Механизм положительного (адаптогенного) и негативного действия гормонов стресса

Уже в начальной стадии тревоги в паравентрикулярном ядре среднего отдела гипоталамуса увеличивается выработка кортиколиберина и гипоталамических нейропептидов (предшественников вазопрессина и окситоцина), обладающих следующими эффектами:

• кортиколиберин активирует центр страха и тревоги, вызывает анорексию и усиливает двигательную активность, стимулирует симпатоадреналовую систему, повышает артериальное давление и увеличивает синтез АКТГ, может стимулировать лимфоцитарную продукцию эндорфинов;

• АКТГ стимулирует кору надпочечников и обладает вненадпочечниковыми эффектами: повышает синтез соматотропного

Рис. 4-2. Патогенез общего адаптационного синдрома. АКТГ - адренокортикотропный гормон

гормона (СТГ), активирует липолиз, увеличивает транспорт аминокислот в мышцы, снижает распад глюкокортикоидов в печени, в результате чего удлиняется время их циркуляции в крови. В ЦНС АКТГ влияет на поведенческие реакции: усиливает тревогу и страх, подавляет половое влечение, повышает кратковременную память. Таким образом, кортиколиберин и АКТГ стимулируют центры

страха и тревоги в лимбической системе, что создает характерный

эмоциональный фон в начальной стадии стресса.

• Вазопрессин (в чрезвычайных ситуациях продукция этого гормона увеличивается в 200-1000 раз) задерживает воду и сохраняет объем циркулирующей крови, что важно при кро-

• вотечениях; вызывает констрикцию сосудов кожи и мышц, а в больших дозах - коронарных сосудов (в связи с чем он является фактором риска сердечно-сосудистой патологии при стрессе), усиливает распад гликогена, активирует липогенез в адипоцитах, способствуя поглощению «излишней» глюкозы и избытка жирных кислот. Последнее в какой-то мере предохраняет организм при стрессе от диабетогенного действия других стрессорных гормонов. Поведенческие эффекты действия этого гормона состоят в том, что он стимулирует память, снижает ответ ЦНС на боль. Окситоцин стимулирует иммунный ответ, обладает инсулиноподобным действием на жировую ткань (аналогично антидиуретическому гормону - АДГ). Гормоны щитовидной железы увеличивают основной обмен и способствуют развитию гипергликемии, повышают катаболизм белка, усиливают липолиз, что способствует кетоацидозу; увеличивают диурез, повышают возбудимость ЦНС и симпатической нервной системы, в результате чего могут отмечаться тахикардия и гипертония. Продукты распада тиреоидных гормонов обладают свойствами катехоламинов.

Однако основную роль в разитии стресса играют надпочечники и вырабатываемые в них гормоны.

Механизм адаптогенного действия глюкокортикоидов и катехоламинов во многом зависит от их влияния на метаболизм, сердечнососудистую, дыхательную и другие системы организма.

Метаболический эффект этих гормонов проявляется в изменении углеводного, белкового, липидного и других обменов. Его смысл заключается в мобилизации и «перекачке» энергетических ресурсов индивида в активно работающие органы: сердце, мозг, отчасти в печень, почки.

Изменения углеводного обмена. Глюкокортикоиды и катехоламины - антагонисты инсулина, они уменьшают его секрецию и эффект, в связи с этим, несмотря на гипергликемию, снижается захват глюкозы инсулинозависимыми тканями и органами (скелетные мышцы, органы желудочно-кишечного тракта, жировая ткань).

Одновременно повышается доступность глюкозы для сердца, мозга, почек, эритроцитов - их клетки имеют как инсулинозависимые, так и инсулинонезависимые системы захвата и метаболизма глюкозы. Глюкокортикоиды стимулируют процессы глюконеогенеза (синтез глюкозы из аминокислот, жирных кислот, глицерина

и др.), что помогает накоплению глюкозы в печени и почках. При этом недостаток глюкозы в инсулинозависимых тканях компенсируется повышением гликогенолиза.

Изменения белкового обмена. Глюкокортикоиды увеличивают синтез белка в сердечной мышце, печени, в органах ЦНС, но одновременно снижают синтез белка и повышают его распад в коже, костях, скелетных мышцах, в лимфоидной и жировой ткани.

Изменения жирового обмена. Под влиянием глюкокортикоидов активируется липолиз, освобождая из подкожной жировой клетчатки, легких и костного мозга неэтерифицированные жирные кислоты, используемые сердечной и скелетными мышцами, а также почками как энергетические субстраты. Образующиеся при катаболизме белков и липидов аминокислоты и жирные кислоты служат источником для глюконеогенеза в печени и почках.

В экспериментах доказано, что в печени при стрессе стимулируется гликолиз, требующий большого количества глюкозы, повышается использование глюкозы в пентозофосфатном пути, что увеличивает образование НАДФН, необходимого для работы антиоксидантной системы печени в условиях активации свободнорадикального окисления при стрессе.

Изменения со стороны сердечно-сосудистой системы. Повышается сосудистый тонус (вазоконстрикторный эффект), увеличивается частота пульса, становится больше сердечный выброс, увеличиваются объем циркулирующей крови, артериальное давление и скорость кровотока (например, повышаются кровенаполнение сосудов мозга и линейная скорость кровотока в них), что активизирует транспорт О₂ и субстратов к тканям.

Кроме того, выброс катехоламинов стимулирует секрецию почками ренина, участвующего в механизме развития артериальной гипертензии при стрессе.

Изменения в дыхательной системе. Адреналин расширяет бронхи и улучшает их проходимость; норадреналин вызывает констрикцию сосудов слизистой дыхательных путей и уменьшает секрецию слизи. Глюкокортикоиды оказывают пермиссивный эффект на бронхолитическое действие катехоламинов. Результатом их совместного действия являются гипервентиляция и повышение образования сурфактанта, облегчающего расправление альвеол и повышающего эффективность внешнего дыхания.

Изменения в системе крови и иммунной системе. При избытке глюкокортикоидов активируются эритропоэз и тромбоцитопоэз,

увеличивается число нейтрофилов, моно- и лимфоцитопоэз при этом угнетаются. В крови развивается лимфопения, а также эозинопения, что приводит к угнетению клеточного и гуморального иммунитета; подавляется фагоцитоз, снижается синтез реагиновых антител, уменьшается продукция цитокинов (IFN, TNF, фактора, ингибирующего миграцию макрофагов).

Противовоспалительное действие глюкокортикоидов связано с тем, что они стабилизируют мембраны клеток и клеточных органелл, снижают проницаемость сосудистых стенок, тормозят выход из клеток медиаторов воспаления, стимулируют антиоксидантные системы, инактивируют ферменты арахидонового каскада (снижая образование простагландинов и лейкотриенов), ингибируют экспрессию молекул межклеточной адгезии, что угнетает эмиграцию лейкоцитов из сосудов в очаг воспаления. Под действием глюкокортикоидов снижается активность NO-синтазы и таким образом уменьшаются зависящие от оксида азота релаксация и проницаемость сосудистой стенки, а также альтерация тканей.

Являясь антипиретиками, глюкокортикоиды препятствуют развитию лихорадки.

Важным компонентом противовоспалительного действия указанных гормонов является их способность индуцировать в активированных лимфоцитах и эозинофилах эндонуклеазы, вызывая апоптоз этих клеток. В результате из организма удаляются активированные антигенами лимфоциты, что подавляет деструктивный компонент иммунного ответа. В экспериментах при ингибировании данного эффекта крысы умирали от разлитого воспаления, индуцированного цитокинами лимфоцитов.

Клиническое применение адаптивных гормонов - природных глюкокортикоидов (кортизол, кортизон) и их синтетических производных (преднизолон, дексаметазон) - произвело революцию в трансплантации органов и тканей, шоковых состояний, в хирургической практике, аллергологии и иммунологии, лечении ревматоидного артрита. Однако их применение уменьшает не только альтерацию и отек при воспалении, но и пролиферацию и коллагенообразование, при избытке этих гормонов ухудшается заживление ран и эрозий. Длительное воздействие глюкокортикоидов может вызвать вторичный иммунодефицит. Отрицательные последствия их избыточной продукции становятся особенно значимыми в условиях хронического стресса, что приводит к развитию болезней адаптации.

4.1.6. Механизмы стрессорных повреждений и развитие «стресс-болезней»

Один из таких механизмов можно представить следующим образом. Известно, что глюкокортикоиды необходимы для развертывания иммунологических механизмов защиты организма (образование антител, фагоцитоз и др.). Однако если при общем адаптационном синдроме секреция глюкокортикоидов окажется чрезмерной, они будут угнетать эти же механизмы, подавят развитие неспецифических защитных реакций (воспаление), и тогда попавшие в организм микроорганизмы получат возможность беспрепятственно размножаться, что может привести к сепсису.

Современными исследованиями показано, что на клеточном уровне неизбежными компонентами стресса являются:

• активация свободнорадикального и перекисного окисления липидов и белков, индуцируемая высокими концентрациями катехоламинов (оксидативный стресс);

• повреждение или структурно-функциональная модификация клеточных мембран и органелл образующимися в избытке свободными радикалами (клеточный стресс);

• дестабилизация лизосомальных мембран и высвобождение протеолитических ферментов в цитоплазму и плазму крови и как результат - ферментемия;

• образование митохондриальных пор с выходом из митохондрий их содержимого и др.

В третьей стадии употреблять термин «общий адаптационный синдром» представляется не вполне уместным. Следует подчеркнуть, что наступление дистресса, или стадии истощения, возникает только при действии раздражителей, превышающих функциональные ресурсы нейроэндокринного аппарата.

В своем труде «Очерки об адаптационном синдроме» Г. Селье пишет о неоптимальности адаптаций вообще и стрессорной адаптации в частности. Он указывает на потенциальную патогенность стресса и вводит понятие болезней адаптации. Этот термин нельзя признать удачным, поскольку «адаптацией» заболеть нельзя, хотя сам факт такой патологии не вызывает сомнений. Г. Селье использовал и более удачное название для нее - «стресс-болезни» (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, иммунодефициты, онкозаболевания, ожирение, сахарный диабет, остео-

хондроз, артриты, воспалительные изменения в тканях глаза, гипертоническая болезнь, импотенция, бесплодие и др.).

Стресс-болезни появляются, когда приспособительная реакция организма становится неадекватной и выступает в роли патогенного фактора. Например, избыток стероидных гормонов при частых и интенсивных стрессах может способствовать возникновению поражений желудочно-кишечного тракта (стероидная язва). Экспериментально доказано, что стресс ускоряет рост новообразований, повышает частоту метастазирования, улучшает перевиваемость опухолей. Кроме того, хронический стресс вызывает нервно-психические расстройства (депрессию, тревогу, утомляемость и т.д.).

У людей с функциональной недостаточностью гипоталамогипофизарной или симпатоадреналовой системы стадия резистентности может отсутствовать, тогда возможно быстрое наступление дистресса. К развитию «стрессовых болезней» может привести и нарушение взаимоотношений двигательного и вегетативного аппарата. Современный человек - существо социальное, он (в отличие от древних предков) сдерживает свои эмоции, не проявляет двигательных реакций в ответ на стрессор (бегство, нападение и др.).

В настоящее время российскими медиками описана роль эмоционального стресса в развитии соматических и психических заболеваний у ликвидаторов последствий аварии на Чернобыльской АЭС, особенно эти нарушения были выражены при длительном, интенсивном стрессе. Интересно, что американские эпидемиологи обнаружили наибольший уровень стресса и частоту болезней адаптации у индивидов, чьи амбиции не соответствовали их социальному или профессиональному статусу. И напротив, плодотворная деятельность в соответствии со способностями и уровнем притязаний человека препятствовала дистрессу.

Механизмы, переводящие организм из фазы сопротивления в фазу истощения, до сих пор до конца не выяснены.

Г. Селье рассматривал стресс-болезни как результат функциональной недостаточности коры надпочечников и нарушения равновесия между провоспалительными (альдостерон, дезоксикортикостерон) и противовоспалительными кортикостероидами (кортизол, кортикостерон). Следует отметить, что в сущности все эти заболевания связаны с расстройством тех органов и тканей, которые во время стресса оказываются в «метаболическом проигрыше».

Особенно высока патогенность хронического стресса для лиц с недостаточностью стресс-лимитирующих систем, гипокортицизмом, синдромом хронической усталости, гипофизарной недостаточностью. Например, опасность длительного отрицательного эмоционального состояния заключается в том, что сформировавшийся в ЦНС генератор патологически усиленного возбуждения нейрогуморальным путем начинает оказывать непрерывные нисходящие влияния на соматовисцеральные функции. Если при кратковременных стресс-реакциях измененные функции быстро возвращаются к исходному уровню, то в условиях хронического стресса длительные перегрузки приводят к необратимым изменениям в отдельных звеньях саморегуляции какой-либо функции. Выход из строя того или иного органа и развитие соответствующего заболевания обусловлены генетической предрасположенностью и избирательным вовлечением их в патологический процесс.

Клинические наблюдения и экспериментальные данные показывают, что развитие эмоционального стресса в конфликтной ситуации у разных индивидуумов может идти различными путями. В тех случаях, когда имеются генетические или приобретенные механизмы устойчивости, стресс не приводит ни к церебральным, ни к соматовисцеральным нарушениям. В других случаях могут развиваться нарушения деятельности ЦНС в форме неврозов либо висцеральные нарушения в форме ишемической болезни сердца, артериальной гипертензии, поражений желудочно-кишечного тракта и т.д. Иногда может наблюдаться сочетанное нарушение церебральных и висцеральных функций.