Коньюгация как вторая фаза метаболизма лекарственных веществ в организме. Фаза II биотрансформации

Во вторую фазу биотрансформации происходит биосинтез молекулы, которая способна выводиться из организма с жёлчью. Биосинтетические реакции включают: образование комплекса с глюкуроновой кислотой, сульфатом, ацетатом, глицином, гликозилирование и другие реакции.Наиболее активно в печени протекают биосинтетические реакции, связанные с образованием комплекса с глюкуроновой кислотой. Существует по меньшей мере 4 типа реакций, которые приводят к образованию подобных комплексов: Образование эфирной связи с ОН-группой. Примерами ксенобиотиков, которые вступают в эту реакцию, являются аминофенол, нитрофенол, фенофталеин и др. Образование N-гликозидной связи с аминами или иминами. Образование S-гликозидной связи с SH-группой. Образование эфирной связи с карбоксильной группой. Биосинтетические реакции образования комплексов с глюкуроновой кислотой протекают с участием класса разнообразных ферментов, глюкуронилтрансфераз. Активность части этих ферментов уже достаточно высокая даже в эмбриональном периоде развития, часть других ферментов приобретает свою активность только в постнатальный период развития. Показано наличие субстратной индукции глюкоронилтрансфераз. Формирование глюкоронилтрасферазной активности Субстрат Период формирования Аминофенол, нитрофенол Поздний эмбриональный Салицилаты, оксазепам, хлорамфеникол, морфин Неонатальный Реакции гликозилирования протекают аналогично реакциям образования комплексов с глюкуроновой кислотой, с той лишь разницей, что просиходит образование комплекса с некоторыми сахарами (глюкозой, ксилозой и др.). Эти реакции не играют существенной роли в метаболизме большинства ЛВ. Реакции конъюгации ксенобиотиков с глютатионом позволяют защищать гепатоциты от электрофильных соединений. Эти реакции катализируются глютатионтрасферазами. Образующиеся эфиры выделяются с жёлчью или подвергаются дальнейшему метаболизму и выводятся с мочой. Примером ксенобиотика, вступающего в реакцию конъюгации с глютатионом, может служить парацетамол.В реакции конъюгации с сульфатом вступают некоторые ароматические соединения, спирты и амины. Интересно отметить, что в эмбриональный период развития сульфатированию подвергаются некоторые стероиды. Все ферменты, принимающие участие в реакции, являются цитозольными. Реакция конъюгации с ацетатом катализируется ферментом N-ацетилтрасферазой. Ацелируются ароматические группы ксенобиотиков. Имеется генетическая вариабельность ацилирования, которая впервые была показана для противотуберкулёзного препарата изониазида в 1960 г. Обнаружено, что через 6 ч после введения препарата per os распределение его концентраций в плазме крови является полимодальным. При этом если взять кровь через 2 ч после перорального введения препарата, то распределение его концентраций будет мономодальным, т. е. имеются индивидуальные особенности метаболизма, а не всасывания изониазида.Конъюгация способствует детоксикации, так как в результате этого процесса происходят большие изменения в свойствах ЛВ или яда. Двумя определяющими свойствами биологически активных молекул являются присущие им биохимическая активность и липидная растворимость. Первое свойство обычно зависит в большей степени от структуры; следовательно, конъюгация должна приводить к потере активности. Известно, что липидорастворимые вещества могут проходить через мембрану посредством пассивной диффузии. В результате же конъюгации формируются ионы, которые из-за своего заряда и объёмных гидратных оболочек имеют иную мобильность в ткани.Уридин-5-дифосфо-D-глюкуроновая кислота функционирует в качестве донора D-глюкупираниронильной группы для многих субстратов. Реакция катализируется рядом трансфераз.N-глюкурониды могут быть образованы из ароматических аминов, транквилизаторов, таких как мепробамат, от вторичных аминов, например сульфаниламидов.