Вспомогательные вещества и наполнители

Вспомогательные вещества призваны придать таблешруемой массе необходимые технологические свойства, обеспечивающие точность дозирования, должную прочность и распадаемость таблеток. По назначению различают связывающие, антифрикционные и разрыхляющие вспомогательные вещества.

Ассортимент официнальных вспомогательных веществ определен ГФХ. Допускаются также вспомогательные вещества, предусмотренные производственными регламентами. Общее количество вспомогательных веществ.не должно превышать 20% массы входящих в пропись лекарственных веществ, Отдельные исключения от этой нормы указаны в частных фармакопейных статьях.

Наполнителями являются вещества, которые вводятся в таблетки (помимо вспомогательных веществ) в качестве среды (носителя) для лекарственных веществ, входящих в малых количествах.

Связывающие вещества

В числе вспомогательных веществ, допускаемых ГФХ при производстве таблеток, функции связывающих веществ могут выполнять: вода, этиловый спирт, сахар, желатин, кра.хмал, поливиниловый спирт (ПВС), поливи'нилпирролидон (ПВП), метилцеллюлоза (МЦ), оксипропилме-тилцеллюлоза (ОПМЦ), карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), натрийкар-боксиметилцелл'юлоза (Na-КМЦ) и некоторые другие вещества.

Воду применяют во всех случаях, когда простое овлажнение обеспечивает нормальное гранулирование порошкообразной массы. Спирт используют для гранулирования порошков гигроскопичных, образующих с водой клейкую, плохо высыхающую массу. Концентрация спирта обычно тем выше, чем более гигроскопичен порошок.

Для порошков, которые образуют с водой и спиртом рассыпчатые, негранулируемые массы, применяют сахар в виде сиропа или растворы указанных выше ВМС. Одно время считали, что связывающий эффект, например, раствора желатина или крахмального клейстера объясняется их вязкостью.

Е. Е. Борзуновым с сотрудниками установлен и решен теоретически вопрос о механизме действия ВМС. Эффективность связывающих веществ объясняется не их вязкостью, а величиной молекулярной массы. Даже концентрированный крахмальный клейстер из-за малой аутоге-зии, объясняемой малой молекулярной массой и нелинейностью структуры, недостаточно эффективен.

М. С. Махкамов детально изучил в качестве нового связывающего вещества в таблетках водорастворимую ацетилцеллюлозу (ВАЦ). Это вещество получено во Всесоюзном научно-исследовательском институте химии и технологии целлюлозы (ВНИИХТЦ) путем глубокого гидролиза триацетата целлюлозы.

ВАЦ — белый волокнистый продукт, хорошо растворимый в воде с образованием вязкого раствора. Степень полимеризации 250—300, молекулярная масса 40 500—48 600. Пленкам ВАЦ присущи высокие эластические свойства, лучшие по сравнению с желатином и натрий-КМЦ. Вещество индифферентно к организму, обусловливает пролонгирующее действие лекарственных средств. Применение ВАЦ целесообразно при таблетировании препаратов с пластинчатой формой кристаллов и малой уплотняемостыо (амидопирин, барбитал, фенацетин, глюкоза, тер-пингидрат и некоторые другие).

Антифрикционные вещества

Полученные гранулы обычно имеют шероховатую поверхность. Это затрудняет их высыпание из загрузочной воронки. Кроме того, гранулы могут прилипать к матрице и пуансонам вследствие трения, развиваемого в контактных зонах частиц с пресс-формой.

Для уменьшения трения между частицами друг с другом и поверхностями пресс-инструмента применяются антифрикционные вещества, которые делятся на скользящие и смазывающие.

Скользящие вещества. Такими веществами являются порошкообразные продукты: крахмал, тальк, каолин, бентониты, аэросил. Талька, каолина, бентонитов в гранулят добавляют не больше 3%, так как они действуют раздражающе на слизистые оболочки. Помимо того, они как высокодисперсные вещества могут адсорбировать некоторые лекарственные вещества (алкалоиды, гликозиды и др.).

Скользящие вещества, закрепляясь на поверхности частиц (гранул), устраняют их шероховатость и тем самым повышают текучесть порошка. Наибольшей эффективностью скольжения обладают частицы, имеющие сферическую форму. В этом отношении перспективен аэросил, частицы которого имеют почти сферическую форму.

Эффективность антифрикционного действия талька повышается поме-ре увеличения дисперсности. Об этом можно судить по меньшей силе выталкивания, требующейся в случае применения например, высокодисперсного талька.

Смазывающие вещества. В качестве смазывающих веществ применяются жиры, жирные кислоты и их соли (стеариновая кислота, кальция и магния стеарат), углеводороды (вазелиновое масло) и некоторые ВМС (твин-80, ПЭГ-4000), количество которых не должно превышать 1%. Находит применение также и тальк.

Смазывающие вещества не только снижают трение на контактных участках, но значительно облегчают деформацию частиц вследствие

адсорбционного понижения их прочности (проникновение в микрощели).

Тальк обладает скользящим и одновременно смазывающим действием. Действие талька основано на взаимном скольжении слоев, состоящих из частиц прочной гексагональной формы. Частицы силиката в слоях связаны ван-дер-ваальсовыми силами сцепления, поэтому связь в слоях значительно прочнее, чем между слоями.

При сочетании вазелинового масла с тальком частицы последнего сглаживаюг неровность металлической поверхности благодаря прилипанию.

Смазывающий эффект оценивается по силе выталкивания таблеток из матрицы:

где Ра — сила выталкивания нижнего пуансона (в МН/м²); Р_в — сила прессования верхнего пуансона (в МН/м²).

Чем меньше значение R, тем выше смазывающие свойства.

Разрыхляющие вещества

Разрыхляющие вещества вводятся в таблетируемую массу для улучшения раападаемости таблеток в желудке или кишечнике. По характеру действия различают разрыхляющие вещества: 1) набухающие* 2) улучшающие растворимость; 3) гидрофилизирующие; 4) газообразующие.

К набухающим веществам относят пектин, желатин, крахмал, альги-наты, бентониты.

Улучшают растворимость сахар, глюкоза. В качестве гидрофилизиру-ющих веществ применяются поверхностно-активные вещества, действие которых основано на улучшении смачиваемости благодаря снижению поверхностного натяжения на границе таблеток и жидкости и проникновении жидкости'внутрь таблеток.

Газообразующпс вещества (обычно смесь гидрокарбоната с винной или лимонной кислотой) имеют ограниченное применение — для шипучих, а также для вагинальных таблеток.

Наполнители

В случае таблетирования сильнодействующих и ядовитых веществ их приходится (с целью придания таблетке определенной массы) разбавлять, наполнять индифферентными веществами. В качестве наполнителей применяют сахар свекловичный, сахар молочный, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, крахмал и некоторые другие вещества. Введение наполнителей придаст массе новые свойства, исходя из которых, определяют режим ее подготовки к таблетированию.

УСЛОВИЯ ДОСТИЖЕНИЯ ТОЧНОСТИ ДОЗИРОВАНИЯ, ПРОЧНОСТИ И РЛСПАДАЕМОСТИ ТАБЛЕТОК

Точность дозирования

Дозирование таблетируемой массы представляет собой сложный процесс. Точность дозирования зависит от многих условий, совокупность которых должна обеспечить безотказное истечение сыпучего материала и заполнения им матричного гнезда.

у худи- ение сыпучее ти Разновес, мозаичность

Рис. 124. Гистограмма распределения фракции по размерам в таблетируемой массе фтивазида.

0,8 1,2 частиц, мм

Очевидно, дозирование будет точным, если в матричное гнездо ■ в течение всего процесса таблети-роваиия будет поступать всегда строго определенное количество таблетируемой массы. Это зави- 1,8 сит прежде всего от постоянства объема матричного гнезда, иначе говоря, от положения нижнего пуансона. Поднимая или опуская

нижний пуансон, можно получать таблетки разного веса. Закрепление нижнего пуансона в необходимом положении технически осуществляется по-разному в зависимости от типа и конструкции таблеточной машины.

Кроме того, точность дозирования зависит от быстроты и безотказности заполнения матричного гнезда. Если за короткое время пребывания воронки над матричным отверстием высыпается меньше материала, чем может принять матричное гнездо, таблетки всегда будут меньшей массы. Необходимая скорость заполнения зависит от формы воронки и угла ската, но наряду с этим и от того, обладают ли достаточным скольжением частицы таблетируемой массы. Часто силы трения между отдельными частицами в силу шероховатости их поверхности настолько велики, что матричное гнездо заполняется не полностью или совсем не заполняется вследствие задержки порошка в воронке.

В этих случаях к материалу добавляют антифрикционные вещества, уменьшающие трение между частицами благодаря приданию им гладкой поверхности. Обычно плохим скольжением обладают мелкие порошки (прилипают к поверхности воронки). В этом случае приходится искусственно увеличивать размер частичек до оптимальной величины путем зернения материала — гранулирования.

Точность дозирования обусловливается также однородностью таблетируемой массы. Если масса состоит из частиц разного размера (разной массы), то при встряхивании загрузочной воронки смесь расслаивается: крупные частицы поднимаются вверх, а мелкие — опускаются вниз. Как известно, насыпная масса одного и того же порошка, состоящего из частиц различной величины, неодинакова. Расслаивание вызывает изменение массы таблеток. В некоторых случаях расслаивание может быть предупреждено установлением в воронке небольшой мешалки, но более радикальной мерой является выравнивание размеров частиц путем гранулирования материала.

Говоря об однородности материала, имеют в виду также однородность его по форме частичек. Очевидно, что частички, имеющие разное пространственное очертание, примерно при одной и той же массе, будут размещаться в матричном гнезде с разной компактностью. Это обстоятельство также вызовет колебание в массе таблеток. Выравнивание формы частичек достигается тем же гранулированием. Практически невозможно добиться однородности гранул. Поэтому на основе производственного опыта, варьируя соотношения фракций гранулята, можно установить оптимальный состав, отвечающий наилучшей сыпучести и высокому качеству таблеток при определенном давлении прессования. На рис. 126 приведена гистограмма распределения фракций

частиц на графике зависимости состав — свойства гранулированного фтивазида. Изменение фракционного состава и соответственно сдвиг пика влево или вправо изменяют условия прессования.

Механическая прочность

Механическая прочность габлеток является также равнодействующей многих факторов. В случае веществ, таблетируемых непосредственно, механическая прочность таблеток будет зависеть от природных (физико-химических) и технологических свойств таблетируемых веществ, а также от примененного давления.

Для образования таблеток необходимым условием является взаимо-сцепляемость частиц. В начале стадии прессования вещество уплотняется. При этом частично разрушаются кристаллы, беспорядочно ориентированные друг к другу. В дальнейшем происходит более тесное сближение частиц с увеличением контакта между ними и проявлением силы сцепления достаточной величины, необходимой для взаимоподдержания частиц. При этом имеют значение форма кристаллов, наличие кристаллизационной воды, химическая структура прессуемых веществ, т. е. расположение отдельных атомов, а также вытекающие из этого физические свойства. При прессовании подавляющего большинства препаратов требуется высокое давление, которое может отрицательно влиять на качество таблеток и способствовать износу таблеточных машин. Необходимости применения высокого давления можно избежать прибавлением веществ, обладающих большим дипольным моментом и обеспечивающих сцепляемость частиц при сравнительно небольших давлениях. В этом отношении вода, обладающая достаточным дипольным моментом, может часто обеспечивать сцепляемость частиц, являясь как бы мостиком между ними.

Связыванию частиц труднорастворимых и нерастворимых лекарственных препаратов ввиду недостаточной смачиваемости контактируемой поверхности вода может даже препятствовать (для нерастворимых препаратов). В таких случаях требуется добавление веществ с более высокой силой сцепления (растворы крахмала, желатина и др.)- Очевидно, в одинаковых условиях между степенью смачиваемости.препаратов и связывающей эффективностью добавляемых веществ имеется определенная зависимость. Частицы лекарственных препаратов в результате овлажнения связывающими веществами соединяются друг с другом. По мере улетучивания влаги эта связь усиливается, способствуя сближению частиц. В большинстве случаев вещества, применяемые в качестве связывающих, способны к гелеобразованию.

Лекарственные вещества, включаемые в состав таблеток, обладают различной индивидуальной степенью прессуемости. Например, натрия бензоат и натрия кофеин-бензоат обладают свойствами, обеспечивающими высокую степень их прессуемости. Малую степень прессуемости имеет натрия гидрокарбонат. Это в основном и определяет величину давления для получения доброкачественных таблеток.

Увеличение давления прессования повышает механическую прочность таблеток. Однако большая прочность таблетки влияет на ее раопадае-мость: время распадаемости возрастает, что отрицательно сказывается на качестве таблетки. Для каждой таблеточной массы давление прессования должно быть оптимальным, т. е. при достаточной механической прочности необходимо обеспечить хорошую распадаемость таблетки.

На пластичность материала прямое влияние оказывает его влажность. Более влажные материалы, как правило, более пластичны. Сухие материалы обладают большими упругими деформациями. Зависи-

мость прочности таблеток от влажности гранулята может быть выражена в виде кривой. Как видно на рис. 127, количество влаги в грану-ляте должно быть строго определенным. Уменьшение или чрезмерное увеличение влажности гранулята влечет за собой понижение прочности таблетки. При содержании влаги в грануляте выше оптимальной наблюдается прилипание таблетируемой массы к пуансонам, а при содержании ниже оптимальной —отслаивание поверхности таблеток. Для каждого вида материала имеется своя оптимальная степень влажности. Наиболее прочные таблетки кальция глю-коната получаются при влажности гранул от 2 до 5%.

Для прочности таблеток весьма существенно, как будет развиваться давление при прессовании. Давление называют жестким, если оно возникает внезапно. Такое давление типично для ударных таблеточных машин. Поверхность таблетки под ударом пуансонов сильно разогревается (механическая энергия переходит в тепловую), вследствие чего вещества сплавляются и образуют сплошной цементированный

слой.

Давление называют прогрессивным, если оно нарастает постепенно. Такое давление свойственно ротационным таблеточным машинам.

Давление называют ступенчатым, если применяется несколько жестких последовательных сдавлений: слабое, более сильное и максимальное Таким образом, ступенчатое давление является сочетанием первых двух и встречается у машин промежуточного типа. Прогрессивное давление во всех случаях дает лучшие результаты, поскольку обеспечивает более длительное воздействие давления на таблетируемую массу. Чем оно длительнее, тем.полнее из массы будет удален воздух, который потом после снятия давления, расширяясь, не сможет оказать разрушающее влияние на таблетки. При этом значительно ослабляется разогревание таблетки у поверхности, что исключает побочное, вредное его влияние на вещества, входящие в состав таблетки. Жесткое давление совершенно непригодно при объемистых и пылевидных порошках а также при весьма упругих растительных материалах, поскольку сравнительно громоздкие частицы их не успевают уложиться как можно плотнее друг к другу.

Давление может быть односторонним и двусторонним. В первом случае прессующим является только верхний пуансон, во втором — прессуют одновременно оба пуансона. Одностороннее давление, которое обычно бывает жестким (эксцентриковые машины), пригодно только для аегкопрессующихся масс. Из труднотаблстируемых масс при одностороннем тавлении получаются неоднородные расслаивающиеся таблетки. Таблетка будет прочна, если давление достаточно велико, но не переходит известного предела, после

_v которого начинает сказываться уп-

\- ругость материала. Этот предел дав-

100 г-

^ ления называется критическим

—	° / (J	—■»»

—ali.	-

| 20

давлением. При увеличении давления выше критического прочность таблетки уменьшается, так как будут разрушаться зерна гранулята. Величина критического давления

2 3 9 5 В Влажность гранул, W,

Рис. 127. Влияние влажности гранул на прочность таблеток глюконата кальция при различных давлениях прессования. / - р=40 МН/м²; 2 - Р = 90 МН/м².

для каждого материала имеет определенное значение; она зависит от насыпной массы материала и его влажности.

В случае, если природные свойства лекарственного вещества не могут обеспечить необходимой прочности таблеток при непосредственном таблетировании, последняя достигается гранулированием. При гранулировании в таблетпруемую массу вводят связывающие вещества, с помощью которых повышается пластичность лекарственного вещества. Сила сцепления одинаковых молекул, определяющая прочность таблетки,— когезия при этом оказывается недостаточной. С введением связывающих веществ проявляется сила взаимодействия разнородных веществ, т. е. свойство адгезии, обусловливающее прилипание частиц друг к другу. Очень важно, чтобы количество связывающих веществ было оптимальным: превышение их приводит к излишней твердости таблеток, которая ухудшает их распадаемость, а при недостатке этих веществ не достигается необходимая пластичность гранулята. На прочность таблеток оказывают влияние скользящие вещества. При неумеренном их добавлении к таблетируемой массе уменьшается пластичность материала, а следовательно, и прочность таблеток.

Распадаемость таблеток

Распадаемость таблеток зависит от многих причин: 1) от количества связывающих веществ; таблетки должны содержать их столько, сколько необходимо для достижения требуемой прочности; 2) от степени прессования: чрезмерное давление ухудшает распадаемость таблетки; 3) от количества разрыхляющих веществ, способствующих рас-падаемостп таблеток; 4) от свойств веществ, входящих в таблетку, от их способности растворяться в воде, смачиваться ею, набухать; таблетки с легкорастворнмыми веществами будут распадаться быстрее, и потребуется меньшее количество разрыхляющих веществ.

Особенно важен подбор связывающих и разрыхляющих веществ для нерастворимых в воде лекарственных веществ. По физической структуре таблетки представляют собой пористое тело; при погружении их в жидкость в силу капиллярных явлений жидкость проникает во все капилляры, пронизывающие толщу таблетки. Если в таблетке будут иметься хорошо растворимые или высокогидрофильные добавки, то они будут способствовать быстрой распадаемости ее. Например, добавляемый к таблетируемой массе крахмал увеличивают пористость, уменьшает прочность и, будучи капиллярообразующим средством и высокогидрофильным веществом (теплота смачивания 23 кал/г), улучшает водопроницаемость таблеток и тем самым способствует их быстрой распадаемости. По графикам зависимости физико-механических свойств таблеток от содержания крахмала (рис. 128) можно определить необходимое количество крахмала, отвечающее наилучшим условиям пористости, водопроницаемости и прочности таблеток.

Однако крахмал не может служить универсальным разрыхлителем. При прессовании гидрофобных веществ лучше прибегать «добавкам поверхностно-активных (например, твин-80), или других высокогидрофильных веществ (Н-карбокснметшщеллюлоза, альгиновая кислота и ее соли и др. индивидуально или в сочетании с крахмалом).

Таким образом, для изготовления точно дозированных легко распадающихся и достаточно прочных таблеток необходимо, чтобы: 1) таб-летируемая масса наряду с основными веществами содержала вспомогательные (связывающие, скользящие, разрыхляющие) в оптимальных количествах; 2) гранулят по способности скольжения, равномерности и абсолютной величине зерен обеспечивал максимальную точность дози-

Рис. 128. Физико-механические свойства таблеток бромизовала в зависимости от содержания крахмала.

рования; 3) давление было подобрано так, чтобы скорость распадения оставалась нормальной при достаточной прочности таблеток.

Крахмал,

В зависимости от индивидуаль-/ ных свойств лекарственных средств необходимость применения вспомогательных веществ может отпасть

или могут потребоваться только некоторые из них. Точно так же гранулирование в ряде случаев может оказаться излишним.