Фармакокинетика гидроксиэтилкрахмалов

В настоящем разделе описаны свойства различных видов ГЭК, начиная с первого поколения ГЭК, гетакрахмалов.

Гетакрахмалы (ГЭК 450/0,7, ГЭК 670/0,75)

В исследовании Wilkes и соавт. проведен анализ фармакокинетики ГЭК 670/0,75 после однократной инфузии у здоровых добровольцев.⁸ Применяли ГЭК первого поколения в виде препарата с новой формулой раствора носителя (Hextend®, BioTime, Inc., Berkeley, CA, USA), при этом фармакокинетические свойства препарата не изменились вследствие изменения состава раствора. Авторы приводят данные о достоверной разнице между AUC для первых 24 часов после инфузии раствора (AUC₂₄) 209 мг·час/мл и AUC от нуля до бесконечности (AUC∞) 926 мг·час/мл. Такую выраженную разницу можно объяснить тем, что период экскреции ГЭК с большой степенью замещения составляет более 24 часов. Полученные данные получили отражение и в виде низкого плазменного клиренса, составлявшего 0,98 мл/мин. Среднее значение начального периода полувыведения (t_1/2α) в первые 8 часов после внутривенного введения растворов составляло 6,3 часа, а среднее значение периода полувыведения в первые 7 дней после инфузии (t_1/2α) составило 46,4 часа.

Эти результаты подтвердили данные Yacobi и соавт.⁹ о медленной элиминации гетакрахмалов, приготовленных на основе солевых растворов. Похожие результаты были получены Boon и соавт. в исследовании на пяти добровольцах, когда 7мл/кг крови были замещены эквивалентным объемом ГЭК 470/0,7.10 Элиминация препарата из плазмы была низкой, а концентрация ГЭК в плазме через 24 часа после инфузии составила 4 мг/мл, что составило более 50% максимальной концентрации (7,4 мг/мл).

Mishler и соавт. получили первые данные о фармакокинетике гетакрахмалов при повторных введениях ГЭК11. Было показано, что последовательная инфузия трех относительно низких доз ГЭК (30 г) приводит к аккумуляции крахмала в плазме, и остаточная концентрация через 24 часа после третьего введения ГЭК больше, чем пиковая концентрация вещества после первого введения раствора. Концентрация ГЭК, измеренная через 20 дней после последнего введения раствора, была достаточно высокой и составила более 2 мг/мл. При этом активность амилазы плазмы крови оставалась высокой. Вывод авторов о том, что пациенты, у которых ГЭК применялись повторно, не должны входить в группу риска аккумуляции коллоида, должен рассматриваться с учетом времени проведения исследования, так как в настоящее время результаты исследования могут быть интерпретированы иначе.

Гексакрахмалы и пентакрахмалы (ГЭК 200/0,62 и ГЭК 200/0,5)

Weidler и соавт.¹² провели сравнительное рандомизированное исследование фармакокинетических свойств ГЭК 200/0,62 (6%) и ГЭК 200/0,5% (10%). Вследствие того, что доза ГЭК была изначально разной, максимальная концентрация в плазме после инфузии 500 мл ГЭК 200/0,5 (10%) была выше, чем концентрация ГЭК 200/0,62 (6%) и составила соответственно 8,0 мг/мл и 5,2 мг/мл. Период полувыведения, определенный с использованием двухкомпартментальной модели, был меньше у быстро метаболизируемого ГЭК 200/0,5: t_1/2α составил 5,08 часов для ГЭК 200/0,62 и 3,35 часов для ГЭК 200/0,5. Окончательный период полувыведения (t_1/2β) составил 69,69 часов для ГЭК 200/0,62 и 30,61 час для ГЭК 200/0,5. Клиренс ГЭК 200/0,62 составил 1,23 мл/мин, что несколько больше клиренса гетакрахмалов и значительно меньше, чем клиренс ГЭК 200/0,5 (9,24 мл/мин).¹² Полученные данные сходны с результатами исследования с использованием ГЭК 200/0,513 и ГЭК 450/0,7.⁸

Asskali и Forster сравнивали фармакокинетику ГЭК 200/0,62 и ГЭК 200/0,5. Растворы вводили ежедневно по 500 мл в течение пяти дней.¹⁴ Накопление в плазме отмечали для двух видов ГЭК, начиная со второго дня. Накопление в плазме ГЭК 200/0,62 было больше, чем ГЭК 200/0,5. Концентрация в плазме через 24 часа после окончания последнего внутривенного введения ГЭК 200/0,62 составила 7,8 мг/мл, при этом максимальная концентрация сразу после окончания инфузии первой дозы препарата была 7,0 мг/мл.

Меньшее накопление в плазме наблюдалось при применении ГЭК 200/0,5. В то время как концентрация в плазме ГЭК 200/0,5 через 20 дней после последнего применения ГЭК снижалась до 0,5 мг/мл и менее, на 30-ый день после последнего введения ГЭК 200/0,62 его концентрация в плазме составляла 1,3 мг/мл. При этом доза ГЭК 200/0,5 (250 г) каждый раз превышала дозировку ГЭК 200/0,62 (150г) из-за разной концентрации стандартных растворов (10% и 6%). Другим важным выводом этого исследования стал факт, что период полувыведения ГЭК 200/0,62 значительно возрастает с 8,58 часов в первый день до 28,48 часов на 5-ый день, в то время как повторные эпизоды инфузии ГЭК 200/0,5 не приводят к увеличению периоды полувыведения. При использовании трехкомпартментальной модели конечные периоды полувыведения ГЭК 200/0,62 и ГЭК 200/0,5 составили соответственно 211 и 113 часов.

Низкомолекулярные пентакрахмалы (ГЭК 70/0,5)

Lehmann и соавт. изучали накопление в плазме и особенности почечной элиминации ГЭК 70/0,5 после пяти ежедневных эпизодов инфузии 835 мл ГЭК в день.¹⁵ Накопление в плазме было намного ниже по сравнению с ГЭК 450/0,7. Период полувыведения увеличивался в процессе применения раствора и достиг 90 часов на 10-ый день после завершения последнего введения ГЭК. Результаты этого исследования подтвердили значимость молярного замещения, так как эффект накопления ГЭК 70/0,5 был сравним с накоплением ГЭК 200/0,5.

Тетракрахмалы (ГЭК 130/0,4)

Низкозамещенный ГЭК 130/0,4 последний из разработанных ГЭК. Фармакокинетика однократно введенной дозы раствора была описана Waitzinger и соавт.¹⁶ Плазменный клиренс составил 31,4 мл/мин для 6% раствора и 26 мл/мин для 10% раствора. Это максимальные значения, описанные у ГЭК. В течение 72 часов после инфузии ГЭК в моче определялось 62 – 68% введенного ГЭК, что больше, чем у других крахмалов. Начальный период полувыведения составил 1,39 часа для 6% раствора и 1,54 часа для 10% раствора. Окончательный период полувыведения ГЭК 130/0,4 (6%) был 12,1 часа и 12,8 часа у ГЭК 130/0,4 (10%). Максимальная концентрация в плазме была выше при инфузии 10% раствора (6,5 против 3,7 мг/мл), но через 24 часа после окончания инфузии концентрация в плазме была ниже 0,5 мг/мл как при использовании 6% так и 10% раствора. Waitzinger и соавт. также изучили фармакокинетику ГЭК 130/0,4 (10% С2/С6>8) при инфузии 500 мл ежедневно в течение 10 последовательных дней.¹⁷ Кривые элиминации из плазмы в течение 24 часов после первого и последнего введения раствора оказались практически идентичными. Такие фармакокинетические параметры, как максимальная концентрация в плазме (7,8 и 7,3 мг/мл), площадь под кривой (32,8 мг· час/мл и 35,7 мг· час/мл), клиренс (23,7 мл/мин и 21,8 мл/мин) также были практически одинаковыми после первой и последней инфузии раствора. Мочевая экскреция была стабильной в течение всего времени исследования. Несмотря на большую общую дозу введенного препарата (5 л, что соответствует 500 г непосредственно вещества ГЭК), накопления ГЭК 130/0,4 в плазме крови не наблюдалось.

На рисунке 1 показана концентрация различных видов ГЭК в первые 24 часа после инфузии раствора в процентном отношении к максимальной концентрации ГЭК в плазме в каждом исследовании. Накопление в плазме крови в течение 24 часов происходит при молярном замещении ≥0,5 и максимально выражено у гетакрахмалов.

Рисунок 1.Концентрация в плазме крови гидроксиэтилкрахмалов (ГЭК) 450/0,7,11 200/0,5,13и 130/0,416 после однократной инфузии 500 мл каждого раствора здоровым добровольцам. Инфузия ГЭК 450/0,7 и ГЭК 130/0,4 являлась обычной волемической нагрузкой (без предварительной кровопотери). Перед инфузией ГЭК 200/0,5 проводили эксфузию 400 мл крови. Значения концентрации в плазме, указанные в оригинальных публикациях, были переведены в процентные отношения от максимальной концентрации в плазме (% от Смакс) после инфузии ГЭК.

В таблице 1 представлены значения клиренса различных ГЭК (гетакрахмал, гексакрахмал, пентакрахмал и тетракрахмал) после повторных инфузий растворов. Клиренс ГЭК 130/0,4 был в 23 раза выше, чем клиренс ГЭК 200/0,62 или ГЭК 450/0,7, и почти в пять раз выше, чем клиренс ГЭК 200/0,5.

Таблица 1.
Плазменный клиренс растворов ГЭК
после повторных инфузий здоровым добровольцам.