Класифікація антиметаболітів гормонів

Антиметаболіти гормонів

Серед чисельних антиметаболітів інших класів біополімерів, антиметаболіти гормонів є важливою групою сполук серед, які виявляють суттєвий вплив на перебіг метаболічних процесів в організмі. Ця група антиметаболітів безпосередньо чи опосередковано впливає на залози внутрішньої секреції та гормони, які вони продукують і, за участю різних механізмів, обмежує, пригнічує або повністю виключає дію гормонів та порушує фізіологічні функції регуляторних систем організму. Для антиметаболітів гормонів можуть бути характерні власні гормональні ефекти, або такі ефекти відсутні, тобто, вони належать до різних класів органічних та неорганічних сполук.

Залежно від механізму дії та результатів впливу на регуляторні функції, всі антиметаболіти гормонів поділяють на типові антигормони та антагоністи гормонів. Дія перших базується на конкурентних взаємних відносинах між гормонами та сполуками, які виявляють антигормональну дію за специфічні циторецептори клітин-мішеней, через які реалізуються ефекти гормонів внаслідок утворення гормон-рецепторного комплексу. Одночасно з цим, комплекс антигормон-циторецептор, який утворюється за цих умов, не може у повній мірі забезпечити запуск в клітині каскаду біохімічних перетворень і процесів, які зумовлюють зміну метаболізму внаслідок активації ферментних систем чи синтезу ферментів де лото на рівні оперону.

Реалізація антигормональної дії може проходити по різному для гормонів, які різняться локалізацією циторецепторів та механізмом дії. Антигормони гормонів білкової і пептидної природи можуть блокувати передачу гормонального сигналу всередину клітини через білки-трансдуктори або гальмувати наступні процеси утворення вторинних посередників, які забезпечують ковалентну модифікацію білків-ферментів та, відповідно, зміну клітинного метаболізму. Для гормонів, дія яких реалізується через цитозольні циторецептори, типові антагоністи можуть послаблювати проникнення гормон-рецепторного комплексу в ядро клітини та зв'язування його з відповідними ділянками хроматину, тобто виявляють негативний вплив на експресію генів. Інколи утворений антигормон-рецепторний комплекс може до певної міри зберігати здатність проникати в ядро та взаємодіяти з хроматином. Враховуючи це,зрозуміло, що поява у сфері впливу гормону сполук, які порушують вказані процеси або гальмують їх, може спричинити метаболічні розлади, пов'язані з реалізацією гормонального впливу на певні ланки обміну та імітувати біологічні ефекти певних гормонів. Слід підкреслити, що незважаючи на те, що дія типових антигормонів реалізується через утворення гормон-рецепторного комплексу, спорідненість їх до циторецепторів значно менша, ніж у відповідних гормонів, тому прояви їх впливу виявляються лише при високих концентраціях в рідинах організму.

Харктерним є те, що залежно від тканин, в яких реалізується дія гормону, одна і та ж сполука може виявляти як гормональні, так і антигормональні ефекти. Зокрема, нафоксидин в тканинах матки виявляє дію, подібну до естрадіолу, а в печінці спостерігається антиестрогенний ефект, хоч і в першому і в другому випадку він зв'язується з естрогенними рецепторами. Враховуючи це, до антагоністів не слід відносити гормони, які зв'язуються з циторецепторами, що містяться в різних тканинах, в яких реалізуються їх біологічні ефекти, але інколи виявляють різний механізм дії. Це стосується, зокрема, інсуліну і кортикостерону, які виявляють протилежний ефект на показники вуглеводного обміну. Одночасно з цим, протилежний ефект вказаних гормонів на окремі ланки вуглеводного обміну є результатом фізіологічно доцільних взаємних відносин між гормонами, що забезпечує надійну регуляцію певних фізіологічних пареметрів в організмі, без чого було б неможливим надійне підтримання цілого ряду показників гомеостазу, як важливої умови існування живих організмів. Такий фізіологічно доцільний антагонізм не зумовлює руйнування гормонів чи втрату ними важливих функцій, а лише врівноважує їх вплив на організм.

Прикладом фізіологічної доцільності антагонізму між окремими гормонами в організмі може бути те, що дефіцит кальцитоніну у людини, як правило, безсимптомний, оскільки кальцій-фосфатний гомеостаз підтримується компенсаторними механізмами, пов'язаними з фізіологічними ефектами сполук, які виконують роль його антагоністів -паратгормону і кальцитріолу.

Ефекти, подібні до дії антигормонів можуть виявляти сполуки, які надходять до організму з продуктами харчування (пурини, біогенні аміни), ліками (препарати психотропної дії, теобромін, теофілін). До певної міри можна припустити фармакологічну дію ряду продуктів харчування, які містять алкалоїди, кофеїн, ксантин, серотонін, норадреналін. Частина з цих сполук утворюється в продуктах харчування при їх зберіганні і технологічній обробці. Прикладом може бути наркотична і токсична дія метаболітів, які утворюються в організмі в процесі утилізації алкоголю. Зокрема припускають, що ацетальдегід, який утворюється внаслідок окиснення алкоголю під впливом НАД+-залежної алкогольдегідрогенази виявляє не лише токсичний вплив, але і різко виражені симпатоміметичні ефекти - стимулює виділення катехоламінів, продукти обміну яких можуть зумовлювати синтез психогенних сполук, для яких характерна морфіноподібна та галюциногенна дія. Крім того, в дослідах на тваринах встановлено, що хронічна алкогольна інтоксикація, особливо на фоні низькобілкової дієти, зумовлює різкі зміни поведінкових реакцій, зниження здатності до формування рефлексів та стійкості організму до стресу. Причиною цього, очевидно, є порушення медіаторних процесів в мембранах нервових клітин внаслідок зміни активності ряду ферментів (холінестерази, моноамінооксидази), а також підвищення вмісту у-аміномасляної кислоти та зниження вмісту ацетилхоліну в тканинах мозку. Вказані порушення енергетичного, йонного і медіаторного обміну свідчать про виражений вплив на організм метаболітів, які утворюються при окисненні алкоголю, який є антиаліментарним фактором.

Дія іншої групи антигормонів базується на біологічно недоцільному, і тому шкідливому для організму, антагонізмі. Типові антагоністи гормонів, у переважній більшості, самі не володіють гормональною активністю і виявляють свою дію на гормони по-різному. Однак, ця дія може спонукати до тимчасової чи повної втрати проявів фізіологічних ефектів гормонів. У першому випадку при нетривалій дії антагоністу та його видаленні може відбуватися поновлення функцій гормонів, а в другому - повна втрата функцій.

Антагоністи гормонів, як правило, виявляють протилежну дію на певні фізіологічні параметри, до тієї, яка характерна для гормонів. Антагоністами гормонів, як правило, є сполуки, які гальмують їх синтез та інкрецію, або обмежують дію чи руйнують їх. Зокрема, глюкокортикоїди гальмують активність ферменту фосфоліпази II, від якого залежить інтенсивність синтезу простагландинів, тобто вони є їх конкурентними інгібіторами. Ацетилсаліцилова кислота знижує швидкість синтезу простагландинів із арахідонової кислоти, виступаючи в ролі інгібітора ферменту ендопероксидази (циклооксигенази), який забезпечує утворення циклопентанового кільця, та ковалентно модифікує фермент, зокрема, аміногрупи радикалів амінокислот, що входять до складу поліпептидного ланцюга. На цьому базується здатність ацетилсаліцилової кислоти зменшувати чутливість до болю та зниження температури, ефектів, які характерні для простагландинів. Дію ферменту циклооксигенази гальмує також індометацин, який, як і ацетилсаліцилова кислота, є антигормоном простагландинів. Метилтіоурацил та інші тіоуреати гальмують синтез тироксину, алоксан руйнує (5-клітини острівцевої тканини підшлункової залози, метопірон гальмує синтез гідрокортизону.

Типові антагоністичні взаємні відносини можуть мати місце і між окремими гормонами в тому випадку, коли вони блокують циторецептори одні одних Прикладом можуть бути взаємні відносини між естрогенами і андрогенами, які вступають у конкурентну взаємодію за зв'язуванні з відповідними циторецепторами: естрогени блокують циторецептори андрогенів і навпаки. Подібну дію виявляє 7-а-метилтестостерон по відношенню до рецепторів глюкокортикоїдів, спіролактон - відносно циторецепторів мінералокортикоїдів, фтуламід відноситься до рецепторів андрогенів. Ендогенні антагоністи гормонів можуть утворюватися в організмі при введенні гормонів білкової природи (інсуліну, СТГ, ТТГ) інших тварин. За цих умов утворюється комплекс антиген / антитіло. Інколи такі комплекси можуть утворюватись по відношенню до білкових гормонів інших особин одного виду або, навіть, власних гормонів (аутоантитіла), що зумовлює розвиток аутоімунних захворювань.

Антигормональну дію може виявляти також один гормон відносно іншого внаслідок специфічної взаємодії між ними, позитивних і негативних взаємних зв'язків (плюс / мінус взаємодії) та реалізації механізмів нейрогуморальної регуляції. Прикладом можуть бути взаємні відносини між гормонами аденогіпофізу та інших ендокринних залоз. Разом з тим, такі взаємні відносини між гормонами є фізіологічно доцільними, оскільки забезпечують надійну регуляцію окремих ланок метаболічних процесів в організмі. Крім того, за цих умов не відбувається пригнічення біологічних ефектів чи руйнування одного гормону іншим, а лише посилення чи послаблення інкреції кожного з них залежно від конкретних потреб організму. Це стосується і синергізму чи антагонізму у спрямованості біологічних ефектів гормонів при регулюванні певних біохімічних параметрів, показників гомеостазу чи окремих ланок в складному ланцюгу метаболічних перетворень сполук в організмі. Прикладом може бути вплив інсуліну і глюкагону, інсуліну і адреналіну, адреналіну і глюкокортикоїдів на регуляцію вуглеводного обміну. Незважаючи на те, що всі вказані гормони регулюють один і той же показник, механізм реалізації регулюючого впливу різний, як і різний напрямок його зміни. Протилежний ефект інсуліну і кортикостерону на вміст цукру в крові реалізується через фермент гексокіназу: інсулін активує цей фермент та забезпечує утворення субстрату окиснення глюкозо-6-фосфату, а кортикостерон виявляє на фермент гальмуючу дію.

У будь-якому випадку до антагоністів гормонів відносять сполуки, які утворюються в орагнізмі в процесі обміну (нутрієнти), або надходять ззовні (ксенобіотики) і виявляють вплив на прояви фізіологічних ефектів гормонів без утворення гормон-рецепторного комплексу. Тобто, вони можуть виявляти безпосередню руйнівну дію на тканини ендокринних залоз або спеціалізовані клітини, для яких характерна інкреторна функція, зв'язують гормони і переводять в неактивний стан чи прискорюють катаболізм і виведення їх з організму. Крім того, антагоністи гормонів можуть також зумовлювати порушення активності ферментів, які забезпечують утворення активних форм гормонів (частковий протеоліз та хімічну модифікацію) або порушують синтез ферментів сіє помо. Так, тіолові сполуки пригнічують активність ферментів, які забезпечують окиснення йодидів до молекулярного йоду а, отже, порушують синтез тироксину і трийодтироніну. За цих умов блокуючу дію на функцію залози виявляє фактор негормональної природи.

Роль антагоністів гормонів, які руйнують їх структуру, виконують ряд ферментів (холінестераза, гіпертензиназа) або ж зумовлюють утворення коньюгатів, в складі яких гормони не виявляють біологічної активності (транссульфатаза.трансглікозидаза). Антагоністами гормонів і гормоноїдів можуть бути лікарські препарати, промислові отрути, складові компоненти їжі. Відомі, зокрема, антигістамінні препарати, антисеротоніни, які використовують для зменшення шкідливого впливу на організм надмірного виділення чи синтезу біогенних амінів, медіаторів передачі нервових збуджень, зокрема для запобігання розвитку больового синтрому, спазмів судин тощо. Антагоністичну дію по відношенню до кортикостероїдів виявляють гормони щитоподібної залози, які посилюють руйнування їх в печінці.

 

Класифікація антиметаболітів гормонів

Класифікація антиметаболітів гормонів базується на різних критеріях. За походженням антигормони поділяють на природні і синтетичні, за особливостями біологічної дії виділяють антигормони і антагоністи гормонів, за місцем утворення на нутрієнти і ксенобіотики.

Існує фізіологічна класифікація антигормонів, в якій враховується назва залози внутрішньої секреції або гормонів, які вона продукує.

Наприклад, антигормони гормонів підшлункової залози, щитоподібної залози, або інсуліну чи тироксину.

Найчастіше антигормони класифікують за хімічною природою. За цим критерієм можна виділити такі їх групи, як антиметаболіти гормонів білкової і пептидної природи, стероїдної природи, похідних амінокислот, гормоноїдів та ін.

Антиметаболіти гормонів білкової і пептидної природи. Ця група гормонів є однією з найчисленніших і включає значну кількість сполук, які виявляють на організм різнопланові ефекти. Оскільки під їх регуляторним впливом знаходяться чисельні метаболічні процеси, пов'язані з розкладом і синтезом різних сполук, транспортом речовин та йонів, генерацією та акумулюванням енергії.

Спільним для всіх цих гормонів є не лише їх хімічна природи, але і механізми реалізації гормональних ефектів в клітинах-мішенях за участю специфічних вторинних посередників, оскільки для них характерний мембранний та мембранно-цитоплазматичний механізм дії.

Між гормонами білкової і пептидної природи і їх антиметаболітами можуть існувати як конкурентні, так і неконкурентні взаємні відносини. Тобто, ці сполуки можуть виступати в ролі типових антигормонів або ж їх антагоністів. Антиметаболіти цієї групи гормонів мають ендо- чи екзогенне походження, серед них зустічаються ксенобіотики і нутрієнти. Важливими є також взаємні міжгормональні відносини між гормонами білкової і пептидної природи. Це особливо чітко прослідковується на прикладі інсуліну і соматотропіну, інсуліну і глюкагону. У першому випадку взаємні відносини між гормонами базуються на синергізмі, оскільки вони виявляють подібні ефекти на ряд біохімічних показників і фізіологічних функцій. Для цих гормонів характерні анаболічні ефекти, позитивний вплив на процеси росту і розвитку організму. Більше того, позитивний вплив кожного з цих гормонів у більшій мірі реалізується у присутності іншого: вплив соматотропіну на процеси росту гальмуються при відсутності інсуліну. Між інсуліном і глюкагоном взаємні відносини антагоністичні, вони по-різному впливають на регуляцію вмісту глюкози в крові: перший знижує її вміст і стимулює використання організмом, другий підвищує внаслідок посилення процесів фосфоролізу глікогену в печінці. Тобто вони регулюють цей показник по різному, однак не блокують і не звязують циторецептори один одного. Такий антагонізм є фізіологічно доцільним, оскільки забезпечує надійне підтримання важливого показника гомеостазу (цукру в крові) залежно від потреб організму.

Характерним є те, що незважаючи на різний вплив на вміст цукру в крові, глюкагон не є, по суті, контрінсуліновим гормоном, оскільки при інсулінзалежному цукровому діабеті секреція його суттєво не змінюється, і не може бути надійним діагностичним показником. Типові антиінсулінові ефекти характерні для катехоламінів і кортикостероїдів, яких відносять до контрінсулінових гормонів, оскільки вони виявляють протилежну дію на зміст цукру в крові і, подібно до глюкагону, реалізують її через ферментні системи.

Одночасно з цим, прояви контрінсулінових ефектів цих гормонів різні: катехоламіни виявляють типову антигормональну дію, оскільки їх регулюючий вплив стосується ферментних систем, які не знаходяться під контролем інсуліну.

Глюкокортикоїди виявляють конкурентні взаємні відносини з інсуліном за фермент гексокіназу: інсулін підвищує активність цього ферменту, а глюкокортикоїди - пригнічують. Крім того, інсулін може запобігати негативному впливу глюкокортикоїдів, зокрема гідрокортизону, на активність гексокінази, внаслідок утворення гормон-ферментного комплексу: взаємодії тіолових груп гексокінази з сульфгідрильними групами інсуліну. За умов дефіциту інсуліну при ІЗЦД дія контрінсулінових гормонів посилюється, оскільки вони пригнічують його біологічні ефекти. Зокрема, при порушенні функцій надниркових залоз (гіперкортицизмі та феохромоцитомі) можливий розвиток симптоматичного вторинного діабету. Ефективність дії інсуліну знижується також при підвищенні вмісту жирних кислот, однак ці сполуки не є антигормонами, оскільки не впливають на його активність, а лише підвищують необхідність його інкреції. Значна частина гормонів володіє антигенними властивостями і може викликати в організмі утворення антитіл. Цим, у значній мірі, визначається інсулінорезистентність та відсутність ефекту соматотропного гормону.

У ролі антагоністів інсуліну можуть виступати аутоантитіла, які з'являються при ІЗЦД внаслідок системного аутоімунного процесу як проти антигенів (3-клітин і інших елементів панкреатичної залози, так і інших залоз внутрішньої секреції та їх гормонів (гіпофізу, щитоподібної залози та ін.). Реалізація клітинних механізмів аутоімунної агресії є однією з основних причин руйнування та втрати фізіологічних функцій (3-клітинами підшлункової залози. При вторинній інсулінорезистентності можлива поява аутоантитіл проти гормонів білкової природи, зокрема проти інсуліну.

Антигормональні ефекти можуть виявляти також окремі метаболіти, які утворюються при діабеті. Зокрема, в умовах кетоацидозу значно пригнічується синтез тестостерону, крім того, посилене гліколювання білків за умов тривалої гіперглікемії може зумовлювати порушення біологічних ефектів гормонів внаслідок неефективності циторецепторів, порушення протеолізу прогормонів чи аутоімунної активації гормонів.

Антагоністами інсуліну можуть бути ксенобіотики, які руйнують острівцеві клітини підшлункової залози, зокрема, типовим антагоністом інсуліну є ксенобіотик алоксан (похідне піримідинів), який незворотньо руйнує (3-клітини підшлункової залози і зумовлює абсолютну інсулінову недостатність.

Важливим аспектом міжгормональних взаємних відносин є регуляція їх інкреції за принципом плюс/мінус взаємодії. Так, зокрема, підвищення рівня НСІ в шлунковому соці за принципом зворотенього зв'язку гальмує синтез гастрину. В свою чергу гастрин стимулює секрецію пепсину і панкреатичного соку, а також частково інсуліну і глюкагону. Відомо також, що при зниженні інкреторної функції (5-клітин острівцевої тканини підшлункової залози зростає вміст соматостатину. Соматостатин продукується Д-клітинами панкреатичної залози. Секрецію цього інгібітора стимулюють метаболіти вуглеводного і ліпідного обміну (цукри, амінокислоти, жирні кислоти), а також тканинні гормони (панкреатозимін, холецистокінін, секретин).

Стимулюючий вплив на інкрецію соматостатину виявляють пероральні антидіабетичні препарати, які застосовують при інсулінонезалежному діабеті, зокрема толбутамід та його аналоги. На цьому базуються їх терапевтичні ефекти.

Ряд біологічно активних сполук, а також органічно зв'язаних йонів металів можуть виявити позитивний вплив на секрецію інсуліну. Зокрема, відома стабілізуюча та захисна роль йонів 2л2+, які утворюють комплексну сполуку з гормоном (2п2+-інсулін), для якого характерна пролонгуюча дія.

Позитивний вплив на прояви біологічних ефектів інсуліну виявляє також фактор толерантності до глюкози (ФТГ). який було виділено з екстрактів дріжджів та іншого біоматеріалу. Цей фактор значно посилює гіпоглікемічні ефекти інсуліну. При вивченні хімічної природи цього фактору з'ясувалося, що до його складу входить ряд амінокислот (гліцин, цистеїн, глютамінова кислота), а також органічно зв'язані йони хрому у вигляді тетрагідронікотинового комплексу:

Саме наявністю органічно зв'язаних йонів хрому зумовлена -іпоглікемічна дія ФТГ.

Характерним є те, що ефективність біологічних ефектів органічно зв'язаного хрому значно вища, ніж його неорганічних сполук, зокрема

СіСІз, який не може замінити дію ФТГ. При дослідженні біогенних ефектів оТГ було висловлене припущення, що він виконує роль посередника між глецифічними циторецепторами та інсуліном і підвищує ефективність зв'язування гормону, тобто виявляє до інсуліну синергічну дію.