Место нитратов в терапии хронически протекающей ишемической болезни сердца

Нитраты

Нитраты — одна из самых старых групп препаратов, использующихся в кардиологии. Нитроглицерин для купирования приступов стенокардии стали применять с 1879 г. Много позже, с 50-х годов XX века нитраты стали использовать для профилактики приступов стенокардии. Это стало возможным после внедрения в клинику нитратов пролонгированного действия.

Классификация нитратов

С фармакологической точки зрения нитраты правильнее называть нитровазодилататорами. В результате сложных химических превращений все нитровазодилататоры превращаются в окись азота (NO) — вещество, являющееся аналогом так называемого эндотелиального релаксирующего фактора. NO активирует гуанилатциклазу, в результате чего образуется циклический гуанозинмонофосфат, который и обладает способностью расширять гладкомышечные клетки сосудов. К нитратам зодилататорам относятся органические нитраты, а также сиднонимины. Из органических нитратов в настоящее время в клинике используются три препарата — тринитрат глицерина (нитроглицерин), изосорбида динитрат и изосорбид-5-мононитрат, являющийся естественным метаболитом изосорбида динитрата.

Классификация нитратов по продолжительности действия

Длительность действия	Продолжительность действия	Препараты
Препараты короткого действия	до 1 ч	Сублингвальные таблетки НГ и ИД, аэрозоли НГ и ИД, буккальные таблетки НГ
Препараты умеренно пролонгированного действия	от 1 до 6 ч	Обычные таблетки НГ, ИД и ИМН для приема внутрь
Препараты значительно пролонгированного действия	от 6 до 24 ч	Специальные таблетки и капсулы ИД и ИМН, накожные лекарственные формы НГ

НГ-нитроглицерин; ИД-изосорбида динитрат, ИМН-изосорбида-5-мононитрат

Показания к назначению

Нитраты являются антиангинальными (или, точнее, антиишемическими препаратами), т. е. обладают способностью препятствовать появлению ишемии миокарда или уменьшать ее выраженность. За счет этого нитраты могут купировать (при использовании быстродействующих лекарственных форм) или предупреждать появление приступов стенокардии. Поэтому нитраты назначают в первую очередь больным ишемической болезнью сердца (ИБС), страдающим стабильной стенокардией напряжения. Антиангинальное действие нитраты оказывают также при вазоспастической стенокардии и при нестабильной стенокардии.

Положительного влияния нитратов на прогноз жизни больных с острым инфарктом миокарда (ИМ) и больных, недавно перенесших ИМ, продемонстрировать не удалось. В исследованиях ISIS-4 (Fourth International Study of Infarct Survival) и GISSI-3 (Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico) не было выявлено достоверного влияния нитратов на смертность и частоту осложнений у больных после острого ИМ. В связи с этим в последнем варианте рекомендаций Европейского общества кардиологов нитроглицерин для внутривенного применения не рекомендуется для рутинного использования у всех больных острым ИМ. Вместе с тем в этих же рекомендациях отмечается, что нитраты остаются терапией первой линии для лечения таких больных, если у них есть приступы стенокардии [.

Отсутствие ишемии миокарда и приступов стенокардии как ее проявлений делает применение нитратов бесполезным, так как не доказано, что нитраты способны влиять на течение ИБС как таковой. По этой же причине бесполезно назначать нитраты больным с подозрением на наличие ИБС или с факторами риска ИБС (что, увы, иногда встречается в практической деятельности).

Место нитратов в терапии хронически протекающей ишемической болезни сердца

За последние два десятилетия, к сожалению, не появилось никаких принципиально новых антиангинальных препаратов. Нитраты, как и двадцать лет назад, наряду с радре-ноблокаторами и антагонистами кальция составляют три основные группы антиангинальных средств. Роль так неназываемых "прочих" препаратов (к которым, согласно рекомендациям Американской ассоциации сердца, относят ряд препаратов и в том числе препараты метаболического действия) чисто вспомогательная, так как они добавляются к основным антиангинальным препаратам для повышения их эффективности и улучшения переносимости.

По выраженности антиангинального эффекта нитраты, по крайней мере, не уступают β-адреноблокаторам и антагонистам кальция. Так, в исследовании КИАП (Кооперативная программа по изучению антиангинальных препаратов) было продемонстрировано, что нитраты по частоте эффективности у больных стабильной стенокардией I и II функционального класса (ФК) превосходят [3-адреноблокаторы и антагонисты кальция.

Следует напомнить о значимости лечения стенокардии, как синдрома, существенно снижающего переносимость больными физической нагрузки и за счет этого ухудшающего качество жизни больных. Актуальность этой проблемы в нашей стране особенно велика, так как, к сожалению, в России лишь очень незначительная часть больных в настоящее время может рассчитывать на процедуры реваскуляризации миокарда - операцию аортокоронарного шунтирования и особенно коронарную ангиопластику. Так, по данным исследования АТР (Angina Treatment Pattern), проводившегося в 2001 г. в различных регионах России, доступность названных процедур для больных с хронически протекающей ИБС составляет всего 1-5%. Для сравнения - в Германии у таких же больных эти процедуры выполняются в среднем у 47% больных с хронически протекающей ИБС (данные приводились на Европейском конгрессе кардиологов в Берлине в 2002 г.).

Поэтому грамотная терапия антиангинальными препаратами в нашей стране приобретает особую значимость, так как в большинстве случаев является практически единственным средством избавить больных от приступов стенокардии. Однако и в странах Запада, где, как отмечалось выше, процедуры реваскуляризации миокарда являются общедоступными, терапии антиангинальными препаратами и нитратами, в частности, уделяется очень большое значение. В недавно опубликованном исследовании [8] было сделан вывод, что «больным со стабильной стенокардией напряжения, направляемым для проведения коронарографии, очень часто не назначается адекватная медикаментозная терапия. Назначение такой терапии во многих случаях могло бы ликвидировать симптомы болезни и снять необходимость инвазивных вмешательств».
Оценка эффективностинитратов в клинике Нитраты

При назначении нитратов больным стабильной стенокардией напряжения улучшается переносимость физической нагрузки, уменьшается количество приступов стенокардии, снижается потребность в применении нитроглицерина для купирования приступов стенокардии. Объективизировать действие нитратов (как и других антиангинальных препаратов) лучше всего с помощью пробы с дозированной физической нагрузкой на тредмиле или велоэргометре. Такая проба, проведенная на фоне действия эффективной дозы нитратов, выявляет увеличение продолжительности нагрузки и объема выполненной работы при ней, а также уменьшение признаков ишемии миокарда.

Для практических врачей, которые, как правило, не могут позволить себе оценить эффективность лечения антиангинальными препаратами с помощью тестов с нагрузкой, можно рекомендовать косвенный метод оценки. Показано, что эффективные дозы нитратов в среднем вызывают снижение систолического артериального давления (АДС) в состоянии покоя на 15-25 мм рт. ст. Если АДС снижается в меньшей степени, то действие препарата, как правило, недостаточное, если в большей степени — возрастает риск появления побочных эффектов. Врач, измерив АДС до приема препарата, должен повторить эту же процедуру во время предполагаемого максимума его действия (после применения лекарственных форм пролонгированного действия он наступает обычно через 2-3 ч) и оценить выраженность эффекта [9].
Проблемы при терапии нитратами

Побочные эффекты Нитраты

Нитраты нередко дают побочные эффекты, главным из которых является появление головной боли. Она отмечается более чем у половины больных после первого приема препарата. При продолжении терапии выраженность головной боли обычно уменьшается, нередко головная боль полностью исчезает. Однако у некоторых больных головная боль при продолжении терапии нитратами не уменьшается и заставляет прекратить лечение.

Выраженность головной боли в принципе не зависит от того, какой препарат из группы нитратов назначался. Однако, по-видимому, есть некоторая зависимость головной боли от назначаемой лекарственной формы. Недавно нами было показано, что выраженность головной боли при применении препарата изосорбида динитрата средней продолжительности действия (нитросорбида), назначаемого 3 раза в день, была существенно больше, чем при назначении изосорбид-5-моно-нитрата пролонгированного действия (препарата оликард), назначаемого 1 раз в день.

Другая проблема, нередко возникающая при регулярной терапии нитратами — постепенное ослабление их действия. Это явление называется привыканием, или толерантностью. Степень развития привыкания к нитратам в значительной мере варьирует у разных больных, причем до настоящего времени не известно, какие индивидуальные особенности влияют на развитие этого явления. Попытки назначать нитраты таким образом, чтобы поддерживать их постоянный эффект в течение всех суток, нередко заканчиваются развитием привыкания к этим препаратам. Иногда может наблюдаться полное исчезновение эффекта нитрата при регулярном назначении препарата — в этих случаях говорят о развитии полного привыкания к ним.

В среднем выраженность привыкания к нитратам тем больше, чем более длительно и постоянно поддерживается концентрация препарата в крови [11]. На этой закономерности основан принцип прерывистого назначения нитратов.

При резком прекращении терапии нитратами иногда может возникать синдром отмены, выражающийся в ухудшении самочувствия больного и снижении переносимости нагрузки ниже уровня, наблюдавшегося до назначения терапии. Клинически это иногда выражается в учащении приступов стенокардии и появлении приступов стенокардии покоя (в частности, приступов ночной стенокардии), отсутствующих ранее. Частный вид синдрома отмены -феномен "рикошета", возникающий при резком падении концентрации нитрата в крови (такое может наблюдаться при резком прекращении внутривенного введения препарата, снятии с кожи трансдермальной лекарственной формы нитрата, после окончания действия лекарственной формы, при применении которой концентрация препарата в крови быстро снижается). Описан синдром рикошета на фоне применения (точнее, сразу после окончания их действия) лекарственных форм умеренного пролонгированного действия, например, препарата сустак.

Лекарственные формы нитратов значительного пролонгированного действия, предназначенные для приема внутрь, не дают резкого снижения концентрации нитрата в крови и соответственно не вызывают появления синдрома рикошета. Так, например, после однократного применения препарата изосорбид-5-мононитрата пролонгированного действия (оликарда) синдрома рикошета не наблюдалось. Оликард выпускается в виде капсул, содержащих микросферы с полупроницаемой мембраной, благодаря чему концентрация изо-сорбид-5-мононитрата в плазме крови снижается постепенно в течение 18-19 часов.
Основные принципы терапии

Главный принцип терапии нитратами — обеспечить максимальную терапевтическую эффективность и в максимальной степени снизить риск нежелательных и побочных эффектов. В первую очередь необходимо предотвратить развитие привыкания к нитратам. Привыкание к нитратам — явление более или менее обратимое. Если к нитрату развилось привыкание, то после отмены препарата чувствительность к нему обычно восстанавливается в течение нескольких дней. На этой закономерности основан главный способ предотвращения развития привыкания к нитратам — их прерывистое применение. Показано, что если на протяжении суток в крови в течение 6-8 ч нитрат отсутствует в организме или присутствует в очень незначительной концентрации (этот период получил название "периода, свободного от действия нитрата"), то риск развития привыкания относительно невелик. Поэтому основной принцип терапии нитратами — назначать их тогда, когда в этом есть клиническая необходимость, и не назначать их в остальное время.

Реализовать в клинике названный выше принцип терапии нитратами можно только одним способом — дифференцированным их назначением в зависимости от тяжести ИБС, особенностей ее течения, а также особенностей образа жизни больного. Понятно, что для правильного назначения терапии нитратами необходимо четко знать диагноз больного, документировать наличие ишемии миокарда и стенокардии, как ее проявления, установить особенности ее возникновения. Тяжесть стабильной стенокардии удобнее всего охарактеризовать ее ФК.

При стенокардии напряжения I ФК, когда приступы возникают предсказуемо, при значительных физических нагрузках, нет никакой необходимости в постоянной терапии нитратами. Таким больным назначают нитраты короткого действия перед событиями, способными вызывать появление приступа стенокардии, в первую очередь перед физическими нагрузками. Для этого весьма удобны аэрозольные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата, дающие быстрый, выраженный и относительно короткий эффект.

При стенокардии напряжения I ФК, когда приступы возникают предсказуемо, при значительных физических нагрузках, нет никакой необходимости в постоянной терапии нитратами. Таким больным назначают нитраты короткого действия перед событиями, способными вызывать появление приступа стенокардии, в первую очередь перед физическими нагрузками. Для этого весьма удобны аэрозольные формы нитроглицерина и изосорбида динитрата, дающие быстрый, выраженный и относительно короткий эффект.

При стенокардии напряжения III ФК нитраты следует назначать таким образом, чтобы обеспечить действие препарата в течение дня. Для этого особенно удобны нитраты значительно пролонгированного действия, оказывающие эффект длительностью 10-12 ч. Если такой препарат принять утром, то он будет сохранять свое действие в течение всего периода физической активности больного.

При стенокардии напряжения IV ФК нитраты приходится назначать постоянно, стремясь обеспечить эффект в течение всех суток. Для этого удобнее всего назначать нитраты значительно пролонгированного действия 2 раза в день — утром и вечером. Такого же принципа назначения нитратов следует придерживаться у больных нестабильной стенокардией. Постоянный способ назначения нитратов, как отмечалось выше, сопряжен с высоким риском развития привыкания. Задачей практического врача является своевременное обнаружение этого явления.