); наиболее постоянные нарушения - пороки развития головного мозга, опорно-двигательной системы, сердца и мочеполовой системы; 2) умственная отсталость в сочетании с нарушениями физического развития, дисплазиями, гипогенитализмом; 3) стойкое первичное бесплодие у мужчин и у женщин при исключениигинекологической и урологической патологии; 4) привычное невынашивание беременности, особенно на ранних стадиях; 5) нарушение полового развития (гипогонадизм, половые инверсии); 6) небольшая масса ребенка, рожденного при доношенной беременности. Применение цитогенетического метода в клинической генетике обусловило развитие нового направления - клинической цитогенетики, которая позволяет: - установить происхождение структурно перестроенных хромосом и их точную классификацию; - выделить синдромы, обусловленные дисбалансом по участкам индивидуальных хромосом; - накапливать сведения об изменениях хромосом в опухолевых клетках, у больных с наследственными заболеваниями крови и т.д. МЕТОД ДЕРМАТОГЛИФИКИ Сущность метода состоит в анализе кожных узоров (рисунков) на ладонях и стопах.Метод наиболее информативен при хромосомных синдромах, когда выявляются дистальный осевой трирадиус, избыток дуг на пальцах, отсутствие дистальной межфаланговой складки, радиальные петли на I, IV и V пальцах, четырехпальцевая (обезьянья) складка (при болезни Дауна на коже ладоней у ребенка отмечается в 40-60% случаев). В настоящее время метод применяется в основном в судебной медицине. МЕТОД ВЫЯВЛЕНИЯ ГЕТЕРОЗИГОТНОГО НОСИТЕЛЬСТВА Для человека, чье гетерозиготное состояние по тому или иному заболеванию установлено, чрезмерно важно не встретиться в браке с носителем подобного рецессивного гена, т.к. риск рождения у них больного ребенка составляет 25% как при первой, так и последующих беременностях. Предположения о гетерозиготности женщины: 1) если у женщины поражен отец наследственной болезнью; 2) если женщина родила двух или нескольких пораженных сыновей; 3) если у женщины поражен брат (или братья), и, кроме того, она имеет пораженного сына или внука (от дочери); 4) если женщина имеет двух дочерей, причем у каждой из них родился пораженный сын (или сыновья). Пути исследования: 1. Клиническое изучение микросимптомов заболевания с выявлением аномалий развития. 2. Использование нагрузочных тестов (прием фенилаланина выявляет повышение его содержания в крови - предположение о гетерозиготности по фенилкетонурии). 3. Микроскопическое исследование клеток крови и тканей. 4. Биологическое определение активности того или иного фермента, пострадавшего в результате мутации гена. МОЛЕКУЛЯРНО-ЦИТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ Это большая и разнообразная группа методов исследования молекулярной структуры ДНК, основные дифференциально-диагностические тесты, необходимость разработки которых обусловлена генетической природой наследственных заболеваний, их выраженным клиническим полиморфизмом, а также существованием генокопий и фенокопий. Особое место в этой группе занимают методы ДНК-диагностики (зондовой). Они позволяют диагностировать заболевание на уровне первичного молекулярного дефекта - патологического гена. Ее точность в установлении причины наследственного дефекта абсолютна. Среди основных методов ДНК-диагностики выделяются: - дозовый блот-гибридизационный анализ; - анализ полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (ПДРФ); - полимеразная цепная реакция (ПЦР); - анализ полиморфизма микросателлитных последовательностей. Благодаря этим методам у врачей появились уникальные возможности эффективного применения в различных областях медицины самых совершенных технологий. В настоящее время в ДНК-диагностике выделяют 4 подхода. Они применяются в зависимости от того: известен или не известен ген данного заболевания (1), клонирован или нет этот ген или ДНК-копия его тРНК или кодирующей ДНК (2), известна или нет природа мутации, вызывающей заболевание (3), насколько широко распространена данная мутация в различных случаях данного заболевания в данной популяции, данном географическом регионе (4). Виды ДНК-диагностики:-подтверждающая,-пресимптоматическая,-носительства,-пренатальная. Принципиально различают прямую и косвенную диагностику моногенныхнаследственных болезней. Прямые методы возможны лишь при условии, что ген заболевания клонирован, известна его экзон-интронная организация или нуклеотидная последовательность полноразмерной комплементарной ДНК. При прямой диагностике предметом анализа являются мутации гена. Главным преимуществом прямых методов диагностики является почти 100% эффективность. Прямые методы основаны на технологии ПЦР. Однако в большинстве случаев наследственных заболеваний ген не клонирован или заболевание является генетически гетерогенным, т.е. обусловлено повреждением в разных генах, либо молекулярная организация гена не позволяет использовать прямые гены. Эти трудности могут быть преодолены с помощью косвенных методов ДНК-диагностики,основанных на использовании сцепленных с геном полиморфных маркеров. В этом случае определяется гаплотип хромосомы, несущей мутантный ген в семьях высокого риска, т.е. у родителей больного и его ближайших родственников. Основной недостаток косвенных методов диагностики - обязательное предварительное изучение генотипа (гаплотипа) хотя бы одного пораженного родственника. В случае отсутствия пораженных родственников, “доступных” для обследования, проведение диагностики (за редким исключением) становится невозможным. 2.1. МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ (МГК) Медико-генетическое консультирование (МГК) - это специализированная помощь населению по предупреждению появления в семье больных с наследственной патологией.Согласно современным представлениям МГК - это коммуникативный процесс, в результате которого активно заинтересованные пациенты (либо их родственники) с наследственными заболеваниями получают сведения о характере данного заболевания, а также способах его предупреждения и лечения. Основные задачи МГК: - Установление точного диагноза наследственного заболевания. - Определение типа наследования заболевания в данной семье. - Составление прогноза рождения ребенка с наследственной болезнью. - Расчет риска повторения болезни в семье. - Определение наиболее эффективного способа профилактики. - Помощь семье в принятии правильного решения. - Пропаганда медико-генетических знаний среди врачей, населения. Показания для МГК: 1) установленная или подозреваемая наследственная болезнь в семье - рождение ребенка с врожденным пороком развития; задержка физического развития или умственная отсталость у ребенка; аномалии полового развития; 2) повторные спонтанные аборты, выкидыши, мертворождения; выявление патологии в ходе просеивающих программ; 3) кровнородственные браки; 4) воздействие известных или возможных тератогенов в первые 3 месяца беременности; 5) неблагополучное протекание беременности. В принципе, каждая супружеская пара должна пройти медико-генетическое консультирование до планирования деторождения (проспективно) и безусловно после рождения больного ребенка (ретроспективно). Условно процесс МГК можно разделить на несколько этапов:1. Верификация клинического диагноза наследственного (или предположительно наследственного) заболевания: на данном этапе крайне важна роль клинициста, в том числе, врача-педиатра, и особенно в случаях, когда, в силу обстоятельств, недоступен осмотр генетика.2. Установление характера наследования заболевания в консультируемой семье: проводится в рамках клинико-генеалогического метода. О типе наследования нельзя однозначно судить при малочисленности семьи, что актуально в наше время.3. Оценка генетического риска повторения заболевания (генетический прогноз): принципиально выделяют два способа оценки генетического риска - теоретический (для моногенных заболеваний) и эмпирический (мультифакториальные и хромосомные болезни).4. Определение наиболее эффективных способов профилактики: зависит от конкретной ситуации. Необходимо учитывать возраст консультируемых, состав семьи (наличие либо отсутствие здоровых детей), тяжесть заболевания, возможность пренатальной диагностики, религиозные установки семьи и т.д.5. Объяснение обратившимся смысла собранной и проанализированной медико-генетической информации: проводится в максимально доступной и недирективной форме; критерием эффективности МГК на данном этапе является понимаемость со стороны консультируемого той информации, которую дает врач. МГК как форма профилактики наследственных и врожденных заболеваний связано с другими видами медико-генетической помощи населению: пренатальной диагностикой, скринирующими программами, преконцепционной профилактикой. 2.2. ПРЕНАТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА Элиминация эмбрионов является одним из методов вторичной профилактики наследственных болезней. Естественно, что прерывание беременности с целью предупреждения этих болезней у потомства возможно только при условии пренатальной диагностики в положенные сроки (до 22 недель беременности). Пренатальная диагностика наследственных заболеваний - это изучение состояния плода теми или иными средствами с целью исключения наследственных или врожденных аномалий. Методы пренатальной диагностики можно разделить на три группы: * Просеивающие (медико-генетическое консультирование, определение уровня α- фетопротеина (АФП) в сыворотке крови беременной, хорионического гонадотропина (ХГЧ), неконъюгированного эстриола, ацетилхолинэстеразы и др.) - необходимые к применению у максимального количества беременных в определенные сроки беременности. * Неинвазивные (просеивающее и уточняющее УЗИ, магнитно-резонансная томография). Просеивающие УЗИ должны проводиться всем беременным женщинам 3-х кратно: в 10-13, 20-22, 30-32 недели беременности. Возможно использование УЗИ начиная с 6-8 недели.* Инвазивные (хорионбиопсия, плацентобиопсия, амниоцентез, кордоцентез, биопсия кожи или мышц плода, фетоскопия, фетоамниография и др.) - проводятся по строгим показаниям, после проведения просеивающего УЗИ. Для проведения детального повторного УЗИ как уточняющей диагностической процедуры можно выделить следующие показания: 1. Выявление отклонений (маркеров патологии) или пороков развития плода в ходе просеивающего УЗИ: - ЦНС - анэнцефалия, spina bifida, голопрозэнцефалия, энцефалоцеле; - Конечности - редукционные пороки (амниоперетяжки), фоко- и брахимелия, олиго- и полидактилия, тяжелый несовершенный остеогенез; - ССС - пороки сердца и крупных сосудов; - МВС - агенезия почек, поликистоз почек, удвоение почки, выраженный гидронефроз, опухоли яичников; - ЖКТ - атрезия 12-перстной кишки, дефекты передней брюшной стенки, диафрагмальная грыжа; - Легкие - кистозно-аденоматозная мальформация легких; - и другие. 2. Несоответствие размеров плода сроку беременности. 3. Рождение предыдущего ребенка с врожденными пороками развития. 4. Наличие у женщины болезней (сахарный диабет, алкоголизм, эпилепсия и др.), повышающих риск рождения ребенка с врожденными пороками. 5. Воздействие тератогенного фактора (радиация, химические вещества, инфекции) в первые 10 недель беременности. 6. Наличие врожденных пороков развития у кого-нибудь из супругов (или родственников I-III степени родства по линиям обоих супругов). 2.3. СКРИНИРУЮЩИЕ ПРОГРАММЫ Основной целью скринирующих (просеивающих) программ является выявление того или иного заболевания в доклинической стадии. Прежде всего это касается наследственных болезней обмена. Они включаются в программы массового просеивания, отбираются по ряду критериев (К.Д.Краснопольская, 1986):1. Заболевания, приводящие к выраженному снижению жизне- и трудоспособности без своевременного выявления и лечения.2. Заболевания, достаточно распространенные в популяции (частота не менее 1:50 000 - 200 000 новорожденных).3. Заболевания, которые поддаются лечению с достижением принципиального эффекта для пациента, для которых разработаны эффективные методы профилактики.4. Заболевания, для которых разработан адекватный просеивающий тест. Сегодня в числе скринируемых заболеваний: муковисцидоз (частота - 1:1,5-2 000), врожденный гипотиреоз (1:4,7-5 000), недостаточность альфа-1-антитрипсина (1:5 000), фенилкетонурия (1:10 000), гистидинемия (1:23 000), галактоземия (1:35-50 000), лейциноз (1:90-120 000), аргинин-янтарная ацидурия (1:300 000), тирозинемия (1:900 000), недостаточность аденозиндезаминазы (1:1 500 000), болезнь Тея-Сакса (частота в популяции евреев-ашкенази - 1:3 700) и т.д. Следует подчеркнуть, что процедура скрининга не обеспечивает окончательного диагноза, а выявляет предположительных “больных”, которым на втором этапе требуется специализированное углубленное обследование с использованием биохимических, молекулярно-генетических и клинических методов диагностики. Раздел 3. ХРОМОСОМНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЧЕЛОВЕКА Хромосомный набор здорового человека - 46 хромосом: 22 пары аутосом и 1 пара половых хромосом (женщина - ХХ, мужчина - ХУ). Хромосомные болезни (синдромы) - это группа врожденных патологических состояний, проявляющихся аномалиями развития и обусловленных нарушениями числа или структуры соматических хромосом (аутосомные синдромы) или половых хромосом (гоносомные синдромы). Их общая частота в популяции - около 1%. В своем большинстве это спорадические случаи вследствие разнообразных хромосомных и геномных мутаций. Имеет право на существование и гипотеза о генетической детерминированности хромосомных нарушений. Число описанных типов хромосомных аномалий приближается к 1000, из них более 100 форм имеют клинически очерченную картину и называются синдромами. КЛАССИФИКАЦИЯ хромосомных заболеваний основана на нескольких принципах:* Этиологический, т.е. характеристика хромосомной или геномной мутации: I. Хромосомные болезни, связанные с аномалиями числа хромосом при сохранении их структуры. 1) Болезни: обусловленные числовыми аномалиями половых (Х и У) хромосом (болезни Шерешевского-Тернера, Клайнфельтера). 2) Болезни, обусловленные числовыми аномалиями аутосом (синдромы Дауна, Патау, Эдвардса). 3) Болезни, обусловленные увеличением кратности полного гаплоидного набора хромосом-полиплодии. II. Хромосомные болезни, обусловленные структурными перестройками хромосом. Виды хромосомных аберраций: 1) Транслокации - перенос участка хромосомы. 2) Инверсии - разворот участка хромосомы на 1800. 3) Делеции - отрыв участка хромосомы. 4) Дупликации - удвоение участка или целой хромосомы.* Определение типа клеток, в которых возникла мутация (в гаметах или зиготе): - Гаметические мутации ведут к полным формам хромосомных болезней. У таких индивидов все клетки несут унаследованную с гаметой хромосомную аномалию. - Соматические мутации - если аномалия возникает в зиготе или на ранних стадиях дробления, при этом развивается организм с клетками разной хромосомной конституции (два типа и более). Это явление называется мозаицизм, а формы хромосомных болезней -мозаичными. Для того, чтобы мозаичная форма по клинической картине совпадала с полной, необходимо иметь не менее 10% клеток с аномальным набором.* Время возникновения мутации (в поколении): - Спорадические случаи - мутация возникла заново в гаметах здоровых родителей или на стадии зиготы. - Наследуемые (семейные) формы - когда родители уже имели подобную аномалию. Таким образом, для точной диагностики хромосомной болезни необходимо определить: 1) тип мутации; 2) вовлеченную в процесс хромосому; 3) форму (полная или мозаичная); 4) вид болезни (спорадический случай или наследуемая форма). Такая диагностика возможна только при цитогенетическом исследовании, проводимом у пациента, а иногда и у его родителей и сибсов. Диагностические признаки хромосомных синдромов можно разделить на три группы: 1. Общие признаки, позволяющие заподозрить аномалии хромосом (психическое или физическое недоразвитие, черепно-лицевой дисморфизм, пороки внутренних органов). 2. Признаки, чаще всего встречающиеся при определенных синдромах. Например, при синдроме Эдвардса в 90% случаев встречается долихоцефалия и в 96% - флексорное сгибание кисти. При синдроме Патау в среднем в 70% случаев встречаются расщелина губы и нёба, микрофтальмия, поликистоз почек, полидактилия. При синдроме Дауна в более 90% случаев отмечается монголоидный разрез глаз и в 60% - поперечная складка на ладони. 3. Признаки, патогномоничные для определенного синдрома. Например, при синдроме Лежена отмечается характерный крик, напоминающий кошачье мяуканье, при синдроме де Груши - характерная аллопеция. Факторы повышенного риска рождения детей с хромосомными болезнями: 1. Потомство с трисомией появляется у одних и тех же женщин повторно с частотой не менее 1%. 2. Родственники пробанда с трисомией 21 или другими анеуплоидиями имеют несколько повышенный риск рождения ребенка с анеуплоидией. 3. Кровное родство родителей может повысить риск трисомии у потомства. 4. Резко повышается риск рождения ребенка с трисомией у матери, чей возраст превышает 35 лет. После 45 лет каждая 5 беременность завершается рождением ребенка с хромосомной болезнью. 3.1. Болезни, связанные с числовыми аномалиями половых хромосом Числовые аномалии половых хромосом чаще всего имеют вид трисомий и моносомий. • Болезнь Шерешевского-Тернера. Моносомия короткого плеча Х - хромосомы, синдром ХО. Кариотип 45 Х0. Болеют только женщины. Частота - 1: 10 000 новорожденных девочек. Имеются три группы отклонений: 1) гипогонадизм (половой инфантилизм) выявляется в пубертатном периоде, аменорея в 96%, бесплодие - более 96-99%. 2) врожденные соматические пороки развития: - аномалии мочевой системы (подковообразная почка, удвоение почек и мочевыводящих путей) - 43-60% - умственная отсталость - 18-50% - аномалии сердечно-сосудистой системы (ВПР - коарктация) - 43% - нарушение слуха - 40-53% - нарушение зрения - 22% 3) низкий рост, при этом: короткое туловище - 97%, короткая шея - 71%, крыловидная складка на шее (птеригиум) - 53%, низкий рост волос на затылке - 73%. * Болезнь Клайнфельтера Кариотип 47 ХХУ. Болеют только мужчины. Частота - 1:10 000 новорожденных мальчиков. Клинические признаки заболевания проявляются в основном с наступлением пре- и пубертатного периода: - высокий рост - непропорционально длинные конечности (долихомелия) - гипоплазия яичек (99%) и полового члена (41%) - половой инфантилизм, нарушение сперматогенеза (100%), бесплодие - склонность к ожирению (по женскому типу), гинекомастия (55%) - снижение интеллекта, умственная отсталость (10%) - снижение полового влечения (70%) * Синдром полисомии по Х-хромосоме у женщины - “сверхженщина” Кариотип 47, ХХХ. Болеют только женщины. Частота - 1: 1 000. Симптомы: - умственная отсталость различной степени в 75% - шизофрения с неблагоприятным типом течения. * Синдром полисомии по У-хромосоме у мужчин Кариотип 47 ХУУ. Частота 1: 1 000. Болеют только мужчины. Клинически выявляется: - некоторое снижение интеллекта, проявляется агрессивностью в поведении - высокий рост (больше 180 см) 3.2. Болезни, вызванные числовыми аномалиями аутосом Трисомия - хромосомная аномалия из-за нерасхождения хромосом, протекает тяжелее, чем аномалии половых хромосом. Моносомии по аутосомам не совместимы с жизнью. * Болезнь Дауна (синдром трисомии 21 пары, монголизм) Кариотип 47 ХХ или 47 ХУ, 21+. Соотношение полов - МI: ЖI. Частота - 1: 700-800. В нашей стране ежегодно рождается около 8 тысяч детей с болезнью Дауна. Клиника: - характерная внешность: небольшая круглая голова со скошенным утолщенным затылком: монголоидный разрез глаз, эпикант, короткий седловидный нос, маленькие отстающие деформированные ушные раковины, полуоткрытый рот за счет макроглоссии, маленький западающий подбородок, своеобразная походка с неловкими движениями; - отставание в психомоторном развитии на первом году жизни; - слабоумие; - пороки развития сердечно-сосудистой системы (ДМЖП, ОАП); - пороки развития желудочно-кишечного тракта (атрезия пищевода); - склонность к инфекциям и злокачественным заболеваниям (лейкемия); - гипотрофия мышц, увеличение объема движений в суставах, поперечная ладонная складка; - пигментные пятна по краю радужки - пятна Брушфильда, косоглазие; - невысокий рост, гипотиреоз; - аномалии скелета: деформация грудины, укорочение и расширение кистей и стоп, клинодактилия и искривление мизинца, гипоплазия средней его фаланги, сандалевидная щель, может быть единственная складка на 5 пальце, готическое небо, мелкие зубы; - крипторхизм, гипоплазия полового члена. * Синдром Эдвардса (синдром трисомии 18 пары) Кариотип 47 ХХ или ХУ, 18+. Частота - 1: 8 000. Соотношение полов - МI: Ж3 Клиника: - долихоцефалия, низко посаженные деформированные уши, выступающий затылок, высокое небо, микрогнатия, короткие глазные щели, незаращение губы и неба, микростомия; - врожденные пороки сердца (ДМЖП, открытый Баталлов проток) - гипоплазия скелетной мускулатуры и подкожной жировой ткани, - грудная клетка короткая и широкая; - аномальное развитие стопы (конская стопа, стопа-качалка, деформация пальцев, гипоплазия ногтей), поперечная ладонная складка, дисплазия тазобедренных суставов; - множественные пороки развития внутренних органов (ВПС, диафрагмальные грыжи, подковообразная почка, крипторхизм, паховая, пупочная грыжи. Погибают в возрасте до 3-5 месяцев, в редких случаях доживают до 5 лет. * Синдром Патау (синдром трисомии 13 пары) Кариотип 47 ХХ или ХУ, 13+. Частота 1:10 000 Среди больных преобладают девочки. Дети рождаются обычно в срок, но с истинной пренатальной гипоплазией. Наблюдается высокая младенческая смертность (до 90% детей).Часть погибает внутриутробно. Клиника: - микроцефалия; - микрофтальм, анофтальмия; - одно или двустороннее незаращение верхней губы и неба; - полидактилия, выпуклые ногти, поперечная ладонная складка, повышенная гибкость суставов; - множественные пороки развития нервной системы и внутренних органов – аплазия мозолистого тела, гипоплазия мозжечка, врожденные пороки сердца (дефект межжелудочковой перегородки, дефект межпредсердной перегородки), аномалии почек (кисты, удвоение ЧЛК, гидронефроз, удвоение мочеточника), пороки развития органов пищеварения (незавершенный поворот кишечника, дивертикул Меккеля); - ушные раковины неправильной формы, низко расположены; - крипторхизм, гипоплазия наружных половых органов, гипоспадия у мальчиков, удвоение матки и влагалища, двурогая матка у девочек; - апноэ; - судорожный синдром. 3.3. Болезни, обусловленные увеличением кратности полного гаплоидного набора хромосом - полиплоидии. У человека обнаружена только три типа геномных мутаций: тетраплоидия, триплоидия и анеуплоидия. При триплоидии кариотип у мужчин - 69 ХХУ, у женщин - 69 ХХХ. На полиплоидию приходится около 22,6% всех спонтанных абортов. Беременность плодом с триплоидией осложняется токсикозом II половины, сопровождается повышением уровня хорионического гонадотропина. Клиническая диагностика: * пренатальная гипоплазия (отставание на 6-7 недель развития по сравнению с нормальными сроками);* внешние признаки: микрофтальмия, расщелина губы и неба, низко расположенные деформированные ушные раковины, гипертелоризм, синдактилия пальцев кистей, гидроцефалия; * множественные пороки развития внутренних органов. 3.4. Хромосомные аберрации (структурные нарушения) Транслокации - перенос участка из одной хромосомы в другую или в другое место этой же хромосомы. Исходы - гибель, ВПР, высокий риск рождения больных детей. Например, слияние 2-х хромосом в одну (синдром Дауна) - 21 хромосома с 14-ой или 15-ой. Инверсия - при разрыве хромосомы в двух местах освобожденный участокразворачивается на 180% и вновь встает на прежнее место. Исходы - спонтанные аборты, множественные ВПР, малые аномалии развития, умственная отсталость, без аномалий. Делеция - исчезновение оторванной части хромосом. У каждой хромосомы выделяются длинное и короткое плечо. Короткое плечо обозначается маленькой латинской буквой “р”,длинное плечо - “q”. Недостаток одного какого-либо плеча хромосомы обозначается соответствующей латинской буквой, после чего ставится знак “-”, а цифра, стоящая перед буквой указывает порядковый номер аномальной хромосомы. * Синдром Лежена (синдром “кошачьего крика”) Кариотип 46 ХХ или ХУ, 5р-. Частота - 1: 40 000 - 50 000 новорожденных. Соотношение полов - МI: ЖI Клиника: - низкая масса при рождении, - специфический плач, напоминающий “кошачье мяуканье”, - умственное или физическое недоразвитие, - микроцефалия, птоз, низкое расположение и деформация ушных раковин, кожные складки впереди уха, гипертелоризм, эпикант, антимонголоидный разрез глаз, лунообразное лицо; - мышечная гипотония; - врожденные пороки развития, грыжи, расхождение прямых мышц живота; - плоскостопие, “обезьянья складка”; Такие признаки, как “кошачий крик”, мышечная гипотония, лунообразное лицо, в большинстве случаев полностью исчезают с возрастом. Но большинство детей умирает в раннем возрасте. * Синдром Прадера-Вилли (у мужчин) и синдром Ангельмана (у женщин) Кариотип 46 ХХ или ХУ, 15р-. Клиника - мышечная гипотония, гипогонадизм, ожирение, умственная отсталость, маленькие кисти и стопы, микроцефалия, высокое арковидное небо, кариес, микродонтия, гипоплазия ушных раковин, сколиоз, синдактилия, поперечная ладонная складка, нарушение координации движений, судороги, сахарный диабет. Дупликация - удвоение хромосомы. Тандемная дупликация - возникновение соседнего плеча добавочной хромосомы от центромеры хромосомы. Механизм аберрации: - вследствие увеличения того или иного сегмента хромосомы; - вследствие несбалансированных транслокаций. * Синдром 9 р+. Кариотип 46 ХХ или ХУ, 9р+. По частоте встречаемости занимает 2 место после болезни Дауна. Клинико-морфологические признаки: - пренатальная умеренная гипоплазия, задержка роста; - микроцефалия, антимонголоидный разрез глаз; - умственная отсталость; - гиперплазия 3 и 4 фаланг пальцев; - пороки развития внутренних органов (сердца и почек). Прогноз жизни благоприятный при отсутствии патологии внутренних органов. * Синдром ломкой хромосомы (синдром Fra, Мартина-Белла) Популяционная частота 1:2 000 - 1:5 000 всех живорожденных. Больных мальчиков в 2-3 раза больше, чем девочек, Мальчики болеют тяжелее. Болезнь Мартина-Белла - одна из наиболее часто встречающихся (после болезни Дауна) форм умственной отсталости. По своей природе заболевание относится к группе моногенных наследственных болезней.Но в результате генной мутации (экспансия нестабильных тринуклеотидных повторов (CGG) в 5-нетранслируемой области FMR-I гена (fragile mental retardation) значительно удлиняется соответствующий сегмент Х-хромосомы (q27.3), в результате нарушается ее структура -участок внешне напоминает ”спутник” длинного плеча. Ранее считалось, что заболевание наследуется по Х-сцепленному рецессивному типу.Женщин-носительниц в популяции 1:500 и больше. Впервые описано в 1943 г. как синдром умственной отсталости. Минимальные диагностические признаки: - умеренная или глубокая умственная отсталость, - большие оттопыренные ушные раковины, выступающий лоб, массивный подбородок, - макроорхизм, Характерен интеллектуальный дефект: - в сфере общения - отсутствие контакта с окружающими, сверстниками; - синдром двигательной расторможенности; - характерны навязчивые движения (скрип зубами, раскачивание и др.); - речь - стереотипные штампы, аграмматизм, эхолалия, неологизмы; - агрессивность в поведении (желание делать все назло, ударить, укусить и т.п.); - отсутствие желания понравиться, добиться похвалы, одобрения; - аутизм, психологическая изоляция; - отсутствие критики в поведении. Встречаются ожирение, гинекомастия, гипоспадия, мягкая растяжимая кожа, слабость связочного аппарата коленных и голеностопных суставов, пролапс митрального клапана. Раздел 4. ПРЕКОНЦЕПЦИОННАЯ ПРОФИЛАКТИКА. Преконцепционная профилактика - комплекс мероприятий, потенциально способных обеспечить оптимальные условия для созревания яйцеклетки, ее последующего развития, имплантации, и как результат - развития плода. Преконцепционная профилактика осуществляется в отношении врожденных пороков развития и других мультифакториальных состояний, т.е. не детерминируемых менделирующим наследованием. Профилактику проводят после медико-генетического исследования семьи, в процессе которого врач-генетик определяет характер наследования заболевания, повторный генетический риск, возможную эффективность профилактики. Комплекс преконцепционной профилактики включает: Лечение хронических очагов инфекций (если таковые имеются) у будущих родителей. Лечение хронических соматических заболеваний. Оценка спермограммы. Регулирование полового режима, планирование беременности. Диета, обогащенная витаминами и микроэлементами, в том числе фолиевой кислотой (считается, что она способствует уменьшению риска рождения ребенка с пороками ЦНС). Обычно профилактика назначается и осуществляется врачом-гинекологом, при необходимости с участием других специалистов. Показания к проведению преконцепционной профилактики (по Холингсворт): - генетический риск мультифакториальных пороков развития в семье; - повторные спонтанные аборты и рождение мертвых плодов; - рождение детей с пренатальной гипотрофией и преждевременные роды в анамнезе; - сахарный диабет, другие эндокринные и метаболические заболевания у матери; - хронические соматические заболевания у одного или обоих родителей; - профессиональные вредности у одного из супругов; - расстройства питания; - долговременное употребление лекарственных препаратов; - заболевания, вызванные TORCH-инфекциями.С генетических позиций преконцепционная профилактика - это попытка устранить условия и факторы, способствующие экспрессии патологических генов. ПРИЛОЖЕНИЕ 1 КЛИНИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ (наиболее часто встречающиеся синдромы) I. Заболевания с поражением НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ: Акантоцитоз (абеталипопротеинемия) - кишечные расстройства в раннем детстве, неправильная форма эритроцитов, спинномозжечковый синдром, отсутствие В-липо-протеинов в сыворотке крови,Р. Болезнь Гоше (цереброзидоз) - очаговая гиперпигментация кожи, большой живот, увеличение селезенки, общая мышечная ригидность, эпилепсия, дегенерация сетчатки, клетки Гоше, богатые цереброзидами, Р. Болезнь Коновалова-Вильсона (гепатолентикулярная дегенерация) - цирроз печени, нарушение экстрапирамидной системы, торсионный спазм, дрожание, кольцо Кайзера-Флейшнера в роговице.Низкий уровень церулоплазмина в сыворотке крови и нарушение обмена меди, Р. Болезнь Леша-Нихана - умственная отсталость, пирамидные и экстрапирамидные нарушения, увеличение количества мочевой кислоты в сыворотке крови, мочевые камни, Х-сц. Болезнь Нимана-Пика (сфингомиелиновый липидоз) - мышечная ригидность, парез конечностей, накопление сфингомиелина во внутренних органах и мозге, гепатосплено-мегалия, изредка малиновое пятно на глазном дне, Р. Болезнь Пеллициуса-Мерцбахера - лейкодистрофия с мозжечковыми, пирамидными и экстрапирамидными расстройствами, Р. Болезнь Реклингхаузена (нейрофиброматоз) - множественные нейрофибромы в ЦНС, по ходу периферических нервов, пигментация кожи в виде пятен кофейного цвета, костные деформации, Д. Болезнь Тея-Сакса - задержка психомоторного развития, пирамидные симптомы, эпилепсия,нередко с миоклонусом, симптом "вишневого пятна" на глазном дне, Р. Болезнь Хартнапа - пеллагроподобные высыпания, мозжечковая атаксия, умственная отсталость, аминоацидурия, Р. Галактоземия - непереносимость галактозы, цирроз печени, катаракта, задержка психического развития, умственная отсталость, Р. Гистидинемия - задержка умственного развития, нарушение речи, Р. Гликогенозы (все типы) - гипотония, умственная отсталость, диффузное поражение нервной системы, гепатомегалия, Р. Гомоцистинурия - деформация скелета с остеопорозом, вывих хрусталика, тромбоз артерии и вен, умственная отсталость, Р. Мукополисахаридозы (все типы) - деформация костно-суставной системы, гаргоилизм, гепатоспленомегалия, гидроцефалия, умственная отсталость, судороги, Р и Х-сц. Синдром Криглера-Найяра - тяжелая желтуха новорожденных без признаков несов-местимости по группам крови или гемолиза, билирубиновая энцефалопатия, Р. Синдром Лоуренса-Муна-Барде-Бидля - олигофрения, ожирение, высокий рост, полидактилия, пигментная дегенерация сетчатки, тугоухость или глухота, гипогенитализм, Р. Синдром Луи-Бар - (атаксия-телеангиоэктазия) - телеангиоэктазия кожи, слизистых и конъюкт