О-Ацилирование (получение сложных эфиров)

Ацилирование гидроксисоединений проводится реже, чем аминогрупп и идет менее энергично. Механизмы О- и N-ацилирования, обычно, одинаковые, поэтому активность ацильных соединений изменяется также, как в случае аминов. Условия реакции зависят от строения субстрата и реагента. Свойства ацилирующих агентов приведены в разделе «N-ацилирование».

О-Ацилирование хлорангидридами кислот можно представить следующей схемой:

Для связывания выделяющегося хлористого водорода применяют основания или ведут реакцию в таких условиях (среда, температура), когда выделяющийся хлористый водород удаляется из реакционной массы:

Хлороводород связывают: при получении основания бенкаина щелочью, бензонафтола — гидрокарбонатом натрия, в синтезе метамизила — триэтиламином, при ацилировании стероидных соединений — пиридином:

При получении ацефена ацилирование спирта проводят в кипящем дихлорэтане, при этом образуется соль продукта:

В ряде случаев гидроксисоединения ацилируют смесью кислоты и треххлористого фосфора (PCl₃) или хлорокиси фосфора (POCl₃). Вероятно, реакция протекает через стадию образования хлорангидрида кислоты (производство салола):

Как и в случае аминов в реакциях со спиртами и фенолами используется фосген. Так, в синтезе холиномиметиков часто встречается последовательное О- и N- ацилирование с использованием хлорангидрида угольной кислоты (в синтезе карбахолина, бетанехола, прозерина, пиридостигмина и др.):

 

При О-ацилировании ангидридами кислот используется только половина молекулы, поэтому в промышленном синтезе применяется, в основном, уксусный и фталевый ангидриды.

Ацилирование уксусным ангидридом в водных щелочных растворах проводят при температуре до 50 °С, так как в этих условиях уксусный ангидрид реагирует с гидроксисоединениями значительно быстрее, чем с водой. В среде же уксусной кислоты или в неводных растворителях ацилирование обычно ведут при температуре кипения реакционной массы.

Так, ацетилсалициловую кислоту получают нагреванием салициловой кислоты в хлорбензоле с уксусным ангидридом при температуре 78—82 °С два часа:

Для ускорения реакции уксусного ангидрида с гидроксисоединениями в ряде случаев используют кислоты (серную кислоту при получении изафенина, фосфорную кислоту в производствах витаминов Е и А) или пиридин (в синтезе ацетопропилацетата):

В одной и той технологии получения лекарственного вещества могут использоваться разные ацилирующий агенты. Например, в синтезе тропафена уксусным ангидридом ацилируют фенольный гидроксил и хлорангидридом — тропин:

 

Карбоновые кислоты значительно менее активные реагенты, чем ангидриды, не взаимодействуют с фенолами, к тому же их реакции со спиртами обратимые, однако это наиболее дешевый и доступный реагент. Реакцию этерификации обычно ведут в присутствии минеральных кислот. Чаще других для активации ацилирующего агента используют серную кислоту (например, в синтезах биотина, атропина и др.):

Значительно реже используют другие кислоты (соляную, фосфорную):

В связи с малой активностью сложных эфиров реакцию переэтерификации проводят при повышенных температурах в присутствии катализаторов. Например, в синтезе мепротана переэтерификацию метилуретана, который получают из фосгена, метанола и аммиака, производным триметиленгликоля проводят при температуре до 150 °С:

Реакцию проводят под вакуумом, выделяющийся метанол отгоняют.

Переэтерификацию анестезина β-диэтиламиноэтиловым спиртом в синтезе новокаина ведут при температуре от 80 до 110 °С под вакуумом с отгонкой азеотропной смеси этанола с аминоспиртом:

Алкоголят получают нагреванием избытка аминоспирта с твердым КОН при температуре до 120 °С с отгонкой воды.