Регуляция синтеза пиримидинов. Конечные продукты распада пиримидинов. Нарушения метаболизма пиримидинов.

Лекция 12.

Обмен нуклеотидов

Строение, свойства и функции нуклеотидов и их производных.

Представление о биосинтезе пуриновых нуклеотидов. Роль ФРПФ. Происхождение атомов пуринового кольца. ИМФ как предшественник АМФ и ГМФ. Регуляция синтеза пуриновых нуклеотидов.

3. Катаболизм пуриновых нуклеотидов. Нарушения метаболизма пуринов: подагра, синдром Леша-Найхана.

Синтез пиримидиновых нуклеотидов.

Регуляция синтеза пиримидинов. Конечные продукты распада пиримидинов. Нарушения метаболизма пиримидинов.

Краткое содержание	Конспект
1. Строение, свойства и функции нуклеотидов и их производных
Нуклеотиды – это производные нуклеозидов, фосфорилированные по одной или более гидроксильным группам остатка рибозы (или дезоксирибозы). Так, аденозинмонофосфат (AMP или аденилат) построен из аденина, рибозы и фосфата. 2'-Дезоксиаденозинмонофосфат (dAMP или дезоксиаденилат) представляет собой молекулу, состоящую из аденина, 2'-дезоксирибозы и фосфата. Обычно к урацилу присоединена рибоза, к тимину – 2'-дезоксирибоза. Поэтому тимидиловая кислота (ТМР) состоит из тимина, 2'-дезоксирибозы и фосфата, а в состав уридиловой кислоты (UMP) входят урацил, рибоза и фосфат. ДНК представляет собой полимер тимидиловой, 2'-дезоксицитидиловой, 2'-дезоксиадениловой и 2'-дезоксигуаниловой кислот. РНК образуется в результате сополимеризации уридиловой, цитидиловой, адениловой и гуаниловой кислот.   Производные аденозина 1. ADP и АТР являются субстратом и продуктом окислительного фосфорилирования. АТР выполняет функцию основного внутриклеточного переносчика свободной энергии. Концентрация наиболее распространенного свободного нуклеотида в клетках млекопитающих – АТР – составляет около 1 ммоль/л. 2. Циклический AMP (3', 5'-аденозинмонофосфат, сАМР) – медиатор различных внеклеточных сигналов в клетках животных – образуется из АТР в результате реакции, катализируемой аденилатциклазой. Активность аденилатциклазы регулируется комплексом взаимодействий, многие из которых инициируются через рецепторы гормонов (гл. 43). Внутриклеточная концентрация сАМР (около 1 мкмоль/л) на 3 порядка ниже концентрации АТР. 3. S-Аденозилметионин представляет собой «активную» форму метионина. S-аденозилметионин выполняет функцию донора метильной группы во многих реакциях метилирования и, кроме того, является источником пропиламина для синтеза полиаминов.   Производные гуанозина 1. Нуклеотиды этого типа, в частности гуанозиндифосфат (GDP) и гуанозинтрифосфат (GTP), участвуют в нескольких, требующих энергии, биохимических процессах, где они выступают функциональными аналогами ADP и АТР. Например, окисление α-кетоглутаровой кислоты до сукцинил-СоА в цикле трикарбоновых кислот сопровождается фосфорилированием GDP до GTP. GTP необходим для активации аденилатциклазы некоторыми гормонами; он выполняет функции как аллостерического регулятора, так и источника энергии в процессе синтеза белка на полирибосомах. Таким образом, GTP играет важную роль в поддержании внутриклеточного энергетического баланса. 2. Циклический GMP (3', 5'-гуанозинмонофосфат, cGMP) служит внутриклеточным проводником внеклеточных сигналов. В некоторых случаях cGMP выступает в роли антагониста сАМР. cGMP образуется из GTP под действием гуанилатциклазы – фермента, имеющего много общего с аденилатциклазой. Гуанилатциклаза, как и аденилатциклаза, регулируется различными эффекторами, в том числе и гормонами.   Производные урацила 1. Производные урациловых нуклеотидов участвуют в качестве коферментов в реакциях метаболизма гексоз и полимеризации углеводов, в частности при биосинтезе крахмала и олигосахаридных фрагментов гликопротеинов и протеогликанов. Субстратами в этих реакциях являются уридиндифосфатсахара. Например, уридиндифосфатглюкоза (UDPGlc) служит предшественником гликогена. Другой кофермент – уридиндифосфатглюкуроновая кислота (UDPGlcUA) – выполняет функцию «активного» глюкуронида в реакциях конъюгирования, например при образовании глюкуронида билирубина. 2. Урацил участвует в образовании макроэргических фосфатных соединений, аналогичных АТР, GTP, ITP. Уридинтрифосфат (UTP) используется, например, в реакции превращения галактозы в глюкозу; при этом образуются UDPGlc и UDPGal. Кроме того, UTP служит одним из мономерных предшественников РНК.   Производные цитозина Цитидин (цитозинрибозид) может формировать высокоэнергетические фосфатные соединения— цитидиндифосфат (CDP) и цитидинтрифосфат (СТР). Последний выступает также в роли предшественника при включении СМР в состав нуклеиновых кислот. СТР необходим для биосинтеза некоторых фосфоглицеридов в тканях животных. Реакции с участием церамида и CDP-холина приводят к образованию сфингомиелина и других замещенных сфингозинов. Известны циклические производные цитидина, аналогичные вышеописанным циклическим производным аденозина и гуанозина.   Нуклеотиды в составе коферментов Функциональными фрагментами многих коферментов являются нуклеотиды, структурно аналогичные пуриновым и пиримидиновым нуклеотидам (табл. →).	Структура адениловой кислоты (AMP) Структура 2'-дезоксиадениловой кислоты (dAMP)

Строение АТФ, АДФ и АМФ

 

Циклический АМФ

 

S-Аденозилметионин

 

Циклический 3'5'-гуанозинмрнофосфат (cGMP)