Рабочая классификация НПВП

Селективные ингибиторы ЦОГ-1 – низкие дозы аспирина

Неселективные ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 – большинство известных НПВП

Преимущественные ингибиторы ЦОГ-2 – мелоксикам, этодолак, набуметон, нимесулид

Специфические ингибиторы ЦОГ-2 – виокс, целебрекс

Известно, что противовоспалительное и анальгезирующее действие большинства ГПВП, использующихся в лечении РА, реализуется через подавление продукции ЦОГ-2 с последующим снижением синтеза провоспалительных простагландинов, в то время как развивающиеся побочные эффекты со стороны ЖКТ и почек обусловлены ингибирование ЦОГ-1. В связи с этим перспективным направлением терапии РА является более широкое введение в клиническую практику селективных ингибиторов ЦОГ-2, основными представителями которых являются мовалис (мелоксикам), нимесил (нимесулид), целебрекс (целекоксит).

Мовалис обладает сильным быстро наступающим анальгетическим, противоотечным и противовоспалительным действием с минимальной ульцерогенной активностью. Препарат тормозит синтез ферментов, разрушающих хрящевую ткань (коллагеназы, эластазы и др.), что ведет к уменьшению повреждения хрящевого матрикса. Для мовалиса характерна высокая степень связывания с белками (99%), и высокая биодоступность (90%), он быстро проникает в синовиальную жидкость, создавая там адекватные терапевтические концентрации активного вещества. Период полувыведения его составляет 22 часа, что дает возможность применять его 1 раз в сутки. Постоянная концентрация препарата в сыворотке крови достигается через 3-5 дней регулярного приема. Установлено, что мовалис в дозе 7,5-15 мг сравним по эффективности с пироксикамом и диклофенаком, но существенно превосходит их по переносимости.

Выбор НПВП для каждого больного происходит эмпирически, путем постепенного подбора препарата при неэффективности предыдущего. По динамике болевых ощущений и длительности утренней скованности в суставах в течение 1,5-2 недель оценивается противовоспалительный и анальгетический эффект используемого препарата. При отсутствии положительного эффекта производят замену НПВП на другой, который может быть представителем той же химической группы.

Наиболее частым осложнением при длительном приеме НПВП является так называемая «НПВП-гастропатия», проявляющаяся диспепсическими нарушениями, повреждением слизистой оболочки желудка и 12-перстной кишки. Кроме осложнений со стороны ЖКТ, НПВП вызывают поражения почек (острый интерстициальный нефрит). Он проявляется лихорадкой, эозинофилией и мочевым синдромом.

Для лечения РА используются также ГКС. Выраженный противовоспалительный эффект ГКС связан с их способностью предотвращать миграцию лейкоцитов в зону воспаления за счет подавления экспрессии адгезионных молекул эпителиальными клетками и транскрипции генов провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ФНО-α, ИЛ-8 и др.); индуцировать синтез липокортина – ингибитора активности фосфолипазы А2; подавлять активность ЦОГ-2, а также снижать экспрессию генов металлопротеиназ.

Основными показаниями для назначения ГКС является высокоактивный РА, протекающий с висцеритами, псевдосептическим синдромом, а также недостаточная клиническая эффективность НПВП. Наиболее широко используется преднизолон в дозе 30-40 мг/сут (при псевдосептическом варианте дозу препарата увеличивают до 60-80 мг/сут), а также целестон по 2-4 мг/сут, при использовании которого побочные эффекты встречаются значительно реже. При нарушениях со стороны органов ЖКТ ГКС вводят внутримышечно.

Для достижения иммуносупрессии при высокой активности РА применяется «пульс-терапия», когда больному вводят 1000 мг метилпреднизолона (метипреда) внутривенно капельно на 150 мл изотонического раствора натрия хлорида в течение 40-45 минут три дня подряд. В настоящее время обоснована целесообразность применения меньших доз препарата - трехкратное введение по 500 мг метилпреднизолона («мини-пульс-терапия»).

При назначении больным РА адекватных доз ГКС клинический эффект наблюдается уже на следующий день от начала лечения, а при парентеральном введении даже через несколько часов. Однако при быстром снижении дозы препарата нередко развивается «синдром отмены», в связи с этим дозу ГКС следует снижать медленно (¼ таблетки в неделю) с последующим переходом на поддерживающую терапию (обычно 5-7,5 мг в пересчете на преднизолон) до наступления стойкого клинического улучшения. Длительность курса зависит от характерна течения болезни и иногда составляет многие месяцы.

Препаратами второй линии при лечении РА являются базисные (индуцирующие ремиссию) средства – химически гетерогенная группа лекарственных препаратов с общими особенностями терапевтического действия, заключающимися в медленном развитии лечебного действия, возможности выраженного подавления клинических и лабораторных проявлений болезни, замедлении темпов суставной деструкции и сохранении признаков улучшения или ремиссии.

Базисные средства оказывают влияние на глубокие патогенетические механизмы заболевания, и, как следствие этого, их терапевтический эффект начинает проявляться не ранее чем через 2-3 месяца от начала лечения и достигает максимума через 6-8 мес непрерывной терапии. Наиболее часто в клинической практике используют аминохинолиновые соединения, препараты золота, D-пеницилламин, сульфаниламидные препараты, иммунодепрессанты из группы цитостатиков (метотрексат, циклофосфан, хлорбутин и др.), а также моноклональные антитела к цитокинам и лимфоцитарным антигенам.

Препараты хинолинолинового ряда (хлорохин, делагил, плаквенил) назначают на начальных этапах развития РА при минимальной степени активности иммуновоспалительного процесса. Основными механизмами действия препаратов этого ряда является слабое иммуносупрессивное действие в результате торможения активности иммунокомпетентных клеток, стабилизация лизосомальных мембран и угнетение выхода из лизосом протеолитических ферментов, связывание свободных радикалов и уменьшение их повреждающего действия на соединительную ткань, торможение фагоцитоза и хемотаксиса нейтрофилов и угнетение синтеза провоспалительных простагландинов.

В первые 2-4 нед лечения препараты назначают по 1 таблетке (хлорохин (делагил) – 0,25 г, плаквенил – 0,2 г) 2 раза в день, затем переходят на длительную терапию в дозе 1 таблетка на ночь ежедневно в течение многих месяцев. Начальный эффект от терапии оценивают через 3-6 мес, а максимальный – через 6-12 мес непрерывной терапии.

Переносимость препаратов этой группы в целом хорошая, однако возможны побочные реакции в виде диспепсических явлений, кожного зуда, головокружений, преходящей лейкопении (необходим периодический контроль за количеством лейкоцитов в периферической крови), пигментных ретинитов, отложения препарата в роговицу (для своевременного выявления данных изменений необходима консультация окулиста 1 раз в 3-4 мес).

Высокой эффективностью при лечении больных РА обладают препараты золота, которые назначают вне зависимости от степени активности воспалительного процесса в дебюте заболевания и при отсутствии системных поражений. Несмотря на длительный опыт использования солей золота, механизмы их фармакологического действия до конца не изучены. Известно, что золото накапливается в клетках системы мононуклеарных фагоцитов и синовиальной оболочке, где может длительно сохраняться и тормозить функциональную активность моноцитов-макрофагов и нейтрофилов. Кроме того, препараты золота оказывают ингибирующее действие на избыточную продукцию Ig и РФ, активность ферментов и окислительно-восстановительные процессы в клетках, что приводит к подавлению иммуновоспалительных реакций.

К препаратам золота для парентерального введения относятся отечественный препарат ауротиопрол (кризанол), а также зарубежные – миокризин, санокризин, ауротиомалат (тауредон). Для приема внутрь используется ауранофин.

Кризанол – начальная (пробная) доза препарата – 8,5 мг вводится один раз в неделю, затем по 1-2 мл (17-34 мг) один раз в неделю до получения больным 1-1,5 г кристаллического золота. Поддерживающая доза кризанола составляет 17-34 мг один раз в 2-4 нед длительно – до 5-10 лет и более.

Санокризин вводят внутримышечно по 50 мг (25 мг золота) аналогично кризанолу. Миокризин вводят внутримышечно, пробная доза – 20 мг, лечебная – 50 мг.

Более предпочтительным является водорастворимый препарат золота - тауредон, который выпускается в ампулах по 0,5 мл, содержащих 10 мг (Тауредон 10), 20 мг (Тауредон 20) и 50 мг натрия ауротиомалата (Тауредон 50). Взрослым сначала назначают две инъекции тауредона в неделю. С 1-й по 3-ю инъекцию вводят 10 мг препарата (Тауредон 10), с 4-й по 6-ю инъекцию – 20 мг препарата (Тауредон 20). С 7-й инъекции либо 2 раза в неделю вводят 50 мг тауредона (Тауредон 50), либо 1 раз в неделю 100 мг (2 ампулы Тауредона 50). Эта доза должна сохраняться до достижения клинического эффекта, но не превышая суммарной дозы 1600-2000 мг натрия ауротиомалата. Если по достижении этой дозы клинического эффекта не наступило, лечение обычно прекращают. В случае получения клинического эффекта месячная доза поддерживающей терапии составляет 100 мг натрия ауротиомалата на инъекцию (2 ампулы Тауредона 50), либо 50 мг 1 раз в 2 нед. Это лечение может продолжаться месяцы и годы в зависимости от клинической эффективности.

Ауранофин, суточная доза составляет 6 мг. При достижении полной клинико-лабораторной ремиссии РА доза ауранофина может быть уменьшена до 3 мг/сут.

Эффект кризотерапии наступает обычно через 6-8 нед лечения. У 20-30% больных возможны токсические эффекты: различные формы дерматита, стоматит, тромоцитопения, лейкопения, анемия; в ряде случаев – нарушение функции печени, холестаз, симптомы панкреатита, выпадение волос, фотосенсибилизация, острый интерстициальный нефрит и др., что требует обязательного врачебного контроля при назначении этих препаратов.

Для лечения РА в качестве базисного средства используют также D-пеницилламин, который по своей структуре сходен с частью молекулы пенициллина и является диметильным производным аминокислоты цистеина. Механизм действия этого препарата направлен на подавление синтеза коллагена и нормализацию соотношения между его растворимыми и нерастворимыми фракциями, а также ингибирование активности Т-лимфоцитов I типа и В-лимфоцитов. Препарат обладает способностью разрушать ЦИК, оказывая тем самым косвенное иммуносупрессивное действие. Под влиянием препарата в крови больных РА снижается титр РФ, а также содержание IgG и IgM. По клинической эффективности D-пеницилламин не уступает препаратам золота. Показаниями для его назначения являются высокая клинико-лабораторная активности РА, наличие ревматоидных узелков, ревматоидный пульмонит, а также непереносимость препаратов золота. Начальная доза 250 мг/сут с постепенным увеличением до 500-1000 мг/сут; поддерживающая доза – 150-250 мг/сут.

К базисным препаратам относится также достаточно большая группа цитостатических иммунодепрессантов, обладающих высоким терапевтическим индексом. Показаниями для их назначения являются быстропрогрессирующие варианты РА с системными проявлениями, непереносимость или недостаточная эффективность других базисных средств. Механизм действия цитостатиков заключается в торможении аутоиммунных реакций за счет подавления образования и секреции цитокинов и их связывания со специфическими рецепторами, угнетении пролиферации Т-лимфоцитов (в большей степени Т-хелперов I типа) вследствие подавления продукции ИЛ-2 и фактора роста Т-лимфоцитов, ингибировании продукции аутоантител и иммунных комплексов. Противовоспалительный эффект цитостатических препаратов осуществляется за счет стабилизации лизосомальных мембран и ингибирования выхода протеолитических ферментов.

Наиболее часто в лечении РА используется метотрексат, который является антагонистом фолиевой кислоты, необходимой для синтеза ДНК и РНК. Его назначают в дозе 7,5 мг в неделю по следующей схеме: 1-й день – 2,5 мг вечером, 2-й день – 2,5 мг 2 раза в сутки (утром и вечером); в следующую неделю препарат принимают по такой же схеме и т.д.

Другие препараты из группы антиметаболитов (азатиоприн, имуран) назначают в дозе 150 мг/сут (лечебная доза) с переходом на поддерживающую (50 мг/сут) при достижении клинико-лабораторной ремиссии РА.

При наличии у больных РА признаков васкулита и поражения почек лечение целесообразно проводить циклофосфаном, относящимся к группе алкилирующих цитостатиков. Препарат назначают внутримышечно по 200 мг 2-3 раза в неделю до суммарной дозы 6-8 г на курс. В качестве поддерживающей терапии целесообразно использовать таблетированную форму циклофосфамида (эндоксан) в дозе 100-150 мг/сут, поддерживающая доза составляет 50 мг ежедневно, а затем через день.

При быстропрогрессирующем течении РА, высокой активности процесса и наличии системных проявлений эффективной является пульс-терапия циклофосфаном и метилпреднизолоном (1000 мг циклофосфана и 1000 мг метилпреднизолона в первый день терапии, во 2-й и 3-й – по 1000 мг метилпреднизолона внутривенно капельно).

При наличии у больных РА генерализованной лимфоаденопатии, гепато- и спленомегалии предпочтительно назначение хлорбутина (лейкерана), обладающего выраженным антипролиферативным действием. Препарат назначают в дозе 6-8 мг в сутки в 3-4 приема с последующим переходом на поддерживающие дозы (2-4 мг/сут). Длительность лечения составляет от одного года до нескольких лет.

В комплексные программы лечения РА включается также циклоспорин А (сандиммун). Присущая препарату избирательная иммунологическая активность ставит его в ряд иммуносупрессантов направленного действия. фармакологическое действие препарата основано на блокировании клеточного цикла лимфоцитов, находящихся в фазах G0 или G1 клеточного цикла, и подавлении запускаемой антигеном продукции и секреции лимфокинов (включая ИЛ-2 – фактор роста Т-лимфоцитов). Назначают в дозе 2,5-3 мг/кг массы тела длительно.

При непереносимости вышеперечисленных базисных препаратов средством выбора при лечении РА являются сульфаниламидные препараты (сульфасалазин, салазодин, салазопиридазин, салазодиметоксин). Их также назначают при суставной форме РА, при наличии хронических очагов инфекции в мочеполовой системе и ЖКТ, а также при серопозитивных клинико-иммунологических вариантах РА у пожилых пациентов. Они обладают противовоспалительным (за счет угнетения синтеза простагландинов и лейкотриенов), антибактериальным и иммунокорригирующим действием (угнетение антителообразования и продукции РФ за счет наличия в молекуле препарата серы, препятствующей образованию дисульфидных связей в белковых молекулах). Начальная доза сульфасалазина и салазопиридазина составляет 2 таблетки в сутки (1 г), среднетерапевтическая – 2-3 г в сутки. Клинический эффект при приеме салазопрепаратов оценивается не ранее, чем через 3 мес от начала лечения, а максимальный – через 8-12 мес.

Следует подчеркнуть важную роль диетического питания в комплексной терапии больных РА. Известно, что разгрузочно-диетическая терапия приводит к улучшению самочувствия и снижению активности РА. Отмечено положительное влияние молочно-растительной, вегетарианской диеты и диеты с низкой энергетической ценностью на течение заболевания. При этом происходит не только улучшение клинической симптоматики, но и снижение показателей иммуновоспалительной активности заболевания.

При достижении клинико-лабораторной ремиссии РА больные продолжают прием одного из базисных препаратов, НПВП (под контролем показателей периферической крови), как правило, их принимают спорадически в связи с возможными периодически возникающими артралгиями.

В комплексной терапии больных РА важное место занимают методы экстракорпоральной детоксикации: плазмаферез (ПА), гемосорбция (ГС) и криоплазмосорбция (КПС). Применение этих методов основано на возможности удаления из циркуляции провоспалительных цитокинов и ПГ, ЦИК, различных антител, что приводит к разгрузке клеток системы мононуклеарных фагоцитов и способствует стимуляции эндогенного фагоцитоза.

Перспективным направлением терапии РА является использование препаратов системной энзимотерапии (вобэнзима, флогэнзима и др.). Применение системной энзимотерапии в комбинации с базисными препаратами целесообразно у больных с высокой активностью РА, особенно при быстропрогрессирующих вариантах течения, у больных с множественными висцеральными поражениями, при резистентных формах заболевания, с целью снижения дозы применяемых НПВП, а также как метод выбора при плохой переносимости или недостаточной эффективности цитостатических средств. Кроме того, вобэнзим или флогэнзим (в варианте монотерапии) можно назначать больным РА, имеющим противопоказания к иммуносупрессивной терапии в связи с существующими изменениями периферической крови (тяжелый анемический синдром, цитопении различной степени выраженности и др.).

При высокой активности РА показано назначение вобэнзима в дозе 21-30 драже в сутки с постепенным снижением дозы до поддерживающей 9 5 драже 3 раза в день). При длительной терапии предпочтительно применение флогэнзима по 6-9 таблеток в сутки. Препараты следует принимать за 3-40 минут до еды, запивая 200-250 мл воды.

Принципиально новым направлением в лечении РА, особенно его резистентных форм, является антицитокининовая терапия. В частности, отмечен хороший клинический эффект при применении антител в ФНО-α, ИЛ-1β и γ-ИНФ. В то же время назначение больным РА рекомбинантных форм γ-ИНФ (в частности интрона-А) в комбинации с НПВП и базисными препаратами также оказывает положительный клинический эффект, проявляющийся уменьшением длительности утренней скованности, числа воспаленных суставов, а также снижением иммунологической активности заболевания.

Местная терапия. Внутрисуставное введение препаратов: дипроспан по 1 мл в плечевые и коленные суставы, по 0,5 мл – в локтевые, лучезапястные и голеностопные, на курс 3-4 введения; кеналог-40, депо-медрол вводят 1 раз в 2-4 нед в дозе 20-80 мг в зависимости от размеров суставов; гидрокортизон – по 50-125 мг в крупные суставы, 20-50 мг в средние и 5-0 мг в мелкие, 4-5 инъекций на курс с интервалом в 5-7 дней.

Аппликации ДМСО и НПВП на область пораженных суставов.

Физиотерапевтические процедуры: ультрафиолетовое облучение суставов, фонофорез гидрокортизона, электромагнитные поля ультра- и сверхвысоких частот; переменные магнитные поля высокой частоты, парафино- и озокеритолечение.

Хирургические методы лечения. Для лечения больных РА с выраженными деформациями суставов в настоящее время широко используется синовэктомия, артродез, артропластика, резекция пораженного сустава с последующим эндопротезированием.