Болезни и состояния, сопровождающиеся изменением содержания общего IgE сыворотки крови

Болезни и состояния	Возможные причины
I. Повышенное содержание IgE
Аллергические болезни, обусловленные IgE антителами: а) Атопические болезни · Аллергический ринит · Атопическая бронхиальная астма · Атопический дерматит · Аллергическая гастроэнтеропатия б) Анафилактические болезни · Системная анафилаксия · Крапивница - ангионевротический отек	Множественные аллергены: · пыльцевые · пылевые · эпидермальные · пищевые · лекарственные препараты · химические вещества · металлы · чужеродный белок
Аллергический бронхопульмональный аспергиллез	Неизвестны
Гельминтозы	IgE антитела, связанные с защитным иммунитетом
Гипер-IgE синдром (синдром Джоба)	Дефект Т-супрессоров
Селективный IgA дефицит	Дефект Т-супрессоров
Синдром Вискотт-Олдриджа	Неизвестны
Тимусная аплазия (синдром Ди-Джорджи)	Неизвестны
IgE - миелома	Неоплазия IgE-продуцирующих плазматических клеток
Реакция "трансплантат против хозяина"	Дефект Т-супрессоров
II. Сниженное содержание общего IgE
Атаксия - телеангиэктазия	Дефекты Т-клеток

IgD.

Иммуноглобулины D (Ig D) — иммуноглобулины с молекулярной массой 185 кД. На долю IgD приходится около 1% всех иммуноглобулинов. Период их полураспада 3 дня. Они мономеры. Экспрессируются в основном на мембране В-лимфоцитов. Молекула IgD состоит из двух тяжелых дельта-цепей и двух легких (лямбда или каппа).

Биологическая активность их изучена недостаточно. Установлено, что они принимают участие в дифференцировке В-клеток и совместно с мембранным IgM выполняют рецепторную функцию. Дельта-цепь имеет молекулярную массу 64 кД, состоит из 500 аминокислот, содержит три N — связанных олигосахарида, представляет собой полипептидную цепь с одним вариабельным (VH) и тремя константными (CH1, CH2, CH3) доменами. Кроме того, в ней есть 58 дополнительных аминокислотных последовательностей, составляющих шарнирную область (очень чувствительна к протеолитическим ферментам).

Шарнирную область и мембранную часть молекулы кодируют по два экзона. Концевые фрагменты молекулы кодируются разными экзонами.

С целью определения концентраций иммуноглобулинов отдельных классов применяют несколько методов, чаще используют метод радиальной иммунодиффузии в геле (по Манчини)- разновидность реакции преципитации и ИФА.

Определение антител различных классов имеет важное значение для диагностики инфекционных заболеваний. Обнаружение антител к антигенам микроорганизмов в сыворотках крови- важный критерий при постановке диагноза- серологический метод диагностики. Антитела класса IgM появляются в остром периоде заболевания и относительно быстро исчезают, антитела класса IgG выявляются в более поздние сроки и более длительно (иногда- годами) сохраняются в сыворотках крови переболевших, их в этом случае называют анамнестическими антителами.

Выделяют понятия: титр антител, диагностический титр, исследования парных сывороток. Наибольшее значение имеет выявление IgM- антител и четырехкратное повышение титров антител (или сероконверсия - антитела выявляют во второй пробе при отрицательных результатах с первой сывороткой крови) при исследовании парных - взятых в динамике инфекционного процесса с интервалом в несколько дней- недель проб.

Реакции взаимодействия антител с возбудителями и их антигенами (реакция “антиген- антитело”) проявляется в виде ряда феноменов- агглютинации, преципитации, нейтрализации, лизиса, связывания комплемента, опсонизации, цитотоксичности и могут быть выявлены различными серологическими реакциями.

Динамика выработки антител. Первичный и вторичный иммунный ответ.

Первичный ответ- при первичном контакте с возбудителем (антигеном), вторичный- при повторном контакте. Основные отличия:

- продолжительность скрытого периода (больше- при первичном);

- скорость нарастания антител (быстрее- при вторичном);

- количество синтезируемых антител (больше- при повторном контакте);

- последовательность синтеза антител различных классов (при первичном более длительно преобладают IgM, при вторичном- быстро синтезируются и преобладают IgG- антитела).

Вторичный иммунный ответ обусловлен формированием клеток иммунной памяти. Пример вторичного иммунного ответа- встреча с возбудителем после вакцинации.

Роль антител в формировании иммунитета.

Антитела имеют важное значение в формировании приобретенного постинфекционного и поствакцинального иммунитета.

1. Связываясь с токсинами, антитела нейтрализуют их, обеспечивая антитоксический иммунитет.

2. Блокируя рецепторы вирусов, антитела препятствуют адсорбции вирусов на клетках, участвуют в противовирусном иммунитете.

3. Комплекс антиген- антитело запускает классический путь активации комплемента с его эффекторными функциями (лизис бактерий, опсонизация, воспаление, стимуляция макрофагов).

4. Антитела принимают участие в опсонизации бактерий, способствуя более эффективному фагоцитозу.

5. Антитела способствуют выведению из организма (с мочой, желчью) растворимых антигенов в виде циркулирующих иммунных комплексов.

 

IgG принадлежит наибольшая роль в антитоксическом иммунитете, IgM- в антимикробном иммунитете (фагоцитоз корпускулярных антигенов), особенно в отношении грамотрицательных бактерий, IgA- в противовирусном иммунитете (нейтрализация вирусов), IgAs- в местном иммунитете слизистых оболочек, IgE- в реакциях гиперчувствительности немедленного типа.

ИММУННЫЙ ОТВЕТ

Иммунные реакции принято подразделять на два типа: гуморальный и клеточный. Первый основан на наличии АТ, второй - на действии активированных Т-лимфоцитов.

Иммунный ответ гуморального типа - это ответная на определённый АГ реакция системы иммунитета, которая характеризуется пролиферацией клона В-лимфоцитов и дифференцировкой их в плазматические клетки, секретирующие иммуноглобулины. Краткая схема иммунного ответа гуморального типа представлена на рисунке.

 

Рис. Схема иммунного ответа гуморального типа.

(М-макрофаг; Т-инд. - Т индуктор; Тх - Т-хелпер; В лф.- В-лимфоцит; ПК - плазматическая клетка; Ил-1 и Ил-2- интерлейкин 1 и 2; Инф- интерферон; BSF-1 - фактор стимуляции В-клеток; АГ-антиген; HLA - молекулы главного комплекса гистосовместимости).

 

Иммунный ответ клеточного типа характеризуется выработкой большого количества антигенспецифических активированных Т лимфоцитов, часть которых непосредственно выполняет функцию эффекторов, а другие клетки синтезируют особые медиаторы, или лимфокины (рис.).

 

Рис. Схема иммунного ответа клеточного типа.

(Т пр.ц. - предшественник Т цитотоксической клетки; Т ц. - цитотокси-

ческий Т лимфоцит; Т пр.х. - предшественник Т хелпера).

Цитокины

В развитии иммунного ответа важную роль играют цитокины. Они действуют как на малых, так и больших расстояниях, обеспечивают взаимодействие между разными категориями иммунокомпетентных клеток, а также выполняют роль эффекторных молекул иммунных реакций. Они являются теми посредниками, которые обеспечивают связь иммунной системы с гемопоэзом (стволовыми кроветворными клетками), с эндокринной и нервной системами. Через них иммунная система оказывает регуляторное влияние на различные органы и ткани, может активировать или подавлять их функции, регулировать метаболизм, процессы физиологической и репаративной регенерации. К группе цитокинов относятся: интерлейкины – макромолекулы, продуцируемые лимфоцитами; монокины, продуцируемые моноцитами/ макрофагами; интерфероны; факторы некроза опухоли; хемокины, которые способны регулировать хемотаксис и активность лейкоцитов, а также воспалительные реакции. Многие цитокины принадлежат к семейтсву гемопоэтинов: ГМ-КСФ, Г-КСФ, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-7, ИЛ-11, ИЛ-12, ИЛ-13, ИЛ-15.

Таким образом, цитокины – это низкомолекулярные белки с регуляторными свойствами.

Свойства цитокинов

Цитокины имеют молекулярную массу, не превышающую 30 кD. Их основными продуцентами являются лимфоциты. Кроме лимфоцитов их секретируют макрофаги, гранулоциты, ретикулярные фибробласты, эндотелиальные клетки и другие типы клеток.

Цитокины в крови содержатся в очень маленьких концентрациях (пг/мл). Свое действие на клетки-мишени они оказывают через специфический собственный рецептор. Связывание их с рецептором приводит к экспрессии определенных генов в клетке-мишени и, как следствие, к изменению ее активности. Цитокины участвуют в аутокринной, паракринной и эндокринной регуляции различных типов клеток.

В иммунокомпетентной ткани они регулируют процессы активации клеток, пролиферации и дифференцировки, продукцию антител и переключения их синтеза с одного класса на другой.

Цитокинам присуще плейотропность, синергизм и антагонизм в действии, каскадность эффектов и избыточность

Плейотропность – это способность одного и того же цитокина вызывать различные биологические эффекты у различных типов клеток-мишеней. Синергизм цитокинов проявляется в том, что эффекты двух цитокинов намного выше, чем сложенные эффекты отдельных цитокинов. Антагонизм в действии цитокинов проявляется в том, что одни цитокины способны подавлять или нейтрализовать эффекты других цитокинов. Каскадность в действии цитокинов наблюдается в случае, когда действие одного цитокина на клетку-мишень приводит к продукции этой клеткой другого цитокина, который, воздействуя на вторую клетку-мишень, вызывает выработку новых цитокинов и т.д. Под избыточностью понимают способность клеток продуцировать цитокины со сходными биологическими эффектами. Многие цитокины обладают свойствами гормонов и факторов роста. Цитокины в основном продуцируются после активации клетки, их секреция носит кратковременный характер, свою активность проявляют от нескольких часов до нескольких дней. Как правило, многие цитокины способны вырабатываться разными типами клеток и действовать на различные типы клеток.

Биологическая характеристика цитокинов

 

Цитокины вместе с клетками-продуцентами и клетками-акцепторами формируют единую сеть, которая регулирует и контролирует взаимодействия между множеством клеток как лимфомиелоидного комплекса, так и клетками других систем организма. Среди множества биологических эффектов и реакций, опосредуемых цитокинами, главными являются иммунные реакции, воспалительный ответ, регуляция гемопоэза, ангиогенез, репаративные процессы в тканях. Их действие является антиген-неспецифическим, они способны воздействовать на любые клетки, содержащие соответствующие рецепторы и находящиеся в адекватной физиологической активности. Схема цитокиновой сети приведена на рисунке 3-4.

Следует заметить, что большинство выявленных эффектов цитокинов определены в условиях ин витро, при добавлении их в культуру клеток в нефизиологических концентрациях. Цитокины редко, если вообще действуют в одиночку. Как правило, наблюдаемый конечный эффект является результатом комплексного действия цитокинов, иногда обладающих антагонистическими свойствами. Основные характеристики известных цитокинов приведены ниже.

Интерлейкин 1 (ИЛ-1)

ИЛ-1β обнаруживается, как правило, только в секреторной форме. Действует локально и системно. Продукцию ИЛ-1β макрофагами стимулируют бактериальные продукты (например, ЛПС), ФНО, сам ИЛ-1, а также взаимодействие их Т-лимфоцитами (СD4+-клетками). Интерлейкин-1 является костимулятором Тн-клеток, вместе с антигеном активирует Т-лимфоциты и запускает их в пролиферацию, увеличивает экспрессию на клетках рецептора к ИЛ-2 и его продукцию, стимулирует образование Т-клетками цитокинов (ИЛ-3, ИЛ-6, КСФ). ИЛ-1 является кофактором активации и пролиферации В-клеток, активирует НК-клетки, повышает адгезию макрофагов и нейтрофилов, усиливает экспрессию молекул ICAM на эндотелиальных клетках сосудов.

При системном действии ИЛ-1β наблюдаются следующие эффекты. Воздействие на гипоталамус приводит к повышению температуры тела, развитию лихорадки, сонливости, снижению аппетита; при воздействии на печень – продукции белков острой фазы воспаления (С-реактивного белка, амилоида А, альфа-2 макроглобулина, фибриногена). ИЛ-1β является основным медиатором воспалительных реакций. Многие эффекты он опосредует в синергизме с ФНОα и ИЛ-6.

Интерлейкин 2 (ИЛ-2)

Продуцируют цитокин Тн-клетки. ИЛ-2 относится к короткодистантным медиаторам, является аутокринным и паракринным регулятором иммунокомпетентных клеток.

ИЛ-2 активирует Т-клетки (Тн, ТЦЛ), индуцирует их переход из фазы G1 в S-фазу клеточного цикла. Выступает в качестве фактора пролиферации Т-клеток, способен поддерживать рост Т-клеток в культуре. ИЛ-2 определяет величину Т-клеточного иммунного ответа.

ИЛ-2 стимулирует пролиферацию НК-клеток и увеличивает литический потенциал НК-клеток, Т-киллеров. Добавление ИЛ-2 в культуру лимфоцитов приводит к образованию ЛАК-клеток, способных оказывать противоопухолевое действие. На В-лимфоциты действие ИЛ-2 проявляется в стимуляции их пролиферации и дифференцировки в плазматические клетки.

ИЛ-2 стимулирует экспрессию на клетках собственного рецептора (ИЛ-2R), выработку ИНФ-γ и ФНОβ.

Интерлейкин 3 (ИЛ-3).

Продуцентами ИЛ-3 являются Тн-клетки, НК-клетки, тучные клетки. Цитокин действует на гемопоэтические клетки, стимулирует их пролиферацию и дифференцировку. Он также оказывает действие на тучные клетки, стимулирует их созревание и продукцию ими гистамина.

Интерлейкин 4 (ИЛ-4).

Синтезируется Тн2-клетками, тучными клетками, НК-лимфоцитами. ИЛ-4 обеспечивает развитие Тн2-клеток из предшественников, стимулирует пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, экспрессию на них молекул ГКГ 2 класса, индуцирует переключение синтеза иммуноглобулинов на класс IgЕ.

ИЛ-4 стимулирует рост тучных клеток, усиливает экспрессию на них рецепторов к IgЕ.

ИЛ-4 участвует в противогельминтной защите организма, повышает экспрессию молекул ГКГ 2 класса на макрофагах, молекул адгезии (ICAM-1) на эндотелиальных клетках, моноцитах, эозинофилах. Эндотелиальные клетки под влиянием ИЛ-4 секретируют белок МСР-1 и хемокины, которые действуют активирующе на эозинофилы.

ИЛ-4 относится к противовоспалительным цитокинам, оказывает блокирующее действие на эффекты, вызываемые ИНФ-γ, такие, как продукция ИЛ-1, оксида азота и простагландинов.

Интерлейкин 5 (ИЛ-5)

Основными продуцентами являются Тн2-клетки, тучные клетки. ИЛ-5 стимулирует пролиферацию и дифференцировку активированных В-лимфоцитов, индуцирует переключение синтеза иммуноглобулинов на IgА.

Цитокин также оказывает стимулирующее действие на эозинофилы, индуцируя выброс ими основного белка, оказывающего повреждающее действие на гельминты. Интерлейкин 5, способствует эозинофилии при гельминтозах.

Интерлейкин 6 (ИЛ-6)

Клетками-продуцентами цитокина являются моноциты, макрофаги, Тн2-клетки, костномозговые стромальные клетки, фибробласты, гепатоциты и др.

ИЛ-6 является индуктором созревания В-клеток в плазматичесмкие клетки, выработки ими антител. В синергизме с ИЛ-3 оказывает активирующее действие на миелоидные стволовые клетки. Цитокин является мощным стимулятором выработки белков острой фазы воспаления клетками печени. Способен усиливать пролиферацию эндотелиальных клеток.

ИЛ-6, как и ИЛ-1, относится к цитокинам системного действия. Способствует развитию воспалительной реакции.

Интерлейкин 7 (ИЛ-7)

Продуцентами являются стромальные клетки костного мозга и тимуса. Цитокин действует на стволовые лимфоидные клетки, важен для ранних этапов дифференцировки Т- и В-лимфоцитов.

Интерлейкин-8 (ИЛ-8)

Продуцентами цитокина являются активированные макрофаги, эндотелиальные клетки, фибробласты. Относится к хемокинам, вызывающим направленную миграцию лейкоцитов в очаг воспаления.

Интерлейкин 9 (ИЛ-9)

Основным продуцентом являются Тн-клетки. Действует как митоген на различные типы иммунокомпетентных клеток, поддерживает их пролиферацию в отсутствие антигенного стимула. Участвует в реакциях организма на паразитарную инфекцию, в аллергических и воспалительных реакциях.

Интерлейкин 10 (ИЛ-10)

Вырабатывается Тн2 и Тн3-клетками. Относится к многофункциональным цитокинам. ИЛ-10 способен подавлять активацию и эффекторные функции Т-клеток, НК-клеток, моноцитов и макрофагов и продукцию этими клетками ряда цитокинов (ИЛ-12, ФНОβ), в том числе и провоспалительных (ИЛ-1, ФНОα, ИНФγ).

Цитокин также оказывает угнетающее действие на экспрессию на активированных АПК молекул гистосовместимости 2 класса, выработку макрофагами бактерицидных факторов (оксида азота, активных форм кислорода). Является важным эндогенным регулятором иммунных и воспалительных процессов в легких.

Интерлейкин 11 (ИЛ-11)

Вырабатывается стромальными клетками костного мозга и лимфоидных органов. Стимулирует дифференцировку пре-В-клеток, клеток мегакариоцитарного ряда, поддерживает рост плазмоцитов, в печени стимулирует синтез белков острой фазы воспаления.

Интерлейкин 12 (ИЛ-12)

Клетками-продуцентами являются макрофаги, В-лимфоциты, дендритные клетки, нейтрофилы. ИЛ-12 стимулирует формирование из наивных Т-цитотоксических лимфоцитов Т-киллеров, пролиферацию НК-клеток, повышает их цитолитический потенциал. Цитокин стимулирует выработку клетками ИНФγ. В свою очередь, ИНФγ стимулирует выработку ИЛ-12. ИЛ-4 и ИЛ-10 подавляют этот процесс. У людей с генетическим дефицитом продукции ИЛ-12 или дефектом рецепторов наблюдается системное диссемилирование слабо патогенных бактерий. ИЛ-12 является важным фактором в формировании противотуберкулезного иммунитета.

Интерлейкин 13 (ИЛ-13)

Вырабатывается активированными Тн-клетками. По ряду свойств сходен с ИЛ-4. Способствует переключению синтеза иммуноглобулинов на IgG4 и IgЕ, подавляет антителозависимую клеточно-опосредованную цитотоксичность, оказывает противовоспалительное действие, подавляет продукцию провоспалительных цитокинов. Оказывает регуляторное влияние на экспрессию клеточных молекул CD72, HLA-DR и мембранного IgМ.

Интерлейкин 14 (ИЛ-14)

Продуцируется Т-клетками. Усиливает пролиферацию активированных В-лимфоцитов.

Интерлейкин 15 (ИЛ-15)

Вырабатывается многими типами клеток (почек, легких, плаценты, фабробластами, эпителиальными клетками, моноцитами крови, Т-клетками). Цитокин стимулирует Т-клеточную пролиферацию, повышает экспрессию на клетках маркеров активации и молекул адгезии (CD69, ICAM, LFA-1); поддерживает пролиферацию внутриэпителиальных γТ-клеток. ИЛ-15 участвует в развитии и поддержании функциональной активности НК-клеток. Является комитогеном пролиферации и дифференцировки активированных В-лимфоцитов.

Интерлейкин-16 (ИЛ-16)

Клетками-продуцентами являются Т-лимфоциты, преимущественно CD8+, и эозинофилы. ИЛ-16 присутствует в очагах воспаления, богатых Т-лимфоцитами и эозинофилами. Является хемоаттрактантом для CD4+ Т-лимфоцитов, моноцитов и эозинофилов. Действует через молекулы CD4+, используя их в качестве лиганд. Индуцирует экспрессию молекул 2 класса ГКГ на клетках, а также рецептора ИЛ-2, повышает содержание внутриклеточного кальция, индуцирует продукцию цитокинов Тн-клетками. Цитокин супрессирует антиген-индуцированную пролиферацию CD4+ Т-клеток.

Интерлейкин 17 (ИЛ-17)

Секретируется активированными Т-клетками (CD4+). ИЛ-17 стимулирует выработку ИЛ-6, ИЛ-8, Г-КСФ, простагландина Е2 клетками эпителия, эндотелия и фибробластами. Относится к цитокинам, поддерживающим воспаление. В присутствии ИЛ-17 фибробласты поддерживают пролиферацию гемопоэтических стволовых клеток и их созревание в гранулоциты.

Интерлейкин 18 (ИЛ-18)

Вырабатывается моноцитарно-макрофагальными клетками, гепатоцитами, остеобластами, купферовскими клетками и др. Активирует выработку ИНФγ Т-лимфоцитами, стимулирует пролиферацию активированных Т-клеток, повышает активность НК-клеток, усиливает продукцию ГМ-КСФ, снижает продукцию ИЛ-10 мононуклеарами периферической крови. ИЛ-18 повышает устойчивость к внутриклеточным патогенам, играет важную роль в формировании противотуберкулезного иммунитета.

Интерфероны (ИНФ)

 

Интерфероны – белки с антивирусной активностью. Их противовирусное действие обусловлено способностью подавлять внутриклеточную репликацию вируса на этапе трансляции, а также способностью активировать эндонуклеазы, разрушающие свободные (в том числе и вирусные) мРНК. Выработка интерферонов происходит спонтанно и существенно активируется под влиянием вирусов.

Интерферон альфа (ИНФα)

Вырабатывается лейкоцитами.

Интерферон бета (ИНФβ)

Вырабатывается фибробластами.

Основные функции ИНФα и ИНФβ связаны с ограничением и подавлением вирусной инфекции. В высоких дозах оба интерферона подавляют пролиферацию лимфоцитов и многих активно размножающихся клеток. Поэтому препараты интерферонов используют в качестве антипролиферативных средств при лечении ряда опухолей. Полагают, что ИНФβ является физиологическим ингибитором нормального клеточного роста. ИНФα и ИНФβ усиливают литический потенциал НК-клеток, повышают их противовирусную и противоопухолевую активность, повышают экспрессию молекул 1 класса ГКГ на инфицированных вирусом клетках, что способствует более эффективному распознаванию инфицированных клеток и их лизису цитотоксическими Т-лимфоцитами.

Интерферон гамма (ИНФγ)

Продуцируется Тн1-клетками, цитотоксическими лимфоцитами (CD8⁺), НК-клетками. ИНФγ обладает антивирусным, антимикробным, антипролиферативным и иммунорегуляторным действием. Противовирусное действие ИНФγ обусловлено его способностью вызывать продукцию ИНФα и ИНФβ.

ИНФγ активирует внутриклеточный киллинг, повышает фагоцитарную активность макрофагов. Воздействуя на макрофаги и другие клетки, содержащие внутриклеточные бактерии, вызывает в них взрыв метаболической активности и, как следствие, продукцию бактерицидных факторов, которые и разрушают фагоцитированные микроорганизмы.

ИНФγ увеличивает экспрессию молекул 1 и 2 класса ГКГ на различных клетках, способствует дифференцировке наивных Тн-клеток в Тн1-клетки и ингибирует формирование Тн2-клеток, необходим для созревания Т-киллеров (CD8⁺-клеток). Активирует нейтрофилы, НК-клетки, стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток сосудов, экспрессию на клетках молекул адгезии.

У В-клеток вызывает переключение синтеза иммуноглобулинов на IgG2а и IgG3 и подавляет переключение синтеза иммуноглобулинов на IgЕ и IgG1.

Продукция ИНФγ усиливается ИЛ-2 и ИЛ-12.

Факторы некроза опухоли (ФНО)

 

Факторы некроза опухоли являются многофункциональными цитокинами. Они обладают цитотоксическими, провоспалительными и иммунорегуляторными свойствами. Вырабатываются, главным образом, моноцитарно-макрофагальными клетками, Т-лимфоцитами, тучными клетками.

ФНОα синтезируется преимущественно моноцитарно-макрофагальными и тучными клетками. Благодаря способности этого белка вызывать быструю некротическую регрессию некоторых опухолей, он получил название фактора некроза опухоли. Основным индуктором его выработки являются грамотрицательные бактерии, компонент их клеточной стенки ЛПС. ЛПС в низких концентрациях стимулирует функцию фагоцитов, является митогеном В-лимфоцитов. Секреция ФНОα усиливается под влиянием ИНФ-гамма, продуцируемого Тн-клетками. Секреторная форма ФНОα продуцируется во внеклеточную среду в виде гомотримера (51кД). При связывании его специфическими рецепторами клеток может наблюдаться их гибель через механизм апоптоза или некроз. ФНОα способен также стимулировать активность лейкоцитов, участвующих в воспалении, повышать экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках сосудов, что способствует повышенному прилипанию нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов к поверхности этих клеток, стимулирует продукцию цитокинов – ИЛ-1, ИЛ-6, усиливает экспрессию молекул ГКГ на клетках, инфицированных внутриклеточными паразитами, что способствует развитию более эффективного клеточного иммунитета и цитолиза пораженных клеток. При высоких концентрациях ФНОα в крови он оказывает действие на гипоталамус как эндогенный пироген, вызывая лихорадку. Под его влиянием клетками гипоталамуса усиливается синтез простагландинов. Аспирин способен подавлять этот эффект ФНОα и ИЛ-1.

ФНОα вместе с ИЛ-1β участвует в регуляции стадий сна.

ФНОα увеличивает синтез некоторых сывороточных белков в печени, активирует систему свертывания крови, способен подавлять деление стволовых клеток костного мозга.

При системном введении ФНО у животных развиваются метаболические расстройства, проявляющиеся кахексией. ФНО супрессирует синтез липопротеинлипазы, необходимой для образования жирных кислот из циркулирующих липопротеинов так, чтобы они могли быть утилизированы в тканях.

ФНОβ, главным образом, продуцируется активированными Тн1-клетками и цитотоксическими Т-лимфоцитами. Этот цитокин вызывает цитолиз опухолевых клеток и клеток-мишеней в клеточном иммунитете. При воздействии на макрофаги и нейтрофилы активирует их функциональную активность.

Хемокины

К семейству хемокинов относятся белки, способные регулировать направленное движение лейкоцитов в крови и тканях. Сейчас описано около 30 хемокинов. Они распределены в 4 семейства в зависимости от положения в молекуле первых 2-х цистеиновых остатков (с, сс, схс, схххс).

Продуцентами хемокинов являются лейкоциты, тромбоциты, фибробласты, эпителиальные и эндотелиальные клетки и многие другие. Их действие реализуется через специализированные рецепторы, которые экспрессируются на клетках.

Факторы роста

 

Трансформирующий фактор роста (ТФРβ).

ТФРβ представлен полипептидными молекулами с множеством функций. Основными продуцентами фактора являются тромбоциты, макрофаги, лимфоциты, тучные клетки. Рецепторы к нему обнаруживаются практически у всех клеток. ТФРβ оказывает стимулирующее влияние на рост клеток мезенхимального происхождения, ингибирует пролиферацию эпителиальных, эндотелиальных клеток и гемопоэтических единиц. Ограничивает воспаление за счет подавления продукции провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНОα), ускоряет заживление ран в результате активации деления фибробластов и стимуляции продукции коллагена и других белков внеклеточного матрикса. ТФРβ подавляет пролиферацию Т-лимфоцитов и формирование эффекторных Т-киллеров. Т-лимфоциты, продуцирующие этот фактор, называют супрессорами. На В-лимфоцитах действие фактора проявляется в переключении синтеза иммуноглобулинов на IgА-изотип. Является важным фактором индукции иммунного ответа в слизистых оболочках.

Фактор роста фибробластов (ФРФ)

Фактор является хемоаттрактантом и митогеном для клеток мезенхимального (фибробласты, клетки эндотелия сосудов) и нейроэктодермального происхождения. ФРФ стимулирует образование новых кровеносных сосудов.

Фактор роста кератиноцитов (ФРК)

Является хемоаттактантом и митогеном для кератиноцитов.

Фактор роста клеток нервной системы (ФРНС)

Является хемоаттактантом и митогеном для нервной системы.

Тромбоцитарный фактор роста (ТрФР)

Вырабатывается тромбоцитами. Привлекает лейкоциты и фибробласты в очаг воспаления, стимулирует деление и функциональную активность этих клеток. Обладает митогенной активностью в отношении клеток гладкой мускулатуры, стимулирует выработку моноцитами и макрофагами других ростовых факторов, в частности ТФРβ.

Цитокины и иммунитет

Цитокины являются обязательным компонентом любого иммунного процесса. Они необходимы для развития иммунной реакции и ее реализации. При дефектах их выработки или рецепции развиваются иммунодефицитные состояния или иммунопатологические реакции. Цитокины участвуют во всех этапах иммунного ответа:

1) миграции иммунокомпетентных клеток к месту проникновения и концентрации патогена;

2) его фагоцитозе, переработке и презентации;

3) распознавании патогена лимфоцитами;

4) кооперации иммунокомпетентных клеток;

5) активации, пролиферации и дифференцировке антигенактивированных лимфоцитов, формировании пула эффекторных Т- и В-лимфоцитов;

6) определении формы иммунного ответа (клеточная, гуморальная);

7) реализации эффекторных функций лимфоцитов и макрофагов;

8) контроле и переключении синтеза иммуноглобулинов с одного класса на другой.

Поступление патогена в организм сопровождается развитием целенаправленной миграции иммунокомпетентных клеток. Этот процесс контролируется и регулируется целой группой цитокинов, получивших название хемокинов. Хемокины и ИЛ-1, ФНОα являются для лейкоцитов хемоаттрактантами и активируют их функции. Фагоцитарная активность нейтрофилов и макрофагов усиливается под влиянием ГМ-КСФ, ИЛ-6, ФНОα, ИЛ-1. Эти цитокины повышают метаболизм клеток и их бактерицидные свойства. Самым мощным стимулятором макрофагов является ИНФ-γ, секретируемый Тн1-клетками. ИНФ-γ усиливает экспрессию молекул ГКГ 1 и 2 класса на макрофагах, дендритных клетках, лимфоцитах. Эффективность распознавания патогенных пептидов лимфоцитами во многом зависит от их презентации молекулами 1 и 2 класса ГКГ. Качество представления антигенных пептидов повышается при воздействии на АПК ИНФγ, ИНФα, ИНФβ, ФНОα, ФНОβ, ИЛ-1, ИЛ-3, ИЛ-4.

Кооперация иммунокомпетентных клеток является ключевым моментом в развитии иммунного ответа любого типа. Контактное взаимодействие между АПК и лимфоцитами осуществляют молекулы адгезии – интегрины. Экспрессия этих молекул на клетках повышается под влиянием ИЛ-1, ФНОα, ИЛ-6, ИНФγ. В активации Т-лимфоцитов хелперов ключевую роль играют молекулы CD28 (Т-лимфоцитов) и CD80/86 (АП-клеток). Связывание CD28 индуцирует экспрессию генов, кодирующих синтез ИЛ-2, ИНФγ, ГМ-КСФ, ФНОβ, ИЛ-4, ИЛ-5. Взаимодействие молекул CD40-CD40L приводит к активации макрофагов. В макрофаге генерируется выработка ИЛ-1, ФНОα, ИЛ-6, ИЛ-12, ИЛ-15, хемокинов, активных форм кислорода

Выработка Тн-клетками цитокинов является определяющим моментом для развития иммунного ответа. Продуцируемые активированными Т-хелперами цитокины являются ростовыми и дифференцирующими факторами для Т- и В-лимфоцитов. Дифференцировка наивных цитотоксических Т-лимфоцитов в зрелые Т-киллеры требует участия ИЛ-2, который для Т-лимфоцитов является ростовым и дифференцирующим фактором. Развитие В-лимфоцитов в плазматические клетки происходит под влиянием ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5.

Форма иммунного ответа (развитие гуморальных или клеточных механизмов защиты) определяется как природой антигена (патогена), так и набором цитокинов, регулирующих направление дифференцировки Тн0-клеток. Вирусы, внутриклеточные бактерии, простейшие, грибы активируют макрофаги к выработке ИЛ-12, который, в свою очередь, индуцирует синтез ИНФγ Т-лимфоцитами и НК-клетками. ИНФγ направляет дифференцировку Тн0-клеток в Тн1-клетки, которые продуцируют цитокины (ИЛ-2, ИНФγ, ФНОβ), активирующие клеточные цитотоксические реакции и реакции ГЗТ.

Многие бактерии, внеклеточные простейшие, аллергены активируют в макрофагах синтез ИЛ-1 и ИЛ-4. ИЛ-4 направляет дифференцировку Тн0-клеток в Тн2-клетки. Активированные Тн2-лимфоциты продуцируют цитокины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-13 и др.), стимулирующие развитие гуморальной иммунной реакции.

ИНФγ оказывает негативное регуляторное влияние на активность Тн2-клеток, а ИЛ-4 и ИЛ-10, продуцируемые Тн2-клетками, в свою очередь – на функцию Тн1-клеток.

Продуцируемые иммунокомпетентными клетками ФНОα, ФНОβ оказывают цитотоксическое действие на клетки-мишени (опухолевые клетки, клетки трансплантата), вызывая их лизис.

ИНФα,β,γ – подавляют репликацию вирусных частиц. ИНФγ также является фактором, стимулирующим внутриклеточный киллинг бактерий.

Цитокины активно участвуют в контроле и регуляции продукции иммуноглобулинов. Они стимулируют этот процесс и определяют класс продуцируемых антител. ИЛ-4 индуцирует переключение синтеза IgМ на IgG1 и IgЕ; ФНОβ – на IgG_2b и IgА; ИНФγ – на IgG_2а и IgG₃; ИЛ-5 – усиливает продукцию IgА.

Приведенные данные указывают на то, что цитокины являются важным фактором развития полноценного иммунного ответа.

Цитокины и болезни

 

Нарушение продукции цитокинов, как их гипо- и гиперпродукция, а также нарушение процесса их рецепции способны приводить к различным заболеваниям. Развивающийся при заболеваниях цитокиновый дисбаланс, в свою очередь, способен выступать фактором, отягощающим их течение. Роль цитокинов как патогенетических факторов многих заболеваний и синдромов демонстрируют следующие примеры. Установлено, что нередкой причиной развития костномозговых гипоплазий после различного рода физических и химических воздействий на организм является утрата стромальными клетками костного мозга способности продуцировать ростовые гемопоэтические факторы (ИЛ-3, ГМ-КСФ, ФСК, ИЛ-7 и др.), которые, как известно, необходимы для нормального гемопоэза. У детей и взрослых, страдающих от частых вирусных инфекций, наблюдается сниженная продукция ИНФγ и ИЛ-2. Часто такие нарушения сопровождаются сниженной функцией НК-клеток.

Интенсивные и длительные воспалительные бактериальные процессы способны приводить к септическому шоку, который клинически проявляется развитием лихорадки, резким снижением артериального давления, диареей, повышением свертываемости крови. Как установлено, его развитие связано с массивной стимуляцией макрофагов бактериальными эндотоксинами и гиперпродукцией ими ИЛ-1 и ФНОα. Повышение уровня этих цитокинов в крови и является прямой причиной септического шока. В экспериментах на мышах показано, что симптомы, развивающиеся при септическом шоке, могут быть индуцированы путем введения рекомбинантного ФНОα. В других работах установлено, что многие симптомы септического шока, вызванного бактериальным эндотоксином, могут быть купированы путем введения моноклональных антител, нейтрализующих ФНОα и ИЛ-1.

Повышенные количества ИЛ-1 и ФНОα выявляются в синовиальной жидкости при ревматоидном артрите. Полагают, что под влиянием этих цитокинов происходит повреждение тканей сустава, в частности, хряща. Цитокины индуцируют дегрануляцию базофилов, эозинофилов, нейтрофилов и выброс в межклеточное пространство литических энзимов и активных форм кислорода. Под их влиянием развиваются дегенеративно-дистрофические процессы в суставах.

Известны также первичные тяжелые комбинированные иммунодефициты (ТКИД) человека, в основе развития которых лежит дефект гена, кодирующего рецептор ИЛ-2, что затрудняет процесс передачи активационного сигнала в клетку и, как следствие, неспособность ее выполнять свои функции.

Множеством работ показана важная роль цитокинов (ГМ-КСФ, ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-5, ФНОα) в патогенезе бронхиальной астмы. Так, установлено, что ГМ-КСФ способен индуцировать выброс гистамина и других биологически активных веществ из тучных клеток и формировать готовность эозинофилов к усиленной продукции лейкотриенов. У больных аллергией наблюдается усиленная выработка Т-хелперами ИЛ-4. ИЛ-4 является важным фактором переключения синтеза антител на класс IgЕ. ИЛ-5 является кофактором синтеза IgЕ, а также определяет конечную дифференцировку коммитированных предшественников эозинофилов и активирует зрелые эозинофилы. Хемокины способствуют привлечению эозинофилов и Т-лимфоцитов в слизистую оболочку бронхов. RANTES является хемоаттрактантом для эозинофилов и Т-клеток памяти. Эффективность применения глюкокортикоидов при астме связывают с их способностью подавлять выработку цитокинов.

Система комплемента

 

Мембраноатакующий комплекс, вызывающий лизис клетки.

Система комплемента — комплекс сложных белков, постоянно присутствующих в крови. Это каскадная системапротеолитических ферментов, предназначенная для гуморальной защиты организма от действия чужеродных агентов, она участвует в реализации иммунного ответа организма. Является важным компонентом как врождённого, так и приобретённого иммунитета.

Общее представление

Компоненты системы комплемента

Комплемент — система белков, включающая около 20 взаимодействующих компонентов: С1 (комплекс из трех белков), С2, СЗ, …, С9, фактор В, фактор D и ряд регуляторных белков. Все эти компоненты — растворимые белки с мол. массой от 24 000 до 400 000, циркулирующие в крови и тканевой жидкости. Белки комплемента синтезируются в основном в печени и составляют приблизительно 5 % от всей глобулиновой фракции плазмы крови. Большинство из них неактивны до тех пор, пока не будут приведены в действие или в результате иммунного ответа (с участием антител), или непосредственно внедрившимся микроорганизмом (см. ниже). Один из возможных результатов активации комплемента — последовательное объединение так называемых поздних компонентов (С5, С6, С7, С8 и С9) в большой белковый комплекс, вызывающий лизис клеток (литический, или мембраноатакующий, комплекс). Агрегация поздних компонентов происходит в результате ряда последовательных реакций протеолитической активации с участием ранних компонентов (С1, С2, С3, С4, фактора В и фактора D). Большинство этих ранних компонентов — проферменты, последовательно активируемые путем протеолиза. Когда какой-либо из этих проферментов специфическим образом расщепляется, он становится активным протеолитическим ферментом и расщепляет следующий профермент, и т. д. Поскольку многие из активированных компонентов прочно связываются с мембранами, большинство этих событий происходит на поверхностях клеток. Центральный компонент этого протеолитического каскада — С3. Его активация путем расщепления представляет собой главную реакцию всей цепи активации комплемента. С3 может быть активирован двумя основными путями — классическим и альтернативным. В обоих случаях С3 расщепляется ферментным комплексом, называемым С3-конвертазой. Два разных пути приводят к образованию разных С3-конвертаз, однако обе они образуются в результате спонтанного объединения двух компонентов комплемента, активированных ранее в цепи протеолитического каскада. С3-конвертаза расщепляет С3 на два фрагмента, больший из которых (С3b) связывается с мембраной клетки-мишени рядом с С3-конвертазой; в результате образуется ферментный комплекс еще больших размеров с измененной специфичностью — С5-конвертаза. Затем С5-конвертаза расщепляет С5 и тем самым инициирует спонтанную сборку литического комплекса из поздних компонентов — от С5 до С9. Поскольку каждый активированный фермент расщепляет много молекул следующего профермента, каскад активации ранних компонентов действует как усилитель: каждая молекула, активированная в начале всей цепи, приводит к образованию множества литических комплексов.

Основные этапы активации системы комплемента.

Классический и альтернативный пути активации системы комплемента.

Система комплемента работает как биохимический каскад реакций. Комплемент активируется тремя биохимическими путями: классическим, альтернативным и лектиновым путем. Все три пути активации производят разные варианты C3-конвертазы (белка, расщепляющего С3). Классический путь (он был открыт первым, но эволюционно является новым) требует антител для активации (специфический иммунный ответ, приобретённый иммунитет), в то время как альтернативный и лектиновый пути могут быть активизированы антигенами без присутствия антител (неспецифический иммунный ответ, врождённый иммунитет). Итог активации комплемента во всех трёх случаях одинаков: C3-конвертаза гидролизует СЗ, создавая C3a и C3b и вызывая каскад дальнейшего гидролиза элементов системы комплемента и событий активации. В классическом пути для активации С3-конвертазы необходимо образование комплекса С4bC2a. Этот комплекс образуется при расщеплении С2 и С4 С1-комплексом. С1-комплекс, в свою очередь, для активации должен связаться с иммуноглобулинами класса М или G. C3b связывается с поверхностью болезнетворных микроорганизмов, что приводит к большей «заинтересованности» фагоцитов к связанным с СЗb клеткам (опсонизация). C5a — важный хемоаттрактант, помогающий привлекать в район активации системы комплемента новые иммунные клетки. И C3a, и C5a имеютанафилотоксическую активность, непосредственно вызывая дегрануляцию тучных клеток (как следствие — выделение медиаторов воспаления). C5b начинает формирование мембраноатакующих комплексов (МАК), состоящим из C5b, C6, C7, C8 и полимерного C9. МАК — цитолитический конечный продукт активации системы комплемента. МАК формирует трансмембранный канал, вызывающий осмотический лизис клетки-мишени.Макрофаги поглощают помеченные системой комплемента болезнетворные микроорганизмы.

 

Биологические функции

 

Сейчас выделяют следующие функции:

1. Опсонизирующая функция. Сразу вслед за активацией системы комплемента образуются опсонизирующие компоненты, которые покрывают патогенные организмы или иммунные комплексы, привлекая фагоцитов. Наличие на поверхности фагоцитирующих клеток рецептора к С3b усиливает их прикрепление к опсонизированным бактериям и активирует процесс поглощения. Такое более тесное прикрепление С3b-связанных клеток или иммунных комплексов к фагоцитирующим клеткам получило название феномена иммунного прикрепления.

2. Солюбилизация (т.е. растворение) иммунных комплексов (молекулой C3b). При недостаточности комплемента развивается иммунокомплексная патология (СКВ-подобные состояния). [СКВ = системная красная волчанка]

3. Участие в воспалительных реакциях. Активация системы комплемента приводит к выделению из тканевых базофилов (тучных клеток) и базофильных гранулоцитов крови биологически активных веществ (гистамина, серотонина, брадикинина), которые стимулируют воспалительную реакцию (медиаторов воспаления). Биологически активные компоненты, которые образуются при расщеплении С3 и С5, приводят к высвобождению вазоактивных аминов, таких как гистамин, из тканевых базофилов (тучных клеток) и базофильных гранулоцитов крови. В свою очередь это сопровождается расслаблением гладкой мускулатуры и сокращением клеток эндотелия капилляров, усилением сосудистой проницаемости. Фрагмент С5а и другие продукты активации комплемента содействуют хемотаксису, агрегации и дегрануляции нейтрофилов и образованию свободных радикалов кислорода. Введение С5а животным приводило к артериальной гипотонии, сужению легочных сосудов и повышению проницаемости сосудов из-за повреждения эндотелия.
Фукнции С3а:

o выступать в роли хемотаксического фактора, вызывая миграцию нейтрофилов по направлению к месту его высвобождения;

o индуцировать прикрепление нейтрофилов к эндотелию сосудов и друг к другу;

o активировать нейтрофилы, вызывая в них развитие респираторного взрыва и дегрануляцию;

o стимулировать продукцию нейтрофилами лейкотриенов.

4. Цитотоксическая, или литическая функция. В конечной стадии активации системы комплемента образуется мембраноатакующий комплекс (МАК) из поздних компонентов комплемента, который атакует мембрану бактериальной или любой другой клетки и разрушает ее.

Фактор С3е, образующийся при расщеплении фактора С3b, обладает способностью вызывать миграцию нейтрофилов из костного мозга, и в таком случае быть причиной лейкоцитоза.

Активация системы комплемента

 

Классический путь

Классический путь запускается активацией комплекса С1 (он включает одну молекулу С1q и по две молекулы С1r и С1s). Комплекс С1 связывается с помощью С1q с иммуноглобулинами классов М и G, связанными с антигенами. Гексамерный C1q по форме напоминает букет нераскрытых тюльпанов, «бутоны» которого могут связываться с Fcучастком антител. Для инициации этого пути достаточно единственной молекулы IgM, активация молекулами IgG менее эффективна и требует больше молекул IgG.

С1q связывается прямо с поверхностью патогена, это ведет к конформационным изменениям молекулы С1q, и вызывает активацию двух молекул сериновых протеаз С1r. Они расщепляют С1s (тоже сериновую протеазу). Потом комплекс С1 связывается с С4 и С2 и затем расщепляет их, образуя С2а и С4b. С4b и С2а связываются друг с другом на поверхности патогена, и образуют С3-конвертазу классического пути, С4b2а. Появление С3-конвертазы приводит к расщеплению С3 на С3а и С3b. С3b образует вместе с С2а и С4b С5-конвертазу классического пути. С5 расщепляется на C5a и C5b.C5b остается на мембране и соединяется с комплексом C4b2a3b.Потом соединяются С6, С7, С8 и С9,которая полимеризуется и возникает трубочка внутри мембраны. Тем самым нарушается осмотический баланс и в результате тургора бактерия лопается. Классический путь действует более точно, поскольку так уничтожается любая чужеродная клетка.

Альтернативный путь

Альтернативный путь запускается гидролизом C3 прямо на поверхности патогена. В альтернативном пути участвуют факторы В и D. С их помощью происходит образование фермента СЗbВb. Стабилизирует его и обеспечивает его длительное функционирование белок P. Далее РС3bВb активирует С3, в результате образуется С5-конвертаза и запускается образование мембраноатакующего комплекса. Дальнейшая активация терминальных компонентов комплемента происходит так же, как и по классическому пути активации комплемента. В жидкости в комплексе CЗbВb В заменяется Н фактором и под воздействием дезактивирующего соединения(Н) превращается в С3bi.Когда микробы попадают в организм комплекс СЗbВb начинает накапливаться на мембране. Он соединяется с С5, который расщепляется на C5a и C5b. C5b остается на мембране. Потом соединяются С6, С7, С8 и С9.После соединения С9 с С8, происходит полимеризация С9 (до 18 молекул сшиваются друг с другом) и образуется трубочка, которая пронизывает мембрану бактерии, начинается закачка воды и бактерия лопается.

Альтернативный путь отличается от классического следующим: при активации системы комплемента не нужно образование иммунных комплексов, он происходит без участия первых компонентов комплемента — С1, С2, С4. Он также отличается тем, что срабатывает сразу же после появления антигенов — его активаторами могут быть бактериальные полисахариды и липополисахариды(являются митогенами), вирусные частицы, опухолевые клетки.

Лектиновый (маннозный) путь активации системы комплемента

Лектиновый путь гомологичен классическому пути активации системы комплемента. Он использует лектин, связывающий маннозу, (MBL) — белок, подобный C1q классического пути активации, который связывается с маннозными остатками и другими сахарами на мембране, что позволяет распознавать разнообразные болезнетворные микроорганизмы. MBL — сывороточный белок, принадлежащий к группе белков коллектинов, который синтезируется преимущественно в печени и может активировать каскад комплемента, непосредственно связываясь с поверхностью патогена.

В сыворотке крови MBL формирует комплекс с MASP-I и MASP-II (Mannan-binding lectin Associated Serine Protease, связывающие MBL сериновые протеазы). MASP-I и MASP-II весьма схожи с C1r и C1s классического пути активации и, возможно, имеют общего эволюционного предшественника. Когда несколько активных центров MBL связываются с определенным образом ориентированными маннозными остатками на фосфолипидном бислое болезнетворного микроорганизма, MASP-I и MASP-II активируются и расщепляют белок C4 на C4a и C4b, а белок С2 на C2a и C2b. Затем C4b и C2a объединяются на поверхности болезнетворного микроорганизма, формируя C3-конвертазу, а C4a и C2b действуют как хемоаттрактанты для клеток иммунной системы

Регуляция системы комплемента

Система комплемента может быть очень опасной для тканей хозяина, поэтому ее активация должна хорошо регулироваться. Большинство компонентов активны только в составе комплекса, при этом их активные формы способны существовать очень короткое время. Если в течение этого времени они не встретятся со следующим компонентом комплекса, то активные формы теряют связь с комплексом и становятся неактивными. Если концентрация какого-то из компонентов ниже пороговой (критической), то работа системы комплемента не приведет к физиологическим последствиям. Система комплемента регулируется специальными белками, которые находятся в плазме крови даже в большей концентрации, чем сами белки системы комплемента. Эти же белки представлены на мембранах собственных клеток организма, предохраняя их от атаки со стороны белков системы комплемента.

Регуляторные механизмы в основном действуют в трех точках.

1. С1. Ингибитор С1 контролирует классический и лектиновый пути активации. Действует двумя путями: ограничивает действие С4 и С2 с помощью связывания C1r- и С1s-протеаз и подобным образом выключает лектиновый путь, удаляя ферменты MASP из MBP-комплекса.

2. С3-конвертаза. Время жизни С3-конвертазы уменьшают факторы ускорения распада. Некоторые из них находятся на поверхности собственных клеток (например, DAF и CR1). Они действуют на С3-конвертазы и классического, и альтернативного путей активации. DAF ускоряет распад С3-конвертазы альтернативного пути. СR1 (C3b/C4b receptor) расположен главным образом на поверхности эритроцитов и отвечает за удаление из плазмы крови опсонизированных иммунных комплексов. Другие регуляторные белки производятся печенью и в неактивном состоянии растворены в плазме крови. Фактор I — сериновая протеаза, расщепляющая C3b и C4b. С4-связывающий белок (C4BP) расщепляет С4 и помогает фактору I расщеплять C4b.Фактор H связывается с гликозаминогликанами, которые есть на собственных клетках, но не на клетках патогенов. Этот белок является кофактором фактора I, а также ингибирует активность C3bBb.

3. С9. CD59 и Гомологичный Фактор Ограничения ингибируют полимеризацию С9 во время образования мембраноатакующего комплекса, не давая ему сформироваться.

Роль системы комплемента при болезнях

Система комплемента играет большую роль во многих болезнях, связанных с иммунитетом.

При болезнях иммунных комплексов комплемент провоцирует воспаление главным образом двумя путями:

1. c C3b и C4b, фиксированными на иммунных комплексах, связываются лейкоцитами, активируемые и привлекаемые в места отложения этих комплексов образовавшимися здесь анафилатоксинами. Так начинается повреждение тканей при синдроме Гудпасчера (системный капиллярит с преимущественным поражением легких и почек по типу гемморагических пневмонита и гломерулонефрита). Для подавления воспалительной реакции на экспериментальных моделях этого заболевания достаточно уменьшить содержание в крови комплемента или нейтрофилов.

2. МАК (мембраноатакующий комплекс), внедряясь в мембрану собственных клеток организма, повреждает мембрану. При этом происходит высвобождение метаболитов арахидоновой кислоты — простагландинов. Этим обусловлено повреждение тканей при мембранозном нефрите, который в эксперименте удается вызвать антителами к субэпителиальным антигенам. Воспалительную реакцию в этом случае не подавляет устранение нейтрофилов, однако она полностью отсутствует у животных, дефицитных по C5