Возникновение иммунологии как науки. Инфекционная и неинфекционная иммунология.

Начало развития иммунологии относится к концу XVIII века и связано с именем Э.Дженнера, впервые применившего на основании лишь практических наблюдений впоследствии обоснованный теоретически метод вакцинации против натуральной оспы.

Открытый Э.Дженнером факт лег в основу дальнейших экспериментов Л.Пастера, завершившихся формулировкой принципа профилактики от инфекционных заболеваний - принцип иммунизации ослабленными или убитыми возбудителями.

Развитие иммунологии долгое время происходило в рамках микробиологической науки и касалось лишь изучения невосприимчивости организма к инфекционным агентам. На этом пути были достигнуты большие успехи в раскрытии причины ряда инфекционных заболеваний. Практическим достижением явилась разработка методов диагностики, профилактики и лечения инфекционных заболеваний в основном путем создания различного рода вакцин и сывороток. Многочисленные попытки выяснения механизмов, обусловливающих устойчивость организма против возбудителя, увенчались созданием двух теорий иммунитета - фагоцитарной, сформулированной в 1887 году И.И.Мечниковым, и гуморальной, выдвинутой в 1901 году П.Эрлихом.

Начало XX века - время возникновения другой ветви иммунологической науки - иммунологии неинфекционной. Как отправной точкой для развития инфекционной иммунологии явились наблюдения Э.Дженнера, так для неинфекционной - обнаружение Ж.Борде и Н. Чистовичем факта выработки антител в организме животного в ответ на введение не только микроорганизмов, а вообще чужеродных агентов. Свое утверждение и развитие неинфекционная иммунология получила в созданном И.И.Мечниковым в 1900 г. учении о цитотоксинах - антителах против определенных тканей организма, в открытии К .Ландштейнером в 1901 году антигенов человеческих эритроцитов.

Результаты работ П.Медавара (1946) расширили рамки и привлекли пристальное внимание к неинфекционной иммунологии, объяснив, что в основе процесса отторжения чужеродных тканей организмом лежат тоже иммунологические механизмы. И именно дальнейшее

расширение исследований в области трансплантационного иммунитета привлекло к открытию в 1953 году явления иммунологической толерантности - неотвечаемости организма на введенную чужеродную ткань.

Стало очевидным, что организм очень точно различает "свое" и "чужое", а в основе реакций, возникающих в нем в ответ на введение чужеродных агентов (вне зависимости от их природы), лежат одни и те же механизмы. Изучение совокупности процессов и механизмов, направленных на сохранение постоянства внутренней среды организма от инфекций и других чужеродных агентов - иммунитета, лежит в основе иммунологической науки (В.Д.Тимаков, 1973 г.).

Вторая половина ХХ века ознаменовалась бурным развитием иммунологии. Именно в эти годы была создана селекционно-клональная теория иммунитета, вскрыты закономерности функционирования различных звеньев лимфоидной системы как единой и целостной системы иммунитета. Одним из важнейших достижений последних лет явилось открытие двух независимо работающих механизмов в специфическом иммунном ответе. Один из них связан с так называемыми В-лимфоцитами, осуществляющими гуморальный ответ (синтез иммуноглобулинов), другой - с системой Т-лимфоцитов (тимусзависимых клеток), следствием деятельности которых является клеточный ответ (накопление высокочувствительных лимфоцитов). Особенно важным является получение доказательств существования взаимодействия этих двух видов лимфоцитов в иммунном ответе.

2) Основные функции Т-системы иммунитета. Антигензависимая и антигеннезависимая дифферинцировка Т-лифоцитов. Строение ТКР.

Основные функции Т-системы иммунитета:

1) Главная функция Т-системы связана с обеспечением клеточной формы иммуного ответа: Т-лимфоциты оказывают цитотоксическое действие на генетически чужеродные клетки (мутантные, опухолевые, и др). Кроме того Т-лимфоциты индуцируют фагоцитарный тип ответа на определенные разновидности антигенов.

2) Т-система играет важную роль в процессе распознавания большинства антигенов и в индукции как клеточного, так и гуморального иммунного ответа.

3) Играет главную роль в регуляции иммунного ответа. Главные Т-хелпер и Т-супрессор.

4) Участвует в формировании и поддержании иммунологической толерантности- спец. Иммунологическая ареактивность.

5) Функция иммунологической памяти

Антигензависимая и антигеннезависимая дифферинцировка Т-лифоцитов.

Антигеннезависимая дифф. Протекает в тимусе, она включает: проникновение предшественников Т-лимфоцитов в тимус, пролиферация тимоцитов, формирование антигенраспознающих рецепторов, положительную и отрицательную селекцию клонов Т-лимфоцитов,формирование различных субпопуляции Т-лимфоцитов.

Антигензависимая дифф. Вышедшие из тимуса функционально незрелые лимфоциты встречаясь с соответсвующим антигеном, распознают его в кооперации с антигенпредставляющими клетками и получив ряд необходимых стимулов, размножаются и дифференцируются в зрелые эффекторные Тлимфоциты.

АГнезависимая дифф. В капсулярную зону тимуса заходят пТ с рецептором СД44, пройдя в кору приобретают они СД2, 3, 4, и ТКР, тут же в этой зоне они подвергаются положительной селекции, некоторые погибают, но некоторые проходят в медуллярную зону, здесь идет взаимодействие с макрофагами и пТ они подвергаются отриццательной селекции идет апоптоз за счет того что срабатывает только один сигнал(чтобы апоптоза не было нужен 2 сигнал) и еще слабые механизмы рецептора Bcl-2 Bcl-XL ведут их к гибел. И только оставяшаяся часть клеток выходит из тимуса наивными лимфоцитами в тимусзависимые зоны перефирических органов иммуной системы.

АГзависимая дифф.

После выхода из тимуса они стречаются на перефирии с селезенкой, регионарными лимфоузлами. Когда АГ попадает в организм их встречает макрофаг,ДК и В-лимфоцит. Вместе с МНС 1 и2 кл они представялют АГ тоесть его эпитоп Т-лимфоцитам. Идет примирование Тлимфоцитов. Первый сигналя получают от ТКР и МНС 1 или 2 кл, а второй сигнал от ИЛ-1, корецептора В-7 АПК, и белка СД28 т-лимфоцита. Те кто не получил погибают. Те кто выжил созревают и могут синтезировать ИЛ-2. А ИЛ-2 стимулирует размножение популяции Т-лимфоцитов. Они становятся зрелыми и могут самостояетльно отвечать на АГ. Часть клеток идут на функцию памяти клеточного иммунитета.

Строение ТКР

Это гетеродимер, состоит из двух полипептидных цепей. Там ковалентная связь. Каждая цепь имеет V вариабельный домен(контакт с АГ) и С постоянный домен. Похож на иммуноглобулины, только ТКР- одновалентнен а имуноглобулины – двухвалент. 2 типа ТКР: 1) гамма и дельта цепи но таких клеток мало всего 5% а вот много 2) альфа бетта цепи их дофига в организме.

3) Дифференцировочные антигены.

На лимфоцитах открыт большой ряд структур, определяющих функциональные различия между лимфоцитами и дающих возможность идентифицировать функционально различные субпопуляции Т- и В- клеток. Эти молекулы, расположенные на поверхностной мембране иммунокомпетентных клеток, названы дифференцировочными антигенами. Дифференцировочные антигены появляются на цитоплазматической мембране клеток в процессе их морфологической дифференцировки. Они маркируют лимфоциты различной степени зрелости. Реально должна существовать возможность выявления дифференцировочных антигенов (маркеров лимфоцитов) с помощью специфических антител. Эта задача решается с помощью получения моноклональных антител, которые реагируют лишь с одним антигеном клеточной мембраны и сгруппированных в кластеры. Гибридонная технология, разработанная Келером и Милштейном в 1975 году, позволила получить большое количество моноклональных антител к поверхностным антигенам лейкоцитов человека. С целью их классификации на международной конференции в Париже в 1982 году была создана единая номенклатура, согласно которой группы антител, обладающих сходными связывающими способностями и распределением в тканях, получили названия кластеров дифференцировки (cluster of differentiation). В дальнейшем, термином CD, стал обозначаться дискретный антиген на мембране клетки, который идентифицируется двумя и более моноклональными антителами.

CD номенклатура, представляет собой хронологически выстроенный список, в котором порядковый номер молекулы в основном характеризует время ее идентификации. Отбор и классификация новых кластеров проходит в рамках номенклатурных комитетов ВОЗ и международного союза иммунологических обществ. Регистрация присвоения соответствующих номеров кластерам, происходит на международных рабочих совещаниях по дифференцировочным антигенам человека.

Антигены Т-лимфоцитов человека.

CD3 –экспрессируются на тимоцитах поздней стадии дифференцировки и практически на всех периферических Т-лимфоцитах. Антитела к антигену оказывают митогенное действие на покоящееся Т-лимфоцитах, индуцируют клональную пролиферацию и секрецию иммуноглобулинов В- лифоцитами, индуцируют секрецию цитокинов(ИЛ 2,интерферон,КСФ).

CD4 - маркирует Т-хелперы. Наряду с этим отдельные клоны Т-хелперов

оказывают цитотоксическое действие на клетки-мишени с мембранными антигенамиHLA II класса. Особое значение имеет факт связывания молекулой CD4 оболочечных белков вируса СПИД, что в результате эндоцитоза приводит к проникновению вируса внутрь субпопуляции Т- хелперов.

CD5- антиген маркирует цитотоксические(супрессорные) Т- лимфоциты. Присутствует на всех зрелых Т клетках. К сожалению маркер экспрессируется на определенных стадиях онтогенеза В- клеток. Довольно часто выявляется на клетках больных с В- клеточным типом хронического лимфолейкоза.

CD8 –лимфоциты перефирической крови и тимоциты несут разные формы антигенаCD 8. Антиген маркирует цитотоксические (супрессорные) Т-лимфоциты, распознающие антигеныHLA I класса, а отдельные их клоны распознают антигены HLA II класса.

Антигены В- лимфоцитов человека.

CD 20 -экспрессируются практически на всех В - лимфоцитах. Предполагается, что он относится к категории рецепторных структур, воспринимающих 2 сигнал, необходимый для индукции пролиферации В - клеток, или является мостиком для передачи индуцирующего пролиферацию сигнала в цитоплазму клеток.

CD19- Присутствует на всех периферических В клетках, а также на предшественниках В- клеток в костном мозге. Антиген является самым ранним маркером позволяющим отнести лимфоцит к В- клеточному ряду.

CD 10 -Антиген ассоциирован с острым лимфолейкозом. Он четко выражен на пре- В клетках. Имеет значение для идентификации ни Т /ни В лейкозов.

 

БИЛЕТ

Филогенез. На низших этапах эволюционного развития защитные реакции носят неспецифический характер. У простейших они ограничиваются поглощением и ферментативным расщеплением, у примитивных многоклеточных имеются защитные барьеры и специализированные фагоциты. Лимфоидные клетки, способные к распознаванию антигена и обладающие иммунологической памятью, появляются только у низших хордовых. У высших позвоночных и человека в защите организма принимают участие как гуморальный и клеточный иммунитет, так и факторы неспецифической защиты.

Иммунитет у беспозвоночных — гуморальные и клеточные факторы, фагоцитоз, зачатки специфических иммунных процессов, роль молекул адгезии, лектинов. Зарождение антигенспецифического распознавания и адаптивного иммунного ответа — происхождение суперсемейства иммуноглобулинов, V-генов, антител, антигенраспознающих рецепторов. Формирование процесса презентации антигенов — происхождение молекул главного комплекса гистосовместимости, эволюция процессинга антигенов, системы костимуляции.

Эволюция системы иммунитета у позвоночных — органы и клетки иммунной системы, тимус, сумка Фабриция и другие центральные лимфоидные органы и структуры. Эволюция клеточного и гуморального иммунитета, противоинфекционной и противоопухолевой защиты. Уникальность иммунных процессов и их эволюционные истоки. Формирование факторов антигенспецифического адаптивного иммунитета в эволюции.

Онтогенез.

Лимфоциты на ранних этапах кроветворения образуются в желточном мешке. Затем на 4-5-й неделе внутриутробного развития их основным источником становится печень, а еще позже - костный мозг. В-лимфоциты проходят антигеннезависимую дифференцировку в костном мозге. Здесь на их поверхности появляются IgM. Затем они покидают костный мозг и заселяют периферические органы иммунной системы. Контакт с антигеном стимулирует антигензависимую дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки, способные к выработке антител. Плазматические клетки плода начинают секретировать IgM примерно на 10-й, IgG - на 12-й и IgA - на 30-й неделе внутриутробного развития. У новорожденного антитела представлены в основном материнскими IgG, уровни IgM и IgA, если не было внутриутробной инфекции, незначительны. Динамика уровня иммуноглобулинов в сыворотке в зависимости от возраста представлена на рис. 1.2. Предшественники Т-лимфоцитов на 6-8-й неделе внутриутробного развития заселяют тимус, где происходят рост, антигеннезависимая дифференцировка и гибель Т-лимфоцитов, направленных против собственных антигенов. Активность этих процессов возрастает, становясь максимальной в период полового созревания.

Фагоциты так же, как и лимфоциты, на ранних этапах кроветворения образуются желточном мешке. У двухмесячного плода их немного, и представлены в основном миелоцитами и макрофагами соединительной ткани. На 4-5-м месяце внутриутробного развития в селезенке и лимфоузлах появляются моноциты, количество которых впоследствии возрастает. Нейтрофилы новорожденных, родившихся в срок, проявляют нормальную фагоцитарную активность, нейтрофилы недоношенных фагоцитируют слабее. Способность нейтрофилов и моноцитов новорожденных к хемотаксису выражена слабее, чем у взрослых.

Начало синтеза компонентов комплемента во внутриутробном периоде по времени почти совпадает с началом синтеза иммуноглобулинов. Компоненты комплемента не проникают через плаценту, поэтому их концентрация в крови новорожденного невелика.

Формирование в онтогенезе миелоидных и лимфоидных рядов гемопоэза — роль желточного мешка, печени эмбрионов, тимуса, костного мозга. Миграции клеток иммунной системы в онтогенезе: перемещения стволовых кроветворных клеток, волны заселения тимуса и эмиграции Т-клеток из тимуса. Изменение реакции лимфоцитов на стимуляцию в процессе онтогенеза — соотношение пролиферации и апоптоза, анергии и иммунного ответа.

Иммунные процессы в перинатальном периоде — перестройки в иммунной системе, формирование основных типов иммунных процессов, формирование клеток памяти к основным антигенам среды обитания, автономизация периферического звена иммунной системы. Старение иммунной системы — инволюция тимуса и факторы, ее вызывающие, динамика гормонов тимуса, цитокинов, возрастной дисбаланс Th1/Th2-регуляции иммунных процессов, старческий иммунодефицит и его последствия.

2)

Цитокин	Основные источники	Основные функции
Интерлейкин-1	Макрофаги	Участвует в иммунных и воспалительных реакциях. Стимулирует продукцию белков острой фазы воспаления. Активирует покоящиеся T-лимфоциты
Интерлейкин-2	T-лимфоциты	Фактор роста T-лимфоцитов
Интерлейкин-3	T-лимфоциты	Полипотентный колониестимулирующий фактор — стимулирует все ростки кроветворения
Интерлейкин-4	T-лимфоциты	Фактор роста и дифференцировки B-лимфоцитов. Стимулирует синтез IgE, дифференцировку T-лимфоцитов и созревание тучных клеток
Интерлейкин-5	T-лимфоциты	Фактор роста и дифференцировки B-лимфоцитов. Стимулирует синтез IgA. Фактор роста и дифференцировки эозинофилов
Интерлейкин-6	Макрофаги и T-лимфоциты	Фактор дифференцировки B-лимфоцитов. Участвует в воспалительных реакциях. Стимулирует продукцию белков острой фазы воспаления
Интерлейкин-7	Стромальные клетки костного мозга и тимуса	Фактор роста предшественников B- и T-лимфоцитов
Интерлейкин-8	Макрофаги, T-лимфоциты, фибробласты	Фактор хемотаксиса нейтрофилов
Интерлейкин-9	T-лимфоциты	В сочетании с интерлейкином-2, -3, -4 и эритропоэтином стимулирует кроветворение
Интерлейкин-10	T-лимфоциты, макрофаги	Угнетает синтез интерферона гамма Th2, экспрессию антигенов HLA класса II, синтез медиаторов воспаления
Интерлейкин-11	Костный мозг и фибробласты легких плода	В сочетании с интерлейкином-3 и интерлейкином-4 стимулирует пролиферацию полипотентных стволовых клеток. Фактор роста и дифференцировки мегакариоцитов. Стимулирует продукцию белков острой фазы воспаления
Интерлейкин-12	B-лимфоциты, моноциты и макрофаги	Стимулирует пролиферацию Th2 и продукцию ими интерферона гамма. Активирует NK-лимфоциты
Интерлейкин-13	T-лимфоциты	Стимулирует экспрессию CD23, CD72 и антигенов HLA класса II на B-лимфоцитах. Стимулирует пролиферацию B-лимфоцитов и синтез IgE