Общие сведения и свойства фоскарнета натрия.

Русское название: Фоскарнет натрия

Латинское название: Foscarnet sodium

Химическое название. Дигидроксифосфинкарбоновой кислоты оксида тринатриевая соль.

Белый кристаллический порошок, растворим в воде, молекулярная масса 300,1. Водный раствор — прозрачный бесцветный. Неразбавленный раствор стабилен в течение 24 ч при комнатной температуре; разбавленный раствор пригоден к использованию в течение 24 ч. Раствор не следует замораживать (возможно образование осадка), после случайного замораживания не используют.[2]

Неконкурентно блокирует участок связывания пирофосфата вирусной ДНК-полимеразы, препятствует отщеплению пирофосфата от дезоксинуклеозидтрифосфата и элонгации цепи вирусной ДНК и ингибирует репликацию вируса (вирусостатический эффект). Спектр действия (in vitro) включает вирусы простого герпеса типа 1 и 2, ветряной оспы — опоясывающего герпеса, Эпштейна — Барра, герпеса человека типа 6, цитомегаловируса. Ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ и ДНК-полимеразу вируса гепатита В. Активен в отношении мутантных вирусов простого герпеса и цитомегаловируса, дефицитных по тимидинкиназе и, вследствие этого, устойчивых к ацикловиру и ганцикловиру (для проявления действия не требуется предварительная активация — фосфорилирование тимидинкиназой или др. киназами). Показана возможность применения у больных с иммунодефицитом при тяжелой, угрожающей жизни цитомегаловирусной инфекции (клиническая эффективность изучена недостаточно). Конкурентно ингибирует котранспорт ионов натрия и фосфата в эпителии почечных канальцев, уменьшает реабсорбцию и увеличивает выведение фосфата почками.

Плохо всасывается из ЖКТ, биодоступность составляет 12–22%. При в/в инфузии в течение 1 ч в 1-й день курса в дозе 57 мг/кг C_max и C_min достигаются через 0,9–2 ч и 4–8 ч соответственно. Связывание с белками плазмы крови — 14–17%. Распределение по органам и тканям при нормальной функции почек происходит за 0,4–1,4 ч; объем распределения — 0,3–0,7 л/кг. Проникает через ГЭБ. Концентрации в спинномозговой жидкости при непрерывной в/в инфузии у ВИЧ-инфицированных больных — 13–68%, у пациентов с др. вирусными инфекциями — 35–103% концентрации в плазме. Откладывается в костях людей; в зубах, особенно эмали, экспериментальных животных. Практически не метаболизируется. Выводится почками. При нормальной функции почек экскретируется в неизмененном виде (80–90%) путем клубочковой фильтрации (до 44%) и канальцевой секреции (до 56%). Может подвергаться реабсорбции в канальцах почек. Конечный Т_1/2 составляет 18–88 ч (удлиняется при нарушении функции почек). Внепочечный Cl отражает захват костным матриксом. При проведении гемодиализа общий Cl достигает 80 мл/мин. Введение в стекловидное тело глаза при цитомегаловирусном ретините хорошо переносится и способствует повышению остроты зрения; Т_1/2 из жидкости стекловидного тела составляет примерно 72 ч; после однократной инъекции содержание в стекловидном теле превышает среднюю концентрацию, подавляющую цитомегаловирус на 50%, в течение почти 41 ч.[2]

В экспериментальных условиях вызывает генотоксический (повышает частоту хромосомных аберраций и др.) и тератогенный (увеличивает число пороков развития скелета) эффект, проникает в грудное молоко (создает концентрации в 3 раза превышающие плазменные). Не оказывает канцерогенного действия и неблагоприятного влияния на фертильность и общую репродуктивную функцию.

Показания к применению: Вирусные инфекции у больных СПИД: цитомегаловирусный ретинит, простой герпес с поражением кожи и слизистых оболочек при резистентности к ацикловиру, ветряная оспа — опоясывающий герпес — устойчивые к терапии ацикловиром.

Цитамегаловирусная инфекция у больных с нарушенным иммунитетом: угрожающие жизни пневмония, заболевания ЖКТ, генерализованная инфекция.

Противопоказания: Гиперчувствительность.

Взаимодействие.

Аминогликозиды, амфотерицин В и др. нефротоксичные средства повышают риск токсического действия на почки; средства, влияющие на уровень кальция в крови — гипокальциемии, пентамидин — тяжелой гипокальциемии и гипомагниемии, нефротоксичности; зидовудин — развития анемии. Фармацевтически несовместим (не следует смешивать в одном шприце) с 30% раствором декстрозы для инъекций, раствором Рингера с лактатом для инъекций и др. растворами, содержащими кальций. Образует осадок при смешивании с ацикловиром, ганцикловиром, амфотерицином В, ко-тримоксазолом, ванкомицином, добутамина гидрохлоридом, дроперидолом. Образует газ в сочетании с диазепамом, лоразепамом, мидазоламом, прометазина гидрохлоридом, дигоксином. Раствор изменяет окраску и/или мутнеет в сочетании с дифенгидрамина гидрохлоридом, лейковорина кальциевой солью, прохлорперазином.[3]

 

1. Биологическая активность препарата риодоксол

 

Риодоксол (Riodoxolum) 

Действующее вещество: 2,4,6 -трийодрезорцин

Светло-кремовый или кремовый кристаллический порошок практически нерастворимый в воде, легко растворим в спирте.

Обладает противовирусной активностью (в отношении вируса простого герпеса и Herpeszoster) и оказывает противогрибковое действие (при микроспории, трихофитии и кандиозе)

Применяют в виде мази при вирусных заболеваниях кожи (герпес простой; контазионный моллюск; плоские, простые, подошвенные бородавки) и слизистых оболочек полости рта (острый и хронический рецидивирующий афтозный стоматит, многоформная экссудативная эритема, эрозивно-язвенная форма красного плоского лишая, язвенно-некротический гингивостоматит); при грипковых поражениях кожи (микроспория, трихофития), а также при угревой болезни кожи (угревая сыпь). [1].

 

2. Химизм и синтез 2,4,6 -трийодрезорцина

 

Общая схема синтеза 2,4,6 -трийодрезорцина состоит из двух стадий: синтез резорцина и йодирование резорцина.

2.1Синтез резорцина

Получение: 6 ч. натриевой соли бензол-мета-дисульфокислоты, 15 ч. едкого натра.

 

Химический процесс:

 

 

6 частей натриевой соли бензол- мета -дисульфокислоты при 270⁰С в течение 9 часов сплавляют с 15 частями твердого едкого натра в никелевом тигле. Охлажденный сплав растворяют в 50 частях кипящей воды, прибавляют соляной кислоты и кипятят раствор некоторое время для удаления сернистой кислоты. Охладив раствор, отфильтровывают от небольшого количества смолистых веществ и фильтрат извлекают эфиром.

Эфирную вытяжку сушат безводным сернокислым натрием. Эфир отгоняют на водяной бане а остаток перекристаллизовывают из горячего бензола.

Свойства: Резорцин кристаллизуется в виде бесцветных призм, растворяющихся в равном по весу количестве воды, легкорастворимых в алкоголе и эфире, - трудно – вхолодном бензоле и почти нерастворимых в хлороформе и сероуглероде. Резорцин обладает сладким вкусом и очень слабым своеобразным запахом. На свету и воздухе он постепенно краснеет. В совершенно сухом и чистом состоянии плавится при 11-112^оС, точка кипения 276^оС. Хлорное железо окрашивает водные растворы резорцина в фиолетовый цвет. При действии холодной, крепкой азотной кислоты образуется тринитрорезорцин.

Чистоту препарата узнают по его цвету, точке плавления, растворимости в равном количестве воды. Его растворы должны быть бесцветны, не иметь запаха и показывать нейтральную или слабо-кислую реакцию [2].

 

 

2.2 Синтез 2,4,6 -трийодрезорцина

 

Раствор 1 г (0,1 моль) резорцина в 10 мл 2,5% -ной соляной кислоты добавляют к смеси полученной из 48,8 г (0,3 моль) хлорида йода, 55 мл концентрированной соляной кислоты и 200 мл воды, охлажденной до температуры 20°С. Дозуровку  проводят постепенно, с интенсивным перемешиванием. Раствор резорцина добавляют с такой скоростью, чтобы температура реакционной смеси не поднималась выше 25 ° С.

Добавление раствора прекращается через 30-40 минут. Реакционную смесь выдерживают при температуре 20-25^oC. Осадок 2,4,6-трииодорезорцина отделяют, промывают на фильтре водой и высушивают при температуре 50°С до постоянной массы. Т.пл., 155-155°С, получают белые кристаллы, легко растворимые в спирте, хлороформе и четыреххлористом углероде; медленно растворим в воде [3].

 

 

3. Аналоги действующего веществариодоксола

 

Резорцин (Resorcinum) мета -диоксибензол:

 

Белый и белый с желтоватым или розоватым оттенком кристаллический порошок с характерным запахом. Очень легко растворим в воде (1:1) и спирте (1:1), растворим в жирных маслах (1:20) и глицерине. Под влиянием света и воздуха порошок резорцина постепенно окрашивается в разовый цвет.

Применяют при кожных заболеваниях (экзема, себорея, зуд, грибковые заболевания).

Форма выпуска: 1 и 2% спиртовой раствор во флаконах по 30 мл [1].

Билкотимол (Biclotymol) 2,2-метиленбис(6-хлортимол):

 

 

 

 

Антибактериальное (антисептическое) средство, применяемое при инфекционно-воспалительных заболеваниях слизистых оболочек полости рта и горла.

Под названием гексадрес выпускается в виде пластинок, содержащих по 0,02 г (20 мг) биклотимола.

Под названием гексаспрей выпускается в аэрозольных флаконах для ингаляций.

Форма выпуска: флаконы по 30 мл (с содержанием 0,75 г биклотимола) [1].

Фенилсалицилат (Phenyliisalicylas), фениловый эфир кислоты салициловый:

 

 

 

Белый кристаллический порошок или мелкие бесцветные кристаллы со слабым запахом. Практически нерастворим в воде, растворим (1:10) в спирте и растворах едких щелочей.

Фенилсалицилат (салол) был синтезирован с целью создания препарата, который не распадался бы в кислом содержимом желудка и не действовал раздражающе на слизистую оболочку желудка, расщепляясь в щелочном содержимом кишечника, высвобождал бы кислоту салициловую и фенол. Последний действовал бы угнетающе на патогенную микрофлору, кислота салициловая оказывала бы некоторое жаропонижающее и противовоспалительное действие, а оба соединения, выделяясь частично из организма почками, дезинфицировали бы мочевыводящие пути (прототип пролекарств).

Длительное время фенилсалицилат широко применяли при заболеваниях кишечника (колиты, энтероколиты), при циститах, пиелитах, пиелонефритах.

Сравнительно с современными антибактериальными препаратами: антибиотиками, сульфаниламидами, фторхинолонами и др. – фенилсалицилат значительно менее активен. Вместе с тем он малотоксичен, не вызывает дизбактериоз и других осложнений и продолжает применятся в амбулаторной практике.

Форма выпуска: порошок, таблетки по 0,25 и 0,5 г [1].

Оксолин (Oxolinum)

1,2,3,4- тетра оксо-1,2,3,4- тетра гидро-нафталин дигидрат:

Белый или белый с кремовым оттенком кристаллический порошок. Легко растворим в воде. Водные растворы нестойки, в щелочной среде быстро темнеют.

Обладает вируцидной активностью, эффективет при вирусных заболеваниях глаз, кожи, вирусных ринитах; оказывает профилактическое действие при гриппе.

Имеются данные об эффективности 2-3% оксолиновой мази при лечении остроконечных кондилом.

Форма выпуска: порошок (для приготовления растворов); 0,25 %, 0,5%, 1%, 2%, 3% мазь.

Теброфен (Tebrophenum)

3,5,3’,5’- тетра бром-2,4,2’,4’- тетра оксидифенил:

 

 

Белый с серовато-кремовым оттенком кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде, растворим в спирте.

При непосредственном контакте с вирусом оказывает вируцидное действие.

Применяют в виде мази при вирусных заболеваниях глаз (эпидемическом аденовирусном конъюнктивитом, кератите, вызванным вирусом простого герпеса), а так же при заболеваниях кожи вирусной или предполагаемой вирусной этиологии (простой и рецидимвирующий герпес, опоясывающий герпес, красный плоский лишай). Может так же применятся для лечения плоских бородавок у детей.

Форма выпуска: 0,5% мазь по 10 г; 2% и 5% мази по 30 г в алюминиевых тубах или по 30 г в банках оранжевого стекла [1].

 

 

Таблица 1 Структурные аналоги и аналоги по фармакологическому действию риодоксола.

 

Препарат	Действующее вещество	Фармакологическое действие	Побочные действие/противопоказания
Резорцин (Resorcinum)	мета -диоксибензол	Применяют при кожных заболеваниях (экзема, себорея, зуд, грибковые заболевания).	С осторожностью препарат следует применять пациентам с чувствительной кожей. Резорцин как токсичное вещество (подобное фенолу) при неправильной концентрации может вызывать ожоги, головную боль и головокружение, тошноту, рвоту, повышенное потоотделение, учащение пульса, цианоз, судороги и спазмы, потерю сознания.
Билкотимол (Biclotymol)	2,2-метиленбис(6-хлортимол):	Антибактериальное (антисептическое) средство, применяемое при инфекционно-воспалительных заболеваниях слизистых оболочек полости рта и горла.	Гиперчувствительность, детский возраст до 6 лет. Возможны аллергические реакции.
Фенилсалицилат (Phenyliisalicylas)	Фениловый эфир кислоты салициловый	Фенилсалицилат широко применяли при заболеваниях кишечника (колиты, энтероколиты), при циститах, пиелитах, пиелонефритах.	Гиперчувствительность, почечная недостаточность.
Оксолин (Oxolinum)	1,2,3,4- тетра оксо-1,2,3,4- тетра гидро-нафталин дигидрат:	Обладает вируцидной активностью, эффективет при вирусных заболеваниях глаз, кожи, вирусных ринитах; оказывает профилактическое действие при гриппе.	Повышенная чувствительность к препарату.
Теброфен (Tebrophenum)	3,5,3’,5’- тетра бром-2,4,2’,4’- тетра оксидифенил:	Применяют в виде мази при вирусных заболеваниях глаз (эпидемическом аденовирусном конъюнктивитом, кератите, вызванным вирусом простого герпеса), а так же при заболеваниях кожи вирусной или предполагаемой вирусной этиологии (простой и рецидимвирующий герпес, опоясывающий герпес, красный плоский лишай). Может так же применятся для лечения плоских бородавок	Гиперчувствительность к компонентам мази Теброфена.Побочные действия: Аллергический дерматит.

 

Вывод

 

1) В рамках контрольно-семестровой работы был изучен риодоксол, выявлены его фармакологическите свойства и способы получения.

2) Проведен сравнительный анализ по фармакологическому действию структурных аналогов и аналогов по биологическому действию. Из анализа видно, вещества сходные по строению обладают аналогичным фармакологическое действие, а именно противовирусной активностью (в отношении вируса простого герпеса и Herpeszoster) и оказывают противогрибковое действие (при микроспории, трихофитии и кандиозе).

3) В настоящее время препарат используют по данному фармакологическому назначению, так же как и его аналоги.

4. Список использованной литературы по риодоксолу.

 

 

1. Лекарственные средства /Машковский Д.А.,– Изд. 13-е, т.2. – Харьков, Торсинп, 1997, с. 345-362.

2. Синтез основных лекарственных средств / Вартанян Р.С.,– Изд. 4-е
Москва, ГЭОТАР-МЕД, 2004, 640 с.

3. Pat. 3927125 US, MPC C 07 D 417/12, Method of preparing 2,4,6-triiodoresorcinol / N. Periyandi, S. Kilaru, R. Thennati: assignee  A. N. Grinev, l. Sh. Vasily, - № 260623;published 16.12.75.

4. Фармацевтическая химия / Беликов В.Г.,– Изд. 3-е, т.1. – Пятигорск, Торсинп, 2003, с. 720.

5. Фармацевтическая технология. Технология лекарственных форм / Краснюк И.И.,– М., Академия, 2004, с.

6. Технология лекарственных форм / Кондратьева Т.С., т.2. – М., Медицина, – 1991, с. 496.

 

7. Технология лекарств / Тихонов А.И., Учебник. — Харьков: НФАУ, Золотые страницы, 2002, 704 с.