Изменения клеток при старении

Лекция 20. ЧАСТНАЯ ГЕРОНТОЛОГИЯ

ВОЗРАСТНЫЕ ФИЗИОЛОГИЯ и БИОХИМИЯ

 

Сущность старения как всеобщего биологического явления, общая причина и общие признаки старения, соотношение старения и самообновления, определение старения организма,количественное вычисление старения (популяции – закон Гомперца, индивидуально – биовозраст), маркеры биовозраста, героморфология, изменения обмена веществ при старении, изменения функций при старении, принципы международной герополитики, геропрофилактика.

 

ОБЩАЯ ГЕРОМОРФОЛОГИЯ

Для целостного организма человека характерны следующие общие проявления: уменьшение роста, старческий кифоз, уменьшение массы органов, отложение пигментов в коже и тканях; старческий фиброз органов, снижение содержания воды; удлинение аорты и резкий изгиб ее дуги, извитость, плотность, хрупкость сосудов, бедность капиллярного русла, недостаточность сфинктеров сосудов, варикоз, застой, циркуляторная гипоксия; старческий остеопороз (у женщин - с начала климакса и ранее); тугоподвижность суставов (атрофия синовии и фиброз), артрозы, окостенение хрящей, атрофия позвоночных дисков и срастание позвонков и ряд др.

 

Типичным для старения является развитие возрастного склероза сосудов и тканей всех типов: разрастание соединительной ткани за счет паренхимы, дегенерация коллагена - снижение оксифилии, повышение базо- и пикринофилии, гомогенизация, огрубление, фрагментация, повышение устойчивости к ферментам, коллагеназе, ковалентные сшивки (лизин-тирозин), увеличение оксипролина и оксилизина. Распад эластичных волокон, набухание, кальциноз, рост чувствительности к эластазе, трипсину. Снижение гиалуроновой кислоты, увеличение сульфатированных, нейтральных мукополисахаридов. Снижение числа фибробластов и увеличение времени обновления соединительной ткани, снижение ее трофической функции.

 

Наиболее наглядно старение кожи: морщины, борозды, складки (руки, лицо), поседение, облысение, усиленое оволосение ушного прохода, бровей, носовых ходов; экхимозы, пигментные пятна, деформация ногтей; утолщение базальной мембраны и утоньшение эпидермиса; сглаживание соединительно-тканных сосочков эпидермиса, утолщение и гомогенизация коллагена и эластолиз, склероз стенок сосудов кожи; снижение эластичности и тургора кожи; снижение числа потовых, сальных желез, снижение числа волосяных фолликулов.

Изменения дыхательной системы включают старческую эмфизему, пневмосклероз, кифоз, обызвествление ребер, атрофию и метаплазию слизистой бронхов, мышц и голосовых связок, мышц диафрагмы. Уменьшается эластичность легких, расширяются альвеолы, атрофия и компенсаторная гипертрофия гладкой мускулатуры бронхиол. Сни-жается самоочищение бронхов, лимфоток, наблюдаются явления пневмокониоза. Изменение чувствительность рецепторов, уменьшается площадь газообмена с развитием дыхательной гипоксии.

 

Для сердечно-сосудистой системы характерны: артериосклероз, атеросклероз, кальцинация сосудов, развитие заболеваний – ишемии и гипертонии, очаговый и общий коронарокардиосклероз, дилятация полостей и гипертрофия эндокарда, склероз, гаилиноз эндокарда и клапанов; атрофия, ожирение и отложение липофусцина в мышце сердца, деструкция эластических элементов; распространенных варикоз и лимфостазы; в целом – снижение адаптации к нагрузке, дегидратация одновременно с отеками.

 

Для пищеварительной системы типичны: атрофия и ороговевание эпителия слизистой рта, атрофия мышц языка и сосочков, сглаживание рельефа слизистой; дистрофия зубов, атрофия нижней челюсти; атрофия гладкой мускулатуры, атония и дивертикулы; атрофия слизистых желез, клеток и паренхиматозных желез; атрофия глоточного лимфоидного кольца и диффузная лимфоидная инфильтрация слизистой; уменьшение массы паренхимы (печень, поджелудочная железа); уменьшение объема желудка, атрофия слизистой, снижение числа фундальных и париетальных клеток; нарушения переваривания.

 

Для почек отмечена гибель паренхимы (до 50%), нефросклероз, гиалиноз и склероз нефронов и компенсаторная гипертрофия оставшейся ткани; утолщение и уплотнение базальной мембраны клубочков; увеличение шунтирования кровотока; гиалиноз артериол почек; медуллярный склероз (пирамидок); ослабление моторики чашечек и лоханок, утолщение мочеточников, атония, расширение их; уменьшение эластичности мочевого пузыря, снижение нервного контроля.

 

Для половой системы отмечены сужение и склероз семенных канальцев, гипетрофия (ложная, за счет мышечной и соединительно-тканевой части) простаты; атрофия фолликулов, склероз яичников; гиперлазия эндометрия матки (затем атрофия); склероз эндометрия и сосудов; кисты, полипоз, аденоматоз матки; атрофия маточных труб и стенок влагалища; молочные железы: гипотрофия альвеол и молочных ходов, изменение их формы; характерно изменение гормонального фона (интерсексуальность).

Для нервной системы раньше изменяются филогенетически новые структуры; типичны дегенеративно-атрофические и компенсаторные реакции, увеличение поверхности клеток и ядер, атрофия извилин, борозд, водянка мозга, снижение нейроцитов и увеличение глии, пикноз, липохромия, исчезновение субстанции Ниссля, умень-шение нейронов лобной.коры и мозжечка, склероз гиппокампа, стр-ио-паллидарной и лимбической систем; хроматолиз, прежде всего двигательных нейронов спинного мозга, клеток Пуркинье, пирамидных клетках коры мозга; характерны старческие бляшки (амилоид).

 

БИОХИМИЯ СТАРЕНИЯ

ИЗМЕНЕНИЯ ДНК: Увеличение температуры плавления, что отражает увеличение числа химических сшивок молекулы ДНК; снижение экстрагируемости хромосомных белков (вследствие той же причины); снижение степени ковалентных модификаций белков и влияния способности различных агентов модифицировать эти белки, что снижает управляемость геномом.

Уменьшается транск-рипционная активность - синтез РНК на активных участках ДНК в хроматине; с возрастом увеличивается число нерепарируемых повреждений, разрывов, поперечных сшивок, мутаций ДНК.

 

БЕЛКОВЫЙ ОБМЕН и ФЕРМЕНТЫ: Синтез белков разного типа мало изменяется с возрастом или часто меняется циклически в процессе всего онтогенеза, отражая в большинстве случаев изменения процессов центральной регуляции. Снижение распада белков, часто отмечаемое в старости, наряду со снижением их синтеза, видимо, также является регуляторно-компенсаторным феноменом.

Не выявлено никаких специфических закономерностей в изменении ферментов определенных классов, одного и того же органа или клеточной органеллы. Сдвиг к Н4-ЛДГ в мозге, сердце и скелетных мышцах, отмеченный для крыс в старости, может сделать эти ткани более аэробными.

Кинетические параметры ферментов (молекулярная масса, электрофоретическая подвижность, Км и др.) в большинстве случаев одинаковы для молодых и старых организмов. Однако, удельная активность ферментов, в расчете на очищенный фермент, часто снижается в старости, а их термочувствительность возрастает. Характерное проявление общих принципов старения для "старения молекулы" - это снижение специфических функций и снижение степени резистентности к условиям внешней среды. В целом, большинство авторов резюмируют, что изменения уровня ферментов с возрастом являются вторичными, отражающими регуляторные изменения в организме.

УГЛЕВОДНЫЙ ОБМЕН: Потребность и использование углеводов с возрастом снижается (наряду с повышением потребности в витаминах и микроэлементах, содержащихся в овощах и фруктах). Уменьшаются запасы гликогена в мышцах и печени. Изменяется гормональное обеспечение процессов утилизации глюкозы с повышением контраинсулярных влияний и развитием относительной недостаточности инсулин-зависимых процессов. Повышается активность глюконеогенеза в тканях с повышенным уровнем утилизации лактата. Типична недостаточность лактозы в желудочно-кишечном тракте - плохая переносимость молока.

ОБМЕН ЛИПИДОВ: Типично повышение с возрастом содержания жира в организме и его избирательное накопление в определенных областях тела, что, во многом, определяется регуляторными изменениями, прежде всего для половых гормонов. Содержание холестерина крови растет с 20-30 лет до 60 (у мужчин) и 70 (у женщин) лет. Распад липидов выраженно снижается с возрастом, синтез липидов снижается медленнее. Фосфолипидный состав мембран клеток достаточно постоянен с возрастом, но в сыворотке крови количество их может изменяться весьма выраженно и разнонаправленно. Повышение с возрастом уровня триглицеридов происходит за счет снижения активности липопротеидлипазы; это приводит к снижению антиатерогенных липопротеидов, стабилизирующих жиры крови. Жирные кислоты крови, один из существеннейших источников энергии для интенсивно работающих тканей (сердечная мышца, скелетные мышцы, печень), изменяются мало с возрастом или их уровень несколько повышается за счет снижения интенсивности окисления при сохранении уровня их синтеза.

 

ЭНЕРГЕТИЧЕСКИЙ ОБМЕН: Способность генерировать и утилизировать энергию - ключевое явление для жизни, поэтому снижение основного обмена с возрастом - эквивалент снижению жизненности вообще. Большинство авторов отмечает снижение поглощения кислорода тканями с возрастом, особенно для сердечной мышцы, как для эндогенного дыхания, так и в присутствии субстрата (кроме сукцината, при использовании которого потребление кислорода тканями старого сердца такое же, как и молодого). Содержание различных метаболитов цикла Кребса меняется разнонаправленно для разных органов. Количество пиридиновых коферментов в старости растет на 10-30% в основном за счет их восстановленных форм (НАД×2Н и НАДФ×2Н), что отражает нарушения в самом начале цепи дыхания митохондрий. Содержание этих коферментов растет в цитоплазме и снижается в митохондриях. В пересчете на единицу белка митохондрий активность цитохромоксидазной системы митохондрий растет и увеличивается сопряженность процессов дыхания с фосфорилированием, однако в расчете на единицу белка ткани она падает.

Изменение гемодинамики и развитие тканевой гипоксии также вносят свой вклад в изменение энергообмена тканей с возрастом. Отмечено повышение мощности лактат -формирующих и утилизирующих процессов в тканях, а также утилизации аминокислот в реакциях глюконеогенеза, хотя данные об изменениях процессов гликолиза с возрастом противоречивы. Отмечают повышение в печени в 2 раза активности лимитирующего гликолиз фермента - гексокиназы. При старении закономерно отмечают снижение концентрации главных поставщиков энергии - АТФ и креатинфосфата в тканях, при выраженном снижении скорости их обновления. АТФазная активность некоторых тканей, однако, повышается.

О напряженности энергообмена судят по соотношению моно-, ди- и трифосфатов (энергетический заряд Аткинса). Снижение его с 0,85 до 0,53 в сердце и других тканях в старости говорит об активировании энергосинтезирующих процессов при снижении энергопотребляющих, то есть, о диспропорции и напряженности энергообмена.

 

ИЗМЕНЕНИЯ КЛЕТОК ПРИ СТАРЕНИИ

Судьба различных клеток при старении организма существенно отличается. Если одни клетки (эпидермис, слизистые оболочки и пр.) в течение нескольких дней заменяются на новые, то другие живут в течение месяцев (клетки печени, других внутренних органов, эритроциты и пр.) или даже в течение всей жизни (нервные клетки). Процессы старения, поэтому, проявляются в разных клетках по-разному. Для длительно существующих нервных клеток типичным, например, является механизм старения по типу "метаболического засорения" - накопления липофусцина, тогда как снижение скорости самообновления клеток кожи ведет к выраженным структурным изменениям их по типу дистрофического. Типичными являются для старения клеток общие принципы старения - неравномерность старения разных типов клеток и формируемых ими структур (например, артериол мышц, почек и кишечника) или даже темпа и выраженности старения одного функционально-структурного комплекса по сравнению с другим таким же.

Конкретные проявления старения, например, нейроцита и печеночной клетки различны, однако, существуют и вполне определенные общие черты, общность которых лучше выявляется при анализе на более высоком уровне обобщения. Типичным является избыточное развитие и огрубление соединительной ткани, замена на нее паренхиматозных элементов. Наблюдаются явления атрофии и дистрофии различных клеток. Уменьшение количества паренхиматозных клеток компенсируется активированием функций и гипертрофическими процессами для оставшихся клеток. Увеличивается число ядер в клетке - полиплоидия, причем ядерная мембрана образует многочисленные складки для увеличения площади соприкосновения с цитоплазмой, расширяются ядерные поры, появляются ядерные включения (обычно функционально не активные). Изменяется плотность матрикса цитоплазмы, как с просветлением, так и огрублением его участков, очагами деструкции и некробиоза.

Постоянный признак старения клетки - изменение митохондрий: просветление матрикса, расширение межкристных промежутков, резкое набухание митохондрий, разрушение их внутренней мембраны с миелинизацией, повреждение наружной мембраны. Объем митохондрий в клетке повышается при снижении площади мембран в каждой из них.

 

Для белоксинтезирующего аппарата отмечается расширение цистерн гранулярной и гладкой эндоплазматической сети, уменьшается количество рибосом на мембранах. Отмечают редукцию и уменьшение площади комплекса Гольджи, застойные явления в нем.

Достаточно постоянным признаком старения клетки является повышение количества первичных лизосом, в них увеличивается количество недопереваренных субстанций, снижается стабильность лизосомальных мембран, что ведет к элементам аутолиза клетки.

Наружная клеточная мембрана клеток также значимо изменяется: отмечаются очаговые уплотнения и утолщения, снижается интенсивность микропиноцитоза, количество микроворсинок, микровыростов. Изменяется количество и функция щелевидных контактов клеток и соединяющего клетки межклеточного вещества. Качественно меняется реакция клетки на внешние возбудители, прежде всего за счет значительного изменения числа рецепторов на ее поверхности, изменяется также их аффинитет и физико-химическое состояние самой мембраны. Количество их и сродство к разным биоактивным веществам изменяется для разных клеток по-разному. Изменение соотношения рецепторов к разным биоактивным веществам переводит клетку на иной тип функционирования. Эти изменения отражают также и компенсаторные реакции в ответ на изменение количества циркулирующих гормонов.

 

Особое значение принадлежит изменению числа клеток, числа рецепторов и их аффинности для нейроцитов регуляторных вегетативных центров, управляющих развитием - отмечены выраженные возрастные изменения для центров регуляции роста и полового развития при относительной устойчивости других областей мозга.

Мембранный потенциал является важнейшим общим показателем функциональной активности клетки. Он практически не изменяется в мышечных волокнах, гепатоцитах, мотонейронах спинного мозга, но растет для кардиоцитов, гладкомышечных клеток сосудов и др. В пределах одной и той же клеточной популяции отмечаются выраженные различия в величине мембранного потенциала.

По-разному изменяется также электровозбудимость различных типов клеток. Изменяется электрическая активность клеток: удлиняется скрытый период включения моторной единицы, для групп клеток отмечается большое количество потенциалов малой силы.

Значимо уменьшается количество воды в тканях, количество внутриклеточных ионов калия, с неизменным или даже повышенным содержанием ионов натрия (в некоторых клетках, наоборот, происходит накопление внутриклеточного калия).

Мембранная активность К-Na-АТФазы падает, снижается содержание молекул - энергоносителей (АТФ и креатинфосфата), изменяется сопряжение окислительного фосфорилирования и окисления; в этих условиях росту внутриклеточного гликолиза отводят компенсаторную роль. На фоне зачастую нормальной величины поляризации - статического параметра, отмечается изменение динамической величины - реполяризации после различных воздействий на клетку.

Температурный коэффициент и энергия активации процессов, определяющих реполяризацию у старых животных, в 2 раза выше, что указывает на увеличение доли неферментативных реакций в развитии реполяризации (это означает снижение уровня контроля за этим процессом и сдвиг соотношения свойств "живое/неживое" вещество).

Снижение лабильности - одна из главных характеристик проявления старения на клеточном уровне. На ЭЭГ отмечается преобладание медленных ритмов; происходит также снижение частоты токов действия для моторных единиц мышц, урежение частоты импульсации в афферентных и эфферентных нервах.

Падает лабильность вегетативных ганглиев и блуждающего нерва, что увеличивает рассогласованность систем и снижает подчинение "периферии центру". В области синапса частота и амплитуда миниатюрных потенциалов не изменяется, однако, изменяется реактивность к блокаторам и агонистам, влияющим на синаптическое проведение импульса. Снижается синтез ацетилхолина и коэнзима А - ключевого фермента для холинэстеразы, снижается синтез и обратный захват норадреналина, компенсаторно повышается чувствительность постсинаптической мембраны к этим медиаторам. Также снижается количество неперерожденных синапсов.